Das von Hippel-Lindau-Syndrom ist eine seltene erbliche Erkrankung, die durch neurokutane benigne und maligne Tumoren in mehreren Organen charakterisiert ist. Die Diagnose wird anhand klinischer Kriterien und/oder molekulargenetischer Tests gestellt. Die Behandlung erfolgt mittels Operation oder manchmal Strahlentherapie oder, für retinale Angiome, Laserkoagulation oder Kryotherapie. Belzutifan und Pazopanib sind zielgerichtete Therapien, die die Tumorgröße bei Patienten mit VHL-assoziierten Krebserkrankungen reduzieren.
Die Von-Hippel-Lindau-Erkrankung (VHL) ist ein neurokutanes Syndrom, das als autosomal-dominantes Merkmal mit variabler Penetranz vererbt wird.
Die VHL Gen ist ein Tumorsuppressorgen auf dem kurzen Arm von Chromosom 3 (3p25.3). Über 1500 verschiedene Varianten in diesem Gen wurden bei Patienten mit VHL-Erkrankung identifiziert. Sowohl familiäre (vererbte) als auch De-novo-Fälle treten auf (1). Es wurde auch über Mosaikformen berichtet (2).
Varianten im VHL-Gen führen zu einem Funktionsverlust des translatierten VHL-Proteins und zu einer konstitutiven Aktivierung der Signalwege des hypoxie-induzierten Faktors (HIF), was die Entwicklung stark vaskularisierter Tumoren in mehreren Organen antreibt.
In einer dänischen longitudinalen Kohortenstudie betrug die gepoolte Geburtsinzidenz der VHL-Erkrankung 1 pro 27.300 Personen (3). Eine Studie zur VHL-Erkrankung aus dem Vereinigten Königreich schätzte die Geburtsinzidenz auf 1 von 36.000 Personen (4).
Die VHL-Erkrankung verursacht am häufigsten:
Kleinhirnhämangioblastome
Retinale Angiome
Tumoren, einschließlich Phäochromozytomen und Zysten (Nieren-, Leber-, Pankreas- oder Genitaltrakt-), können in anderen Organen auftreten. Etwa 4 % der Personen mit VHL-Erkrankung entwickeln einen endolymphatischen Tumor im Innenohr, der das Gehör gefährdet (5); dieses Risiko kann jedoch bis zu 16 % betragen (1). Das Risiko für die Entwicklung eines Nierenzellkarzinoms steigt mit zunehmendem Alter; das Lebenszeitrisiko kann bis zu 70 % betragen (6).
Manifestationen erscheinen typischerweise im Alter zwischen 10–30 Jahren, manchmal aber auch früher.
Allgemeine Literatur
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Symptome und Beschwerden der VHL-Krankheit
Die Symptome der VHL-Krankheit hängen von der Größe und dem Ort der Tumoren ab. Zu den Symptomen können Kopfschmerzen, Schwindel, Hörverlust, Schwäche, Ataxie, Sehstörungen, Hämaturie, Flankenschmerzen und Hypertonie gehören.
Retinale Angiome erscheinen als eine geweitete Arterie, die von der Papille zu einem peripheren Tumor mit einer angeschwollenen Vene reicht. Diese Angiome sind meist asymptomatisch, aber wenn sie zentral lokalisiert und vergrößert sind, können sie zu einem erheblichen Verlust des Sehvermögens führen. Diese Tumoren erhöhen das Risiko von Netzhautablösungen, Makulaödemen und Glaukoma.
Unbehandelt kann die VHL-Krankheit zu Blindheit, Gehirnschäden oder zum Tod führen. Lebensbedrohlich wird diese Erkrankung bei Komplikationen, die die zerebellaren Hämangioblastome oder die Nierenzellkarzinome betreffen.
