Die Behçet-Krankheit ist eine multisystemische, rezidivierende, chronische Vaskulitis mit Schleimhautentzündung. Häufige Manifestationen sind rezidivierende orale Ulzera, okuläre Entzündungen, genitale Ulzera und Hautläsionen. Die schwerwiegendsten Manifestationen sind Blindheit, neurologische oder gastrointestinale Manifestationen, venöse Thrombosen und arterielle Aneurysmen. Die Diagnosestellung erfolgt klinisch gemäß internationaler Kriterien. Die Behandlung erfolgt meist symptomatisch, kann aber den Einsatz von Kortikosteroiden mit oder ohne Immunsuppressiva bei schwereren Manifestationen erfordern.
(Siehe auch Übersicht über Vaskulitis.)
Die Behçet-Krankheit ist eine entzündliche Störung, die eine Vaskulitis der kleinen und großen Arterien und/oder Venen einschließen kann. Arterielle und venöse Thrombosen können ebenso auftreten.
Die Krankheit tritt fast gleich häufig bei Männern und Frauen auf, zeigt schwere Verläufe eher bei Männern und beginnt meist im 3. Lebensjahrzehnt. Gelegentlich entwickelt sich die Krankheit auch bei Kindern. Die Inzidenz variiert in Abhängigkeit von der Lokalisation. Die Behçet-Krankheit ist sehr verbreitet entlang der Seidenstraße vom Mittelmeer bis nach China; es ist ungewöhnlich in den USA.
Die Ursache der Behçet-Krankheit ist unbekannt. Es werden immunologische (inkl. autoimmune) und virale oder bakterielle Auslöser vermutet, und HLA-B51 ist der Hauptrisikofaktor. Die Prävalenz eines humanen Leukozytenantigen-B51-Allel ist > 15% unter den Menschen aus Europa, dem Mittleren Osten und dem Fernen Osten, aber ist niederig oder fehlt nicht unter den Menschen aus Afrika, Ozeanien und Südamerika.
Eine neutrophile Infiltration findet sich in Bioptaten von oralen Aphthen; pathognomonisch sind Erythema nodosum und pathergische Läsionen, nicht jedoch histologische Veränderungen.
Symptome und Anzeichen von Behçet-Krankheit
Mukokutane Symptome
Nahezu alle Patienten haben rezidivierende schmerzhafte orale Geschwüre, die denen einer Stomatitis aphthosa ähneln und die meist die erste Krankheitsmanifestation darstellen. Die Geschwüre sind rund oder oval, 2–10 mm im Durchmesser und flach oder tief mit einem zentralen, gelblich nekrotischen Zentrum, sie können überall in der Mundhöhle auftreten, häufig in Clustern. Die Geschwüre dauern 1–2 Wochen an. Ähnliche Ulzera treten am Penis und Skrotum auf, an der Vulva, wo sie Schmerzen verursachen, oder in der Vagina, wo sie kaum oder gar nicht schmerzhaft sind.
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Image courtesy of Karen McKoy, MD.
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Hautveränderungen sind häufig und können akneiformen Läsionen, Knoten, Erythema nodosum, oberflächliche Thrombophlebitis, Pyoderma gangraenosum-artige Läsionen und tastbare Purpura umfassen.
Pathergie (eine erythematöse papulöse oder pustulöse Reaktion auf eine lokale Schädigung der Haut) ist definiert als Papel > 2 mm, die 24–48 Stunden nach schräger Insertion einer 20- bis 25-Gauge-Nadel in die Haut auftritt.
Okuläre Symptome
Die Augen sind bei 25–75% der Patienten betroffen. Augenmanifestationen können mit neurologischen Manifestationen assoziiert sein. Es können auftreten:
Eine rezidivierende Uveitis oder Iridozyklitis (am häufigsten) manifestiert sich oft mit Schmerz, Lichtscheu und roten Augen.
Auch ein Hypopyon (eine sichtbare Eiterschicht in der Vorderkammer) kann sich ausbilden.
Die Uveitis ist in der Regel bilateral und episodisch, betrifft oft die gesamte Uvea (Panuveitis) und verschwindet nicht vollständig zwischen den Episoden.
Choroiditis, retinale Vaskulitis, Gefäßverschlüsse und Neuritis schädigen das Sehvermögen irreversibel können sogar zur Erblindung führen.
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Muskuloskeletale Symptome
Relativ milde, selbstlimitierende und nichtdestruierende Arthralgien oder manifeste Arthritiden, die v. a. die Kniegelenke oder andere große Gelenke betreffen, treten bei 50% der Patienten auf. Eine sakroiliakale Entzündung kann auftreten.
Vaskuläre Symptome
Perivaskuläre und endovaskuläre Entzündungen können sich in Arterien und Venen entwickeln. In den Arterien können sich Thrombose, Aneurysma, Pseudoaneurysma, Blutung und Stenose entwickeln. Eine arterielle Beteiligung großer Gefäße wird im Laufe des Lebens bei 3–5% der Patienten festgestellt. Bei der Autopsie aber wird offenbar, dass ein Drittel der Patienten Anzeichen einer Beteiligung großer Gefäße aufweist, die während des Lebens asymptomatisch blieb. Aneurysmen der Aorta und der Lungenarterien können rupturieren. Eine In-situ-Thrombose kann zur Okklusin der Lungenarterie führen. Wenn sich zwischen Lungenarterie und Bronchien Fisteln entwickeln, kann eine Hämoptyse auftreten.
Eine venöse Beteiligung kann oberflächliche und tiefe Venenthrombosen verursachen. Mehr als eine Vene kann betroffen sein, einschließlich der unteren und oberen Hohlvene, der Lebervenen (verursacht Budd-Chiari-Syndrom) und der duralen venösen Sinus.
Arterielle oder venöse In-situ-Thrombosen, Aneurysmen und Pseudoaneurysmen sind häufiger als Stenosen und Verschlüsse.
Neurologische und psychiatrische Symptome
Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems ist weniger häufig, aber schwerwiegend. Der Beginn kann plötzlich oder allmählich sein. Die ersten Manifestationen können eine parenchymale Beteiligung mit pyramidalen Anzeichen, eine Erkrankung der kleinen Gefäße mit einem Multiple-Sklerose-ähnlichen Muster, eine nicht-parenchymale Beteiligung mit aseptischer Meningitis oder Meningoenzephalitis oder eine durale Sinusthrombose sein. Eine aseptische Meningitis kann in der charakteristischen klinischen Umgebung die Diagnose vorschlagen.
Psychiatrische Erkrankungen, einschließlich Veränderungen der Persönlichkeit und Demenz, können sich auch Jahre später entwickeln. Die periphere Neuropathie, verbreitet bei anderen Vaskulitiden, ist bei der Behçet-Krankheit ungewöhnlich.
Gastrointestinale (GI)
Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen und Durchfall mit Darmulzera treten hauptsächlich im Ileum und Kolon auf und ähneln stark einem Morbus Crohn.
Konstitutionelle Symptome
Fieber und Unwohlsein können auftreten.
Diagnose von Behçet-Krankheit
Klinische Kriterien
An eine Behçet-Krankheit sollte bei jungen Erwachsenen mit rezidivierenden oralen aphthösen Ulzera, ungeklärten okulären Befunden oder genitalen Ulzera gedacht werden. Die Diagnose von Morbus Behçet wird klinisch und oft verspätet gestellt, weil viele der Symptome unspezifisch sind, und kann heimtückisch sein.
Internationale Kriterien für die Diagnose umfassen rezidivierende Ulzera (3-mal in 1 Jahr) und zwei der folgenden Punkte:
rezidivierende Genitalulzera
Augenläsionen
Hautveränderungen
positiver Pathergietest ohne eine andere klinische Erklärung
Ein positiver Pathergietest besteht im Auftreten einer erythematösen Induration mit einer sterilen Pustel in der Haut 24 bis 48 Stunden nach dem Einstechen einer sterilen Nadel in die Haut des Unterarms.
Labortests (z. B. Blutbild, Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein, Serumalbumin und Gesamtproteingehalt) werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind nicht spezifisch, jedoch charakteristisch für entzündliche Krankheiten (erhöhte Erythrozytensedimentationsrate, C-reaktives Protein und alpha2-Globuline und Gamma-Globuline, milde Leukozytose).
Differenzialdiagnosen
Zu den Differenzialdiagnosen gehören
Bei Behçet-Krankheit gibt es keinen einzelnen pathognomonischen Befund, es unterscheidet sich aber durch seine Kombination von rezidivierenden Symptomen mit spontanen Remissionen und Multiorganbeteiligung von anderen Krankheiten, insbesondere bei Patienten mit rezidivierenden, tiefen Ulzera der Schleimhaut.
Prognose der Behçet-Krankheit
Die Behçet-Krankheit zeigt typischerweise einen fluktuierenden Verlauf, der von Exazerbationen und Remissionen gekennzeichnet ist. Bei jungen Männern ist die Prognose tendenziell schlechter. Risiko scheint auch höher sein, wenn die Patienten ein humanes Leukozytenantigen-B51-Allel haben. Mukokutane und Augenläsionen sowie Arthralgien sind oft schlimmer im Frühstadium der Krankheit. Manifestationen des zentralen Nervensystems und der großen Blutgefäße treten, wenn überhaupt, in der Regel später auf. Gelegentlich führt die Krankheit zum Tode, in der Regel aufgrund von neurologischen, vaskulären (z. B. Aneurysmen) oder gastrointestinalen Manifestationen. Das Mortalitätsrisiko ist für junge Männer und Patienten mit arterieller Krankheit oder einer hohen Anzahl an Krankheitsschüben am höchsten. Viele Patienten steht am Ende die Remission.
Treatment of Behçet Disease
Colchicin, Dapson, Azathioprin, Apremilast, Thalidomid, Anti-Tumornekrosefaktor (tumor necrosis factor [TNF])-Medikamente und/oder Interferon bei Schleimhauterkrankung
Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin oder Anti-TNF-Medikamente bei Augenkrankheiten
Anti-Tumornekrosefaktor-Medikamente, Cyclophosphamid und Chlorambucil bei therapierefraktären, schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder lebensbedrohlichen Erkrankungen
Die Behandlung von Morbus Behçet hängt von den spezifischen Manifestationen ab. Aufgrund unvollständiger Daten aus klinischen Studien (z. B. Querschnittsstudien, in der Regel nicht prospektiv, mit begrenzter statistischer Aussagekraft) existieren nur eingeschränkte Behandlungsempfehlungen.
Die topische Gabe von Kortikosteroiden kann vorübergehend die okuläre und v. a. die orale Symptomatik verbessern. Die topische oder systemische Kortikosteroidgabe kann jedoch die Häufigkeit der Rückfälle nicht beeinflussen. Einige Patienten mit einer schweren Uveitis oder Beteiligung des zentralen Nervensystems sprechen auf hohe Dosen systemischer Kortikosteroide an (z. B. Prednison 60–80 mg oral am Tag).
Anti-Tumornekrosefaktor-Medikamente scheinen bei einer Vielzahl von Symptomen wirksam zu sein, darunter gastrointestinalen Manifestationen und Augenerkrankungen (z. B. schwere refraktorische Uveitis) und senken die Zahl von Anfällen. Bei schweren Fällen von gastrointestinalen und okularen Attacken kann ein Anti-Tumornekrosefaktor-Medikament in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff wie Azathioprin gegeben werden. Infliximab, hat insbesondere den Vorteil eines schnellen Wirkungseintritts.
Immunsuppressiva, einschließlich Anti-Tumornekrosefaktor-Medikamente, verbessern die Prognose für Patienten mit Gefäßbeteiligung. Immunsuppressiva verhindern das Wiederauftreten von Venenthrombosen, aber es ist unklar, ob die Antikoagulation wirkt. Bei Patienten mit pulmonalen arteriellen Aneurysmen ist eine Antikoagulation kontraindiziert.
Mucosale Erkrankung
Eine Schleimhauterkrankung wird symptomatisch behandelt. Topische Kortikosteroide, Lokalanästhetika und Sucralfat sind hilfreich.
Colchicin (0,6 mg oral 2-mal täglich) verringert Häufigkeit und Schwere der oralen oder genitalen Ulzera und ist wirksam bei Erythema nodosum und Arthralgien. Von Colchicin wurde die Hypothese aufgestellt, dass es die Notwendigkeit für eine spätere immunsuppressive Therapie verringert, wenn es früh im Krankheitsverlauf verwendet wird. Dies wurde nicht bestätigt.
