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Die wissenschaftliche Medizin

Von

Oren Traub

, MD, PhD, Pacific Medical Centers

Letzte vollständige Überprüfung/Überarbeitung Sep 2018| Inhalt zuletzt geändert Sep 2018
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Seit vielen Tausend Jahren werden Patienten von Ärzten behandelt. Früheste dokumentierte Beschreibungen medizinischer Behandlungen stammen aus dem alten Ägypten und sind über 3.500 Jahre alt. Aber sogar schon davor behandelten Heiler und Schamanen vermutlich Kranke und Verletzte mit Kräutern und anderen Mitteln. Einige Mittel waren wirksam, wie die, die für einfache Brüche und weniger schlimme Verletzungen eingesetzt wurden. Bis jedoch vor gar nicht allzu langer Zeit waren viele medizinische Therapien unwirksam, manche sogar schädlich.

Noch vor zweihundert Jahren war es für zahlreiche Krankheiten üblich, eine Vene aufzuschneiden und einen halben Liter oder mehr Blut zu entnehmen. Verschiedene giftige Substanzen wurden Kranken verabreicht, um Erbrechen oder Durchfall zu provozieren – alles gefährliche Methoden für eine kranke oder verletzte Person. Vor etwa 120 Jahren wurden im Merck Manual neben wirksamen Medikamenten wie Aspirin und Digitalis auch Kokain als Therapie gegen Alkoholismus, Arsen und Tabakrauch als Therapien gegen Asthma und Nasenspray aus Schwefelsäure als Behandlungsmöglichkeit bei Erkältungen aufgeführt. Die Ärzte waren überzeugt, ihren Patienten zu helfen. Natürlich können wir bei den Ärzten in der Vergangenheit nicht unser heutiges Wissen voraussetzen. Aber warum war bei ihnen jemals die Ansicht verbreitet, dass Tabakrauch einem Asthma-Patienten helfen könnte?

Es gab viele Gründe, warum Ärzte unwirksame (und manchmal schädliche) Therapien verordneten und warum diese von den Patienten akzeptiert wurden:

  • In der Regel gab es keine wirksamen alternativen Behandlungen.

  • Sowohl Ärzte als auch Kranke unternehmen häufig lieber etwas, anstatt nichts zu tun.

  • Für die Patienten ist es tröstlich, ihre Probleme einer Autoritätsperson zu überlassen.

  • Ärzte bieten oft die dringend notwendige Unterstützung und Beruhigung.

Hervorzuheben ist jedoch in erster Linie, dass die Ärzte nicht wussten, welche Behandlungen wirksam waren.

Behandlung und Erholung: Ursache und Wirkung?

Wenn sich zwei Ereignisse direkt hintereinander abspielen, geht man automatisch davon aus, dass das erste Ereignis das zweite verursacht. Wenn eine Person zum Beispiel einen nicht markierten Schalter an der Wand betätigt und sich eine Aufzugtür in der Nähe öffnet, geht man natürlich davon aus, dass die Taste den Aufzug steuert. Die Fähigkeit, solche Zusammenhänge herzustellen, ist ein wesentlicher Teil der menschlichen Intelligenz. Sie ist für einen Großteil unseres Weltverständnisses verantwortlich. Allerdings werden häufig auch Kausalzusammenhänge gesehen, wo keine sind. Aus diesem Grund tragen Sportler zum Beispiel immer ihre „Glückssocken“, mit denen sie ein wichtiges Spiel gewonnen haben, oder ein Student besteht darauf, seine Klausuren immer mit dem gleichen „Glücksstift“ zu schreiben.

Diese Denkweisen führten auch dazu, dass einige unwirksame medizinische Therapien als effektiv angesehen wurden. Wenn das Fieber eines Erkrankten beispielsweise nach dem Aderlass durch den Arzt nachließ bzw. nachdem ein Schamane ein bestimmtes Lied gesungen hatte, ging man ganz natürlich davon aus, dass diese Handlungen Ursache für die Besserung waren. Und für den verzweifelten Patienten war das mehr Beweis als genug. Unglücklicherweise waren diese scheinbaren Ursache-Wirkung-Beziehungen in der frühen Medizin nur selten richtig. Der Glaube daran reichte allerdings aus, jahrhundertelang unwirksame Methoden durchzusetzen. Wie konnte das passieren?

Eine Besserung tritt spontan ein. Anders als bei „kranken“ nicht lebendigen Dingen (wie eine zerbrochene Axt oder ein zerrissenes T-Shirt), die solange kaputt sind, bis sie repariert werden, bessert sich der Zustand von Kranken oft von alleine (oder trotz der ärztlichen Behandlung). Dies liegt daran, dass der Körper sich selber heilt oder die Krankheit ihren normalen Weg geht. Eine Erkältung klingt nach einer Woche vollständig ab, Migräne dauert normalerweise einen oder zwei Tage an und die Symptome einer Lebensmittelvergiftung verschwinden nach zwölf Stunden. Viele Menschen erholen sich sogar wieder von lebensbedrohlichen Krankheiten wie Herzinfarkten oder Lungenentzündungen (Pneumonien) – ganz ohne Behandlung. Die Symptome chronischer Krankheiten (wie die von Asthma oder Sichelzