Ein Phäochromozytom ist ein katecholaminproduzierender Tumor der chromaffinen Zellen, der typischerweise in den Nebennieren vorkommt. Es verursacht eine permanente oder paroxysmale Hypertonie. Die Diagnose erfolgt durch die Messung von Katecholaminabbauprodukten in Blut und Urin. Bildgebende Verfahren, besonders Ultraschall, CT oder MRT, können bei der Tumorlokalisation hilfreich sein. Die Behandlung besteht, soweit möglich, in der Entfernung des Tumors. Die medikamentöse Therapie zur Blutdruckkontrolle umfasst eine Alpha-Rezeptor-Blockade, die in der Regel mit einer Beta-Rezeptor-Blockade kombiniert wird.
(Siehe auch Darstellung der Nebennierenfunktion.)
Die sezernierten Katecholamine sind Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Dopa in variierenden Mengen.
Die meisten Phäochromozytome sind in der
Nebennierenmark (etwa 90%)
Phäochromozytome können auch in anderen Geweben aus Neuralleistenzellen lokalisiert sein. Zu den möglichen Lokalisationen gehören folgende:
Paraganglien des sympathischen Grenzstranges
Retroperitoneal entlang des Verlaufs der Aorta
Glomus caroticum
Im Zuckerkandl-Organ (an der aortalen Bifurkation)
Urogenitalsystem
Gehirn
Perikard
Dermoidzysten
Phäochromozytome im Nebennierenmark kommen bei beiden Geschlechtern gleich häufig vor, sind in 10% der Fälle bilateral (bei Kindern in 20% der Fälle) und sind in < 10% der Fälle bösartig. Von den extra-adrenalen Tumoren, den sogenannten Paragangliomen, sind 30% maligne. Obwohl Phäochromozytome in jedem Alter auftreten können, gibt es einen Altersgipfel zwischen 20 und 40 Jahren. Es wird angenommen, dass fast 50% auf Keimbahnmutationen zurückzuführen sind.
Phäochromozytome sind unterschiedlich groß, liegen im Durchschnitt aber bei einem Durchmesser von 5–6 cm. Sie wiegen 50–200 g, aber es wurden auch schon Tumoren mit einem Gewicht von mehreren Kilogramm beschrieben. Sie sind selten so groß, dass man sie tasten kann oder Symptome aufgrund von Druck oder Verdrängung auftreten. Unabhängig von der Histologie wird der Tumor als gutartig angesehen, wenn er die Kapsel nicht penetriert hat und keine Metastasen nachweisbar sind. Hiervon gibt es aber Ausnahmen. Im Allgemeinen sind größere Tumore mit größerer Wahrscheinlichkeit maligne.
Phäochromozytome können auch bei dem Syndrom der familiären multiplen endokrinen Neoplasien (MEN) Typ 2A und 2B vorkommen, wo auch andere endokrine Tumoren (Nebenschilddrüsenkarzinome oder medulläre Schilddrüsenkarzinome) präsent sind oder sich im Folgenden entwickeln. Phäochromozytome entwickeln sich bei 1% der Patienten mit einer Neurofibromatose und können zusammen mit Hämangioblastomen und Nierenzellkarzinomen z. B. beim von-Hippel-Lindau-Syndrom auftreten. Familiär gehäuft auftretende Phäochromozytome und Tumoren des Glomus caroticum können auf Mutationen in Genen zurückzuführen sein, die für das Enzym Succinatdehydrogenase oder andere Signalmoleküle kodieren.
Symptome und Anzeichen von Phäochromozytom
Die Hypertonie, welche bei 45% der Patienten paroxysmal auftritt, ist das führende Symptom. Ungefähr 1/1000 aller hypertensiven Patienten hat ein Phäochromozytom. Allgemeine Symptome und Zeichen sind
Tachykardie
Schwitzen
Orthostase-Syndrom
Tachypnoe
Kalte und feuchte Haut
Schwere Kopfschmerzen
Angina
Palpitationen
Übelkeit und Erbrechen
Magenschmerzen
Sehstörungen
Dyspnoe
Paresthesias
Konstipation
Vernichtungsgefühl
Paroxysmale Anfälle können durch Palpation des Tumors, Lageänderungen, abdominelle Kompression oder Massage, Einleitung einer Anästhesie, emotionales Trauma, alleinige Betablockade (welche paradoxerweise den Blutdruck durch Blockierung der beta-vermittelten Vasodilatation erhöht) oder durch Harndrang (wenn sich der Tumor in der Blase befindet) ausgelöst werden. Bei älteren Patienten weisen ein deutlicher Gewichtsverlust und eine persistierende Hypertonie auf ein Phäochromozytom hin.
Außer während eines paroxysmalen Anfalls sind die Ergebnisse der körperlichen Untersuchung bis auf den Bluthochdruck normal. Die Retinopathie und die Kardiomegalie sind oft weniger schwerwiegend, als der Grad der Hypertonie vermuten lassen könnte, dennoch kann jederzeit eine spezifische Katecholaminkardiomyopathie auftreten. Allerdings treten kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Phäochromozytomen häufiger auf als bei anderen Patienten mit ähnlichen Blutdruckwerten.
Diagnose des Phäochromozytoms
Freie Metanephrine im Plasma oder Metanephrine im Urin
Bildgebende Verfahren von Thorax und Abdomen, (CT oder MRT) bei positiver Diagnose von Katecholamin
Möglicherweise nuklearmedizinische Bildgebung mit I-123 MIBG (Metaiodobenzylguanidin) oder eine mit Gallium-68 markierte Positronenemissionstomographie (PET)
Ein Phäochromozytom wird bei Patienten mit typischen Symptomen oder besonders unvermittelt auftretender, schwerer oder intermittierender Hypertonie, für die es keine andere Erklärung gibt, vermutet. In Urin und Blut können hohe Konzentrationen von Katecholaminabbauprodukten nachgewiesen werden.
Blutuntersuchungen
Plasmafreie Metanephrine sind bis zu 99% sensitiv, wobei entweder Metanephrin oder noch häufiger Normetanephrin erhöht ist. Diese Untersuchung hat eine bessere Sensitivität als die Messung zirkulierenden Adrenalins oder Noradrenalins, da die Plasmametanephrine, anders als Adrenalin und Noradrenalin (welche intermittierend ausgeschüttet werden), ständig erhöht sind. Stark erhöhtes Noradrenalin im Plasma macht die Diagnose sehr wahrscheinlich. Plasma-3-Methoxytyramin ist ein Metabolit von Dopamin und weist auf einen aggressiveren Tumor hin.
Urinuntersuchungen
Die Metanephrin- und Normetanephrinwerte im Urin sind etwas weniger spezifisch für das Phäochromozytom als das freie Plasma-Metanephrin, aber die Erhöhung eines Metaboliten hat eine Sensitivität von etwa 95%. Zwei oder drei normale Testergebnisse während der Patient hypertensiv ist, machen die Diagnose sehr unwahrscheinlich. Die Messung von Adrenalin und Noradrenalin im Urin ist weniger genau.
Die wichtigsten Metabolite von Adrenalin und Noradrenalin im Urin sind die Metanephrine (Metanephrin und Normetanephrin), Vanillinmandelsäure (VMA) und Homovanillinsäure (HVA). Gesunde Menschen scheiden nur sehr geringe Mengen dieser Substanzen aus. Die Normalwerte für 24 Stunden sind wie folgt:
Freies Adrenalin und Noradrenalin < 100 mcg (< 582 nmol)
Gesamtes Metanephrin < 1,3 mg (< 7,1 Mikromol), aber fraktioniertes Metanephrin und Normetanephrin sind vorzuziehen
VMA < 10 mg (< 50 Mikromol), die jetzt selten verwendet wird
HVA < 15 mg (< 82,4 Mikromol), das hauptsächlich zum Nachweis von Neuroblastomen bei Kindern verwendet wird
Beim Phäochromozytom steigt die Urinausscheidung von Adrenalin und Noradrenalin sowie ihrer Metabolite intermittierend an. Erhöhte Ausscheidungen dieser Verbindungen können auch auftreten bei:
anderen Erkrankungen (z. B. Neuroblastom, Koma, Dehydration, Schlafapnoe)
extremem Stress
Patienten, die mit Ruwolfia-Alkaloiden, Methyldopa, Monoaminoxidase-Hemmern oder Katecholaminen behandelt werden
Einnahme von Lebensmitteln, die große Mengen VMA enthalten
Andere Funktionsprüfungen
Das Blutvolumen ist reduziert, und es können sich falsch-hohe Werte für Hämoglobin und Hämatokrit ergeben. Hyperglykämie, Glykosurie oder ein Diabetes mellitus mit erhöhten Nüchternblutzuckerwerten sowie erhöhten Werten für freie Fettsäuren und Glycerol können auftreten. Die Plasmainsulinspiegel sind für die Blutglukosewerte pathologisch niedrig. Nach dem Entfernen des Phäochromozytoms kann, besonders bei Patienten, die mit oralen Antidiabetika behandelt wurden, eine Hypoglykämie auftreten.
Provokationstests mit Histamin oder Tyramin sind gefährlich und sollten nicht verwendet werden. Glukagon (0,5–1 mg schnell IV appliziert) erzeugt bei normotensiven Patienten mit einem Phäochromozytom einen Blutdruckanstieg > 35/25 mmHg innerhalb von 2 Minuten. Dieser Test ist aber in der Regel unnötig. Phentolamin muss bereitliegen, um eine ausgelöste hypertensive Krise zu beenden.
Tipps und Risiken
|
Ein Suppressionstest mit oralem Clonidin oder intravenösem Pentolinium kann bei Patienten mit erhöhten Plasmakatecholaminen durchgeführt werden, ist aber nur selten erforderlich.
Bildgebende Verfahren zur Tumorlokalisation werden normalerweise bei Patienten mit pathologischen Screeningtests durchgeführt. Die Untersuchungen sollten aus einer CT oder MRT des Thorax und des Abdomens (mit und ohne Kontrastmittel) bestehen. Bei der Verwendung isotonischer Kontrastmittel ist die Durchführung einer Adrenorezeptorblockade nicht notwendig. Fluordesoxyglucose (FDG)-PET wurde ebenfalls erfolgreich eingesetzt, insbesondere bei Patienten mit Succinatdehydrogenase-Mutationen, aber die mit Gallium-68 markierte Positronenemissionstomographie ist nützlicher.
Während der Katheterisierung der Vena cava kann die wiederholte Entnahme von Katecholaminkonzentrationen aus dem Plasma an verschiedenen Stellen, einschließlich der Nebennierenvenen, zur Lokalisierung des Tumors beitragen: In einer Vene, die den Tumor ableitet, wird der Noradrenalinspiegel erhöht. Das Verhältnis von Noradrenalin:Adrenalinkann für die Identifizierung einer kleinen adrenalen Katecholaminquelle von Bedeutung sein, aber es ist jetzt selten notwendig dieses Verhältnis zu ermitteln.
Die Verwendung radioaktiv markierter Medikamente für nuklearmedizinische Untersuchungen spielt bei der Lokalisationsdiagnostik für Phäochromozytome eine Rolle. Die Radionuklid-Bildgebung schreitet rasant voran, und I-123 MIBG wird zunehmend durch die mit Gallium 68 markierte Positronenemissionstomographie ersetzt.
Es sollte nach Hinweisen auf eine assoziierte genetische Störung (z. B. Café-au-lait-Flecken bei einer Neurofibromatose) gesucht werden. Eine Screeninguntersuchung auf MEN mittels Serum-Kalzitonin-Bestimmung und je nach klinischer Symptomatik auch durch Erhebung weiterer Laborparameter sollte durchgeführt werden. Die meisten Zentren führen routinemäßig Gentests durch, insbesondere wenn das Phäochromozytom die sympathischen Paraganglien betrifft, und bei jüngeren Patienten, aber wahrscheinlich sollten alle Patienten mit Phäochromozytom einen Gentest durchführen lassen.
Patienten mit einem Phäochromozytom
Kontrolle der Hypertonie mit Kombination aus Alphablockern und dann Betablockern
Chirurgische Entfernung des Tumors mit perioperativer Kontrolle des Blutdrucks und Volumenstatus
Die chirurgische Entfernung ist die Therapie der Wahl. Zur Operationsvorbereitung muss die Hypertonie mittels einer Kombinationstherapie aus Alphablockern und Betablockern (in der Regel Phenoxybenzamin 20–40 mg oral 3-mal täglich und Propranolol 20–40 mg oral 3-mal täglich) unter Kontrolle gebracht werden. Der Zielwert für den Blutdruck liegt bei < 130/80 mmHg; einige schlagen vor, dass das Ziel auch das Erreichen eines bestimmten posturalen Blutdruckabfalls umfassen sollte, was jedoch nicht unbedingt erforderlich ist. Die erneute Äquilibrierung des Herz-Kreislauf-Systems dauert etwa 10 bis 14 Tage, danach wird davon ausgegangen, dass die Blockade wirksam ist. Betablocker sollten ohne die Durchführung einer ausreichenden Alphablockade nicht angewendet werden. Einige Alphablocker, wie z. B. Doxazosin, können gleich wirksam, aber besser verträglich sein. Der Volumenhaushalt sollte ausgeglichen sein. Nitroprussid kann im Rahmen einer prä- oder intraoperativen hypertensiven Krise infundiert werden.
Tipps und Risiken
|
Beim Nachweis oder bereits beim Verdacht auf ein bilaterales Auftreten des Tumors (z. B. bei Patienten mit multiplen endokrinen Neoplasien) wird durch eine ausreichende Hydrokortisongabe (100 mg i v. 2-mal täglich), die vor und während des Eingriffs verabreicht wird, einem akuten Glukokortikoidmangel aufgrund einer beidseitigen Adrenalektomie vorgebeugt.
Die meisten Phäochromozytome können laparoskopisch entfernt werden. Der Blutdruck muss mit Hilfe einer invasiven Messung kontinuierlich überwacht werden. Eine genaue Überwachung des Volumenhaushalts ist ebenso notwendig. Die Anästhesie sollte mit einem nichtarrhythmogenen Medikament (z. B. einem Thiobarbiturat) eingeleitet und mit einem inhalativen Medikament (z. B. Enfluran, Isofluran) fortgesetzt werden. Während der Operation sollten plötzlich auftretende Blutdruckanstiege mit Phentolamininjektionen von 1–5 mg IV oder Nitroprussidinfusionen (2–4 mcg/kg/Minute) und Tachyarrhythmien mit Propranolol oder Esmolol behandelt werden. Falls Muskelrelaxanzien verwendet werden, sollte man sich für Medikamente, die keine Histaminausschüttung provozieren, entscheiden. Atropin sollte nicht präoperativ verwendet werden.
Eine präoperative Bluttransfusion (1–2 Einheiten) kann vor Entfernung des Tumors im Vorgriff auf einen Blutverlust gegeben werden Wenn der Blutdruck bereits präoperativ gut unter Kontrolle war, soll postoperativ, um das Blutvolumen zu erhöhen, eine natriumreiche Diät eingehalten werden. Eine Infusion von Noradrenalin 4–12 mg/l in einer dextrosehaltigen Lösung, beginnend bei 0,05 mcg/kg/min und entsprechend titriert, kann in Betracht gezogen werden, wenn sich eine Hypotonie entwickelt. Einige Patienten, deren Hypotension nur schlecht auf die Gabe von Noradrenalin anspricht, können von 100 mg Hydrokortison IV profitieren, aber in der Regel ist nur eine adäquate Flüssigkeitszufuhr notwendig.
Maligne metastasierende Phäochromozytome sollten mit Alpha- Blockern und Beta-Blockern behandelt werden. Es ist möglich, dass der Tumor nur sehr langsam wächst und die Überlebenszeit dadurch sehr lang ist. Dennoch kann der Blutdruck auch bei sehr schnellem Tumorwachstum kontrolliert werden. I-131 MIBG oder neuerdings Lutetium-177-Dotatat können bei Patienten mit Resterkrankung die Symptome lindern. Metyrosin, ein Tyrosin-Hydroxylase-Inhibitor, kann verwendet werden, um die Katecholaminproduktion bei Patienten, deren Blutdruck schwer zu kontrollieren ist, zu verringern. Eine Strahlentherapie kann die durch Metastasen verursachten Knochenschmerzen verringern. Chemotherapie ist selten effektiv, aber der häufigste Therapieplan, der versucht wurde, ist die Kombination aus Cyclophosphamid, Vincristin und Dacarbazin. Das Chemotherapeutikum Temozolomid und eine gezielte Therapie mit Sunitinib oder möglicherweise Cabozantinib können ebenfalls wirksam sein.
Wichtige Punkte
Hypertonie kann konstant sein oder episodisch.
Die Diagnose beinhaltet den Nachweis hoher Konzentrationen von Katecholaminprodukten (typischerweise plasmafreie Metanephrine im Serum oder 24-Stunden-Metanephrine im Urin).
Tumoren sollten mit bildgebenden Untersuchungen lokalisiert werden, manchmal mit radioaktiv markierten Verbindungen.
Eine Kombination aus Alphablockern und Betablockern wird gegeben, wenn die Tumorentfernung noch aussteht.