Der Pemphigus vulgaris ist eine seltene, potenziell letal verlaufende Autoimmunerkrankung mit intraepidermalen Blasen und ausgedehnten Erosionen auf gesund erscheinender Haut und den Schleimhäuten. Die Diagnose erfolgt durch Hautbiopsie mit direkter und indirekter Immunfluoreszenz und ELISA-Test (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay). Die Behandlung erfolgt mit Kortikosteroiden und manchmal auch mit anderen immunsuppressiven Therapien.
Bullae sind erhöhte, mit Flüssigkeit gefüllte Blasen mit ≥ 10 mm Durchmesser.
Meist tritt der Pemphigus vulgaris bei Patienten mittleren Alters auf, wobei Männer und Frauen in gleichem Maße betroffen sind. Selten wurden Fälle bei Kindern berichtet. Eine Variante, der paraneoplastische Pemphigus, kann bei Patienten mit gutartigen oder bösartigen Tumoren auftreten. Am häufigsten tritt diese Variante bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom auf.
Pemphigus vulgaris ist durch IgG-Autoantikörper charakterisiert, die gegen die calciumabhängigen Cadherine Desmoglein 3 und manchmal Desmoglein 1 gerichtet sind (1). Beim paraneoplastischen Pemphigus gibt es Autoantikörper, die gegen diese Desmoglein-Antigene sowie gegen andere gerichtet sind (z. B. Envoplakin, Peiplakin, Desmoplakin 1 und 2, BP-Ag 1). Diese transmembranösen Glykoproteine beeinflussen die Zell-Zell-Adhäsion und die Signaltransduktion zwischen Epidermiszellen. Die Akantholyse (Verlust der interzellulären Adhäsion mit anschließender epidermaler Blasenbildung) resultiert entweder aus der direkten Hemmung der Desmoglein-Funktion durch Autoantikörperbindung oder aus der Autoantikörper-induzierten Zellsignalisierung, die zu einer Abwärtsregulierung der Zell-Zell-Adhäsion führt. Die Autoantikörper sind in der aktiven Krankheitsphase sowohl im Serum als auch in der Haut vorhanden. Betroffen sind alle Bereiche mit geschichtetem Plattenepithel, inklusive der Schleimhautoberflächen (siehe Abbildung Grad der Hautschädigung bei Pemphigus und bullösem Pemphigoid).
Grad der Hautschädigung bei Pemphigus und bullösem Pemphigoid
Beim Pemphigus foliaceus bilden sich Bläschen in den oberflächlichen Schichten der Epidermis. Pemphigus-vulgaris-Bläschen können auf jeder epidermalen Ebene entstehen, bilden sich aber typischerweise in den unteren Bereichen der Epidermis. Beim bullösen Pemphigoid bilden sich die Blasen subepidermal (Lamina lucida der Basalmembranzone). In dieser Abbildung ist die Basalmembranzone zur Darstellung ihrer Schichten überproportional vergrößert. |
Pemphigus (vulgaris, foliaceus oder beides) kann mit bestimmten Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) koexistieren, insbesondere mit Demenz, Epilepsie und Parkinson-Krankheit. Desmoglein 1 ist in ZNS-Neuronen (und in allen Epithelzellen) vorhanden, und es wurde eine immunologische Kreuzreaktion zwischen Epithel- und ZNS-Isoformen vermutet.
Allgemeiner Hinweis
1. Russo I, De Siena FP, MD, Saponeri A, et al: Evaluation of anti-desmoglein-1 and anti-desmoglein-3 autoantibody titers in pemphigus patients at the time of the initial diagnosis and after clinical remission. Medicine (Baltimore) 96(46):e8801, 2017. doi: 10.1097/MD.0000000000008801
Symptome und Anzeichen von Pemphigus vulgaris
Schlaffe Blasen, die die primären Läsionen des Pemphigus vulgaris sind, verursachen weit verbreitete und schmerzhafte Erosionen auf der Haut, orale und andere Erosionen. Etwa die Hälfte der Patienten haben nur orale Erosionen, die aufbrechen und als chronische, schmerzhafte Läsionen für variable Zeiträume bestehen bleiben. Oft treten orale Läsionen auf, bevor die Haut betroffen ist. Dysphagie und schlechte orale Aufnahme sind häufig, weil die Läsionen können auch im oberen Ösophagus auftreten können. Die kutanen Blasen entstehen typischerweise auf normal erscheinender Haut, brechen auf und hinterlassen eine wunde Stelle mit Krustenbildung. Ein Pruritus fehlt meist. Erosionen neigen zur Infektion. Bei Befall großer Körperbereiche sind signifikante Elektrolyt- und Flüssigkeitsverluste möglich.
Eine seltene Variante, der sogenannte Pemphigus vegetans, tritt vor allem in intertriginösen Bereichen und auf der Mundschleimhaut mit vegetativen blumenkohlartigen Plaques auf.
Image courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Image courtesy of Daniel M. Peraza, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image provided by Thomas Habif, MD.
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
Diagnose von Pemphigus vulgaris
Biopsie mit Immunfluoreszenztests
Pemphigus vulgaris sollte bei Patienten mit ungeklärten chronischen Schleimhautulzerationen in Betracht gezogen werden, vor allem, wenn sie bullöse Hautläsionen haben. Wichtig ist die Abgrenzung von anderen Erkrankungen, die chronische orale Ulzera verursachen und von anderen blasenbildenden Dermatosen (wie Pemphigus foliaceus, bullöses Pemphigoid, Schleimhautpemphigoid, Arzneimittelexanthem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema (exsudativum) multiforme, Dermatitis herpetiformis Duhring, bullöse Kontaktdermatitis).