Dapson 50 bis 100 mg einmal täglich oral kann die Anzahl, Dauer und Häufigkeit von oralen und genitalen Läsionen verringern. Die Patienten sollten zunächst auf einen Glukose-6-Phosphat- Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) getestet werden.
Azathioprin 2,5 mg/kg oral 1-mal täglich verbessert nachweislich orale und genitale Ulzera.
Apremilast, ein oral verfügbarer Phosphodiesterase-Typ-4-Inhibitor, hat die Anzahl der Ulzera und Schmerzen verringert.
Das Anti-Tumornekrosefaktor-Mittel Etanercept (50 mg subkutan 1-mal/Woche oder 25 mg subkutan 2-mal/Woche) unterdrückt die mukokutanen Läsionen. Etanercept kann gegeben werden, wenn sich Colchicin als unwirksam erweist. Gelegentlich wird auch anderes Anti-Tumornekrosefaktor-Medikament (Infliximab oder Adalimumab) anstelle von Etanercept verwendet.
Thalidomid (100–300 mg oral 1-mal täglich) wird selten zur Behandlung von oralen, genitalen und Hautläsionen eingesetzt, die Läsionen treten jedoch wieder auf, wenn die Behandlung abgesetzt wird.
Interferon alfa-2a (6 Mio. Einheiten 3-mal pro Woche) kann ebenfalls verabreicht werden, wenn Colchicin unwirksam ist.
Okuläre Erkrankung
Azathioprin (2,5 mg/kg oral 1-mal täglich) erhält die Sehschärfe und beugt neuen Augenläsionen vor. Azathioprin ist ebenfalls nützlich bei mukokutanen Läsionen und Arthralgien.
Methotrexat 15 bis 25 mg oral einmal pro Woche hat sich bei der Reduzierung von Augenentzündungen als nützlich erwiesen.
Ciclosporin (5–10 mg/kg oral 1-mal täglich) bleibt Patienten mit schweren okulären Manifestationen vorbehalten und wird mit Azathioprin eingesetzt, um die therapierefraktäre Uveitis zu behandeln.
Interferon alfa-2a 6 Millionen Einheiten dreimal wöchentlich subkutan oder Infliximab (ein TNF- Tumornekrosefaktor-Inhibitor) 3 bis 10 mg/kg intravenös nach 0, 2 und 4 Wochen und dann alle 8 Wochen erscheinen vielversprechend für Patienten mit Augenmanifestationen.
Refraktäre oder lebensbedrohlichenErkrankung
Zyklophosphamid-, Chlorambucil- und Anti-TNF-Medikamente werden bei Patienten mit refraktären Erkrankungen, lebensbedrohlichen Zuständen (z. B. Lungenaneurysmen) oder Manifestationen im zentralen Nervensystem eingesetzt. Ein Trend zu längerem ereignisfreiem Überleben bei Patienten mit schweren neurologischen Manifestationen wurde mehr nach der Behandlung mit IV Cyclophosphamid als mit Azathioprin beobachtet.
Wichtige Punkte
Bei der Behçet-Krankheit handelt es sich um eine rezidivierende inflammatorische Erkrankung, die durch eine vorherrschende Schleimhautentzündung oft mit einer Vaskulitis der großen und kleinen Gefäße charakterisiert ist.
Unter den vielen beteiligten Organsystemen sind orale und genitale Ulzera, Hautläsionen, aseptische Meningitis und okuläre Befunde, insbesondere in Kombination, sehr charakteristisch.
Die Diagnose wird anhand spezifischer klinischer Kriterien gestellt.
Risikofaktoren für einen frühen Tod sind männliches Geschlechts, häufige Krankheitsschübe und arterielle Komplikationen (z. B. Thrombose, Aneurysmen, Pseudoaneurysmen).
Die Behandlung besteht in der Gabe von Cyclophosphamid, Chlorambucil oder Anti-TNF-Medikamenten (bei lebensbedrohlicher Erkrankung), Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin oder Anti-TNF-Medikamenten (bei Augenkrankheit) und Colchicin, Dapson, Azathioprin, Apremilast, Anti-TNF-Medikamenten und/oder Interferon (bei Schleimhautbeteiligung).