Diagnose der VHL-Krankheit
Direkte Ophthalmoskopie
Bildgebung des zentralen Nervensystems, in der Regel MRT
Manchmal molekulargenetische Tests
Manchmal Blut- oder Urintests
Gelegentlich Audiometrie
Zur Diagnose von mit der VHL-Erkrankung assoziierten Tumoren sollte ein systematisches Screening aller gefährdeten Organsysteme bereits im frühen Kindesalter begonnen und lebenslang fortgeführt werden.
Es stehen verschiedene Kriterien für die Diagnose (niederländische, dänische und internationale Konsenskriterien) zur Verfügung (1–3). Die VHL-Erkrankung wird diagnostiziert, wenn nach den niederländischen oder dänischen Kriterien eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
Familienanamnese der VHL-Krankheit und Vorhandensein von ≥ 1 VHL-Tumor (Hämangioblastom der Netzhaut, des Gehirns oder der Wirbelsäule, Phäochromozytom, Nierenzellkarzinom oder neuroendokriner Tumor des Pankreas)
Zwei oder mehr charakteristische VHL-Tumoren bei Patienten ohne bekannte Familienanamnese für die VHL-Krankheit
Dieses sagittale T1-gewichtete Magnetresonanzbild ohne Kontrastmittel zeigt eine teilweise zystische und solide Raumforderung im unteren Kleinhirn mit damit verbundenem Masseneffekt. Dies ist das häufigste Auftreten eines Hämangioblastoms. Dieser Tumor wird häufiger bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Syndrom gesehen.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Die Diagnose kann durch molekulargenetische Tests auf das Vorliegen einer heterozygoten Variante (pathogen oder wahrscheinlich pathogen) im VHL-Gen gestellt werden, auch wenn die klinischen Merkmale nicht eindeutig sind.
Zur Überwachung von Phäochromozytomen werden jährlich Blut- oder Urinuntersuchungen auf fraktionierte Metanephrine durchgeführt.
Die Abklärung eines Hörverlusts (insbesondere bei Patienten mit möglichen Tumoren des Saccus endolymphaticus) umfasst eine vollständige audiometrische Beurteilung.
Wenn eine bestimmte Variante für das VHL-Gen bei einem Patienten identifiziert wird, sollten genetische Tests durchgeführt werden, um festzustellen, ob Familienmitglieder mit Risiko auch diese Variante besitzen.
Literatur zur Diagnose
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Behandlung der VHL-Krankheit
Chirurgie oder ggf. Strahlentherapie
Belzutifan bei ausgewählten Patienten mit Nierenzellkarzinomen, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder neuroendokrinen Pankreastumoren
Pazopanib bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom
Für retinale Angiome: Laserkoagulation oder Kryotherapie
Regelmäßige Überwachung
Die Behandlung der VHL-Erkrankung basiert auf individuell angepassten Therapiestrategien, die auf die jeweiligen Tumorentitäten ausgerichtet sind. Häufig umfasst die Therapie die chirurgische Entfernung von Tumoren, bevor diese klinisch relevant werden. Pheochromozytome werden operativ entfernt; manchmal ist eine weitere Behandlung von Bluthochdruck notwendig. Nierenzellkarzinome werden operativ entfernt; fortgeschrittene Krebsarten können auf pharmakologische Behandlung reagieren. Einige Tumoren können mit fokussierter hochdosierter Strahlung behandelt werden.
Belzutifan, ein oral verfügbarer Inhibitor des hypoxie-induzierbaren Faktors-2α (HIF-2α), wird bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit VHL-assoziierten Nierenzellkarzinomen (1), Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems (2) oder pankreatischen bzw. neuroendokrinen Tumoren (z. B. Phäochromozytomen) eingesetzt (3), die nicht sofort operativ entfernt werden müssen (4). Belzutifan kann so lange angewendet werden, bis die Erkrankung fortschreitet oder inakzeptable Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohliche Hypoxie oder Anämie, extreme Transaminasen-Erhöhung) auftreten.
Pazopanib, ein Multityrosinkinase-Inhibitor (z. B. Rezeptoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, des plättchenabgeleiteten Wachstumsfaktors und des Fibroblasten-Wachstumsfaktors), ist ein alternatives Mittel, das bei Nierenläsionen bei Patienten mit VHL-assoziiertem fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nachweislich eine objektive Ansprechrate von > 50 % erreicht (5).
Typischerweise werden retinale Angiome mit Laserkoagulation oder Kryotherapie behandelt, um die Sehkraft zu erhalten.
Der Einsatz von Propranolol zur Verringerung der Größe von Hämangiomen wird derzeit untersucht (6).
Das Screening auf Komplikationen und deren frühzeitige Behandlung können die Prognose verbessern.
Screening auf Komplikationen
Wenn die Diagnosekriterien für die VHL-Erkrankung erfüllt sind, sollten die Patienten regelmäßig auf Komplikationen der VHL-Erkrankung untersucht werden, weil die Früherkennung der Schlüssel zur Prävention schwerwiegender Komplikationen ist.
Die routinemäßige Überwachung sollte Folgendes umfassen (2):
Jährliche Anamnese und körperliche Untersuchung
Jährliche Augenuntersuchung mit Pupillenerweiterung ab dem Zeitpunkt der Diagnose zur Früherkennung von retinalen Hämangioblastomen
Jährliche Blutdruckkontrolle ab dem Diagnosealter zum Screening auf Phäochromozytome
Jährliche Messung von Urin oder Plasma fraktionierten Metanephrinen, beginnend im Alter von 5 Jahren, um auf Phäochromozytome zu untersuchen
MRT des Gehirns und der Wirbelsäule alle 2 Jahre ab einem Alter von 11 Jahren zum Screening auf Hämangioblastome des zentralen Nervensystems
Audiographie alle 2 Jahre ab dem Alter von 11 Jahren zur Untersuchung auf Endolymphsacktumoren
Einmalige MRT oder einmaliger Ultraschall des Abdomens nach dem 15. Lebensjahr zum Screening auf Nierenzellkarzinome, Phäochromozytome und neuroendokrine Pankreastumoren
Personen, die die Diagnosekriterien für die VHL-Krankheit nicht erfüllen, aber eine Keimbahnmutation aufweisen, oder Personen, die nicht getestet wurden, aber Familienmitglieder ersten und zweiten Grades eines Patienten mit VHL-Krankheit sind, sollten ebenfalls untersucht werden:
Jährliche Untersuchung auf neurologische Symptome sowie auf Seh- und Hörprobleme
Jährliche Augenuntersuchung auf Nystagmus, Strabismus und weiße Pupillen
Jährliche Blutdrucküberwachung
Literatur zur Behandlung
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Wichtige Punkte
Das von Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist eine seltene erbliche Erkrankung, die durch neurokutane benigne und maligne Tumoren in mehreren Organen charakterisiert ist.
Am häufigsten verursacht die VHL-Krankheit zerebelläre Hämangioblastome und retinale Angiome.
Die Diagnose gilt als gesichert, wenn eine positive Familienanamnese für VHL vorliegt und ≥ 1 VHL-assoziierter Tumor nachgewiesen wird, oder bei fehlender Familienanamnese ≥ 2 charakteristische VHL-Tumoren vorliegen.
Molekulargenetische Tests können die Diagnose in schwer zu diagnostizierenden Fällen sichern.
Die Behandlung erfolgt mit chirurgischer Entfernung von Tumoren und Laserkoagulation oder Kryotherapie bei retinalen Angiomen.
Pazopanib sollte bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erwogen werden, ebenso Belzutifan bei ausgewählten Patienten mit Nierenzellkarzinomen, Hämangioblastomen des zentralen Nervensystems oder pankreatischen oder neuroendokrinen Tumoren.
Regelmäßige Untersuchungen auf Komplikationen, die eine frühzeitige Behandlung lenken und die Prognose verbessern können.