Zwei klinische Befunde, die einigermaßen spezifisch für Pemphigus vulgaris sind, spiegeln den Mangel an epidermaler Kohäsion wider:
Nikolski I oder direktes Nikolski-Zeichen: Obere Schichten der Epidermis lassen sich durch leichten Druck auf oder Reiben der Haut neben einer Bulla lateral bewegen (Nikolski-Phänomen).
Nikolski II oder indirektes Nikolski-Zeichen: Sanfter Druck auf intakten Bullae führt dazu, dass die Flüssigkeit von der Druckstelle entfernt und unter die anliegende Haut verschoben wird (Nikolski-Phänomen).
Die Diagnose einer Pemphigus vulgaris wird durch die Biopsie läsionaler und normaler Haut nahe der Läsion (periläsional) bestätigt. Immunfluoreszenztests zeigen IgG-Autoantikörper an der Oberfläche der Keratinozyten. Die Autoantikörper im Serum, die gegen die Transmembran-Glykoproteine Desmoglein 1 und 3 wirken, können durch direkte Immunfluoreszenz, indirekte Immunfluoreszenz und ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) identifiziert werden.
Prognose für Pemphigus vulgaris
Ohne Behandlung verläuft Pemphigus vulgaris häufig tödlich, in der Regel innerhalb von 5 Jahren nach Ausbruch der Krankheit. Eine Therapie mit systemischen Kortikosteroiden und Immunsuppressiva hat die Prognose verbessert, aber Komplikationen bei der Therapie können dennoch letal sein.
Behandlung von Pemphigus vulgaris
Kortikosteroide, orale Einnahme oder IV
Manchmal Immunsuppressiva
Manchmal Plasmaaustausch oder IV-Immunglobulin (IVIG)
Für die Behandlung sollte eine Überweisung an einen darin erfahrenen Dermatologen erfolgen. Oft ist initial bis auf die meisten geringfügigen Fälle eine stationäre Behandlung erforderlich. Die offenen Hautläsionen werden ähnlich der Behandlung von Verbrennungen 2. Grades gereinigt und verbunden (z. B. Umkehrisolierung, Hydrokolloid- oder Silber-Sulfadiazin-Verbände.
Die Behandlung von Pemphigus vulgaris zielt darauf ab, die Produktion von pathogenen Autoantikörpern zu reduzieren. Der wichtigste Punkt in der Behandlung sind systemische Kortikosteroide. Manche Patienten mit nur wenigen Läsionen sprechen möglicherweise auf orales Prednison in einer Dosis von einmal täglich 20–30 mg an, bei den meisten ist jedoch eine initiale Dosierung von einmal täglich 1 mg/kg erforderlich. Manche Ärzte setzen initial sogar höhere Dosierungen ein, was eventuell zu einem leicht schnelleren Ansprechen führt, das Ergebnis insgesamt aber nicht zu verbessern scheint. Wenn auch nach 5–7 Tagen noch neue Läsionen erscheinen, kann eine intravenöse Pulstherapie mit 1 g Methylprednisolon pro Tag versucht werden.
Sobald für 7–10 Tage keine neuen Läsionen aufgetreten sind, sollte die Dosis der Kortikosteroide jeden Monat um etwa 10 mg täglich reduziert werden (nachdem eine Dosis von täglich 20 mg erreicht wurde, wird noch langsamer ausgeschlichen). Bei einem Rezidiv muss wieder zur Ausgangsdosis zurückgekehrt werden. Wenn der Patient für ein Jahr stabil war, kann ein engmaschig überwachter Auslassversuch erfolgen.
Immunsuppressiva, wie rituximab (1), Methotrexat, Cyclophosphamid, Azathioprin, Gold, Mycophenolatmofetil oder Ciclosporin, können den Kortikosteroidbedarf senken und dadurch die unerwünschten Langzeiteffekte der Kortikosteroidtherapie minimieren. Rituximab in Kombination mit systemischen Kortikosteroiden ist eine alternative Erstlinienbehandlung (2). Plasmaaustausch und hoch dosiertes IV Immunglobulin zur Reduktion der Antikörpertiter können auch erfolgreich sein.
Literatur zur Behandlung
1. Craythorne EE, Mufti G, DuVivier AW: Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 65(5):1064–1065, 2011. doi: 10.1016/j.jaad.2010.06.033
2. Joly P, Maho-Vaillant M, Prost-Squarcioni C, et al: First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (Ritux 3): A prospective, multicentre, parallel-group, open-label randomised trial. Lancet 389(10083):2031–2040, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30070-3
Wichtige Punkte
Etwa die Hälfte der Patienten mit Pemphigus vulgaris haben nur orale Läsionen.
Die Verwendung der direkten und indirekten Nikolski-Zeichen helfen dabei, Pemphigus vulgaris von anderen bullösen Erkrankungen zu differenzieren.
Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch Immunfluoreszenztests von Hautproben.
Behandelt wird nur mit systemischen Kortikosteroiden oder mit systemischen Kortikosteroiden im Zusammenhang mit anderen immunsuppressiven Therapien (Medikamente, IV Immunglobulin oder Plasmaaustausch).