Der Morbus Paget des Knochens ist eine chronische Erkrankung des ausgewachsenen Skeletts, bei der der Knochenumsatz in umschriebenen Arealen beschleunigt ist. Die normale Matrix wird durch weicheren und vergrößerten Knochen ersetzt. Die Erkrankung kann asymptomatisch bleiben oder zu allmählich auftretenden Knochenschmerzen oder Deformierungen führen. Die Diagnose erfolgt durch Röntgenaufnahme. Die Behandlung schließt symptomatische Maßnahmen und häufig Medikamente ein, gewöhnlich Bisphosphonate.
Etwa 2 bis 3% der Erwachsenen im Alter von > 55 Jahren in den Vereinigten Staaten leiden an der Paget-Krankheit, wobei Männer leicht überwiegen (1). Die Prävalenz der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu. Allerdings scheint die Gesamtprävalenz rückläufig zu sein. Am häufigsten tritt die Krankheit im Vereinigten Königreich und in europäischen Ländern wie Spanien, Frankreich und Italien sowie in Ländern auf, die von europäischen Einwanderern besiedelt wurden (z. B. Australien, Neuseeland, die Vereinigten Staaten und Kanada) (2, 3). Die Paget-Krankheit ist in den skandinavischen Ländern und Asien selten.
Allgemeine Literatur
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Ätiologie der Paget-Krankheit des Knochens
Ungefähr 10% der Patienten mit Morbus Paget haben Mutationen des SQSTM1(Sequestosom-1)-Gens, die zu einer erhöhten Aktivität des Nuklearfaktors Kappa-B führen, was die Osteoklastenaktivität erhöht (1, 2). Mehrere andere Mutationen, die den RANK-Signalweg (Rezeptoraktivator des nukleären Faktors Kappa-B) beeinflussen, der für die Bildung und Aktivität von Osteoklasten entscheidend ist, sind mit der Paget-Krankheit assoziiert, darunter auch Mutationen im RANK selbst (3).
Eine virale Ätiologie, wie z. B. Masern, wurde vorgeschlagen, weil im Elektronenmikroskop nukleare Einschlüsse in erkrankten Osteoklasten gefunden wurden, die denen ähneln, die man in mit Paramyxovirus infizierten Zellen sieht. Obwohl eine virale Ursache nach wie vor umstritten ist, wird vermutet, dass bei genetisch prädisponierten Patienten ein noch nicht identifiziertes Virus eine abnorme Osteoklastenaktivität auslöst.
Literatur zur Ätiologie
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
3. Albagha OM, Visconti MR, Alonso N, et al: Genome-wide association study identifies variants at CSF1, OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget's disease of bone. Nat Genet 42(6):520-524, 2010. doi:10.1038/ng.562
Pathophysiology of Paget Disease of Bone
Jeder Knochen kann an der Paget-Krankheit beteiligt sein. Die am häufigsten betroffenen Knochen sind das Becken, der Oberschenkelknochen und der Schädel. Andere weniger häufig betroffene Knochen sind Tibia, Wirbel, Schlüsselbein und Humerus.
Der Knochenstoffwechsel ist an den betroffenen Stellen erhöht. Paget-Läsionen sind metabolisch aktiv und stark vaskularisiert. Die extrem aktiven Osteoklasten sind häufig groß und enthalten viele Kerne. Die osteoblastische Reparatur ist ebenso überschießend und verursacht grob gewobene, verdickte Lamellen und Trabekel. Diese abnorme Struktur schwächt den Knochen, trotz Knochenvergrößerung und Knochensklerose.
Symptome und Anzeichen von Paget-Krankheit des Knochens
Die Paget-Krankheit des Knochens ist in der Regel asymptomatisch. Wenn Symptome auftreten, entwickeln sie sich schleichend, mit Schmerzen, Steifigkeit, Müdigkeit und Knochendeformation. Knochenschmerzen sind stechend, tief und gelegentlich sehr stark, manchmal nachts stärker ausgeprägt. Der Schmerz kann auch durch eine Nervenkompression oder Arthrose entstehen.
Wenn der Schädel betroffen ist, können die Anzeichen eine Vergrößerung des Schädels nach vorne (frontale Vorwölbung), erweiterte Kopfhautvenen und sensorineurale Schwerhörigkeit auf einem oder beiden Ohren sein. Zu den Symptomen können Schwindel, Kopfschmerzen und Hörstörungen gehören. Deformierungen können durch die Verbiegung der langen Knochen oder durch eine sich entwickelnde Arthrose entstehen. Pathologische Frakturen können die Erstmanifestation darstellen. Bei neu auftretenden oder starken Schmerzen an einer Stelle des pagetischen Knochens sollte an ein Osteosarkom gedacht werden.
Dieses Foto zeigt eine abnorm prominente Stirn (frontale Vorwölbung) bei einem Patienten mit Morbus Paget.
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Dieses Foto zeigt die Verkrümmung des Schienbeins des rechten Beins (links zu sehen) bei einem Patienten mit Morbus Paget.
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Komplikationen
Die häufigste Komplikation der Paget-Krankheit des Knochens ist
Arthrose tritt bei bis zu 50% der Patienten auf und entwickelt sich in den Gelenken neben dem betroffenen Knochen (1). Eine pathologische Fraktur ist auch häufig aufgrund von fokalen Bereichen von geschwächten Knochen.
Der zu stark gewachsene Knochen kann Nerven oder andere Strukturen, die die schmalen Foramina passieren, komprimieren. Eine Spinalstenose oder Kompression des Rückenmarks kann auftreten.
Zu den seltenen Komplikationen gehört die Transformation zum Osteosarkom < 1% der Patienten. Stark vaskularisierte Knochen können während einer orthopädischen Operation übermäßig bluten. Sehr selten entwickelt sich eine Hyperkalzämie bei immobilen Patienten; eine Hyperkalzämie bei ambulanten Patienten deutet jedoch auf die Koexistenz von Hyperparathyreoidismus hin. Es wurde über Herzinsuffizienz mit hoher Leistung aufgrund großer oder zahlreicher hypervaskulärer Läsionen berichtet.
Hinweise auf Symptome und Zeichen
1. Berg K, Dockrell D, Colvin L, et al: Causes of Musculoskeletal Pain in Paget's Disease of Bone. Calcif Tissue Int 115(5):533-541, 2024. doi:10.1007/s00223-024-01279-0
Diagnose von Paget-Krankheit des Knochens
Röntgenaufnahmen
Erhöhte alkalische Phosphatase im Serum oder andere Marker eines erhöhten Knochenumsatzes
Skelettszintigraphie, um das Ausmaß und den Ort der Krankheit festzustellen
Folgende Befunde begründen bei Patienten den Verdacht auf Morbus Paget:
ungeklärte Knochenschmerzen oder Deformierungen
verdächtige Röntgenbefunde
Ungeklärte Erhöhung der alkalischen Phosphatase im Serum bei Labortests, die aus anderen Gründen durchgeführt wurden, insbesondere wenn die 5'-Nukleotidase oder die Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) aus der Leber normal ist
Besteht der Verdacht auf Morbus Paget, sollten Röntgenbilder und Serumspiegel von alkalischer Phosphatase, 25-HydroxyVitamin D, Kreatinin, Kalzium und Phosphat angefertigt werden (1, 2, 3).
Zu den charakteristischen Laborbefunden gehören erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Serum (erhöhte anabole Aktivität der Knochen), aber in der Regel normale Serum-Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT), 5'-Nukleotidase und Serumphosphatwerte. Serumkalzium ist in der Regel normal, kann jedoch bei Patienten, die immobilisiert sind, erhöht sein. Liegt eine Hyperkalzämie vor, sollte der Patient auf einen gleichzeitigen Hyperparathyreoidismus untersucht werden. Wenn die alkalische Phosphatase nicht erhöht ist, oder unklar ist, ob die erhöhte Serum-alkalische Phosphatase knöcherner Herkunft ist (d. h. wenn die GGT proportional zur alkalischen Phosphatase erhöht ist), kann die knochenspezifische alkalische Phosphatase bestimmt werden. Serummarker des Knochenumsatzes wie Prokollagen Typ I intaktes N-terminales Propeptid (PINP) und C-Telopeptid-Cross-Links (CTX), können erhöht sein. Der Serumspiegel von 25-Hydroxy-Vitamin D und Kreatinin sollte vor der Behandlung symptomatischer Patienten mit Bisphosphonaten überprüft werden, da Bisphosphonate für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 35 ml/min/1,73m2 (0,58 ml/s/m2) nicht empfohlen werden und ein Vitamin-D-Mangel das Risiko einer Hypokalzämie nach der Verabreichung von Bisphosphonaten erhöht.
Eine Bestätigung durch Röntgenaufnahmen ist erforderlich, um die Diagnose zu sichern. Charakteristische Röntgenbefunde sind eine abnorme Architektur mit groben Trabekeln sowie kortikale Verdickung und Sklerose. Der betroffene Knochen kann vergrößert sein, und die seitlichen Läsionen der Tibia oder des Femurs können zu einer Verkrümmung führen. Wenn aufgrund bildgebender Befunde oder eines erhöhten alkalischen Phosphatasewerts mit Ursprung im Knochen der Verdacht auf eine Paget-Krankheit besteht, sollte eine Radionuklid-Knochenszintigraphie mit technetium-markierten Phosphonaten durchgeführt werden, um das Ausmaß der Knochenbeteiligung zu bestimmen. In Fällen von diagnostischer Unsicherheit sollte eine Biopsie durchgeführt werden, um eine mögliche metastatische Erkrankung auszuschließen. Bei Patienten mit bekannter pagetischer Knochenbeteiligung, deren Symptome an der betroffenen Stelle sich verschlimmern, ist eine erneute Bildgebung mittels CT oder MRT und/oder eine Biopsie indiziert, um Osteosarkome oder Riesenzelltumoren des Knochens auszuschließen, die in seltenen Fällen bei pagetischen Knochen auftreten können.
Auf diesem Röntgenbild ist ein typisches Mosaikmuster von Bereichen erhöhter Sklerose und verstärkter Strahlendurchlässigkeit zu sehen. Diese watteartigen Flecken sind Folge einer Verdickung der Kalotte.
ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Die Beckenknochen haben in dieser Röntgenaufnahme aufgrund ihrer erhöhten Porosität ein gesprenkeltes Aussehen.
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Tipps und Risiken
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Literatur zur Diagnose
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens
Unterstützende Maßnahmen bei Symptomen und Komplikationen
Bisphosphonate, wenn die Knochenerkrankung symptomatisch oder in komplikationsgefährdeten Knochen aktiv ist
Die unterstützende Behandlung der Paget-Krankheit des Knochens umfasst Analgetika oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) gegen Schmerzen. Orthopädische Hilfsmittel können Gangabnormalitäten durch Verbiegung der unteren Extremitäten ausgleichen. Bei manchen Patienten bedarf es der chirurgischen Intervention (z. B. Hüft- oder Kniegelenkersatz, Dekompression des Knochenmarks). Eine Gewichtsabnahme sollte angestrebt und Bettruhe vermieden werden.
Lokalisierte, asymptomatische Erkrankungen müssen möglicherweise nicht behandelt werden.
Pharmakologische Therapie
Eine pharmakologische Therapie ist angezeigt, um Schmerzen zu behandeln, die eindeutig auf einen pagetischen Prozess und nicht auf eine andere Ursache (z. B. Arthrose) zurückzuführen sind. Darüber hinaus empfehlen einige Leitlinien (1, 2, 3) eine Behandlung um:
Versuchen Sie, Komplikationen wie Hörverlust, Deformitäten, Arthrose, Paraparese oder Paraplegie im Zusammenhang mit vertebraler Paget-Krankheit sowie andere neurologische Defizite zu verhindern oder deren Fortschreiten zu verlangsamen, insbesondere bei Patienten, für die eine Operation nicht infrage kommt.
Vorbeugung oder Minimierung von Blutungen, wenn ein orthopädischer Eingriff an einer Stelle mit pagetischer Beteiligung geplant ist
Eine übermäßige Osteoklastenaktivität unterdrücken, wenn die alkalische Phosphatase im Serum (knöchernen Ursprungs) > 2-Fache des normalen Wertes beträgt, auch bei Fehlen von Symptomen.
Obwohl das Fortschreiten der Krankheit durch Medikamente verlangsamt werden kann, werden bestehende Defizite (z. B. Deformierung, Arthrose, Hörverlust, Nervenkompression) nicht rückgängig gemacht.
Zur Behandlung des Paget-Syndroms stehen mehrere antiresorptive Wirkstoffe zur Verfügung, die die Osteoklastenaktivität unterdrücken und die Knochenschmerzen verringern.
Bisphosphonate sind die Arzneimittelklasse der Wahl. Die Amino-Bisphosphonate (Bisphosphonate mit einem zusätzlichen Stickstoffatom) unterdrücken die Marker der Krankheitsaktivität wirksamer und bieten eine längere Ansprechzeit. Unter diesen Mitteln wird Zoledronsäure gemäß den professionellen Leitlinien (1, 2) als Erstlinientherapie für die Paget-Krankheit des Knochens empfohlen, während andere Aminobisphosphonate (wie Alendronat, Risedronat und Pamidronat) als Zweitlinie gelten, und die einfachen Bisphosphonate (Bisphosphonate ohne zusätzliches Stickstoffatom, wie Tiludronat und Etidronat) als Drittlinientherapie betrachtet werden. Zoledronsäure und Pamidronat werden intravenös verabreicht, während alle anderen Bisphosphonate oral eingenommen werden. Hypokalzämie nach der Verabreichung von Zoledronsäure wurde bei Patientinnen und Patienten mit Serum-25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegeln ≤ 10 ng/mL (24,96 nmol/) berichtet, und ein Wert von > 25 ng/ml (62,4 nmol/L) wird empfohlen, um das Risiko einer Hypokalzämie zu reduzieren.
Synthetisches Lachscalcitonin ist eine Alternative zu den Bisphosphonaten bei Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf diese. Fallberichte deuten darauf hin, dass Denosumab auch eine Alternative zu Bisphosphonaten sein kann (3); es liegen jedoch nicht genügend Daten vor, um seine routinemäßige Anwendung zu unterstützen.
Da der Knochenumsatz erhöht ist, sollten die Patienten eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D sicherstellen, häufig werden Nahrungsergänzungsmittel benötigt.
Literatur zur Behandlung
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Prognose von Paget-Krankheit des Knochens
Die Prognose der Paget-Krankheit ist im Allgemeinen günstig, und die Lebenserwartung wird durch das Vorhandensein der Paget-Krankheit nicht beeinträchtigt (1), obwohl Arthrose, Knochendeformitäten und Knochenschmerzen häufig auftreten (1, 2). Bei der Mehrheit der Patienten werden die Knochenschmerzen durch die Behandlung mit Zoledronsäure gelindert (3), und bei > 90% der Patienten normalisieren sich die biochemischen Marker des Knochenumbaus. Zwar fehlen Studien, die schlüssig belegen, dass die Behandlung langfristige Komplikationen wie Deformitäten und Arthrose verhindert, doch ist klar, dass bei unbehandelten Patienten eine Progression der osteolytischen Läsionen und eine Verschlimmerung der Deformität auftreten (4).
Literatur zur Prognose
1. Wermers RA, Tiegs RD, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Melton LJ 3rd. Morbidity and mortality associated with Paget's disease of bone: a population-based study. J Bone Miner Res 2008;23(6):819-825. doi:10.1359/jbmr.080215
2. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget's disease of bone: the skeletal distribution, complications and quality of life as perceived by patients. Bone 2011;48(2):281-285. doi:10.1016/j.bone.2010.09.021
3. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005;353(9):898-908. doi:10.1056/NEJMoa044241
4. Siris ES, Feldman F. Natural history of untreated Paget's disease of the tibia. J Bone Miner Res 1997;12(4):691-692. doi:10.1359/jbmr.1997.12.4.691
Wichtige Punkte
Die Paget-Krankheit des Knochens ist eine oft asymptomatische Anomalie des Knochenstoffwechsels, insbesondere bei älteren Erwachsenen.
Komplikationen können Osteoarthritis, Frakturen, neurale Kompression, Osteosarkom und selten Hyperkalzämie sein.
Eine Bestätigung erfolgt üblicherweise durch Röntgenbilder, die Befunde wie Knochensklerose, grobe kortikale Trabekelstruktur oder kortikale Verdickung sowie Verbiegung oder Vergrößerung des Knochens zeigen.
Die Erstlinienbehandlung erfolgt mit Bisphosphonaten, vorzugsweise Zoledronsäure.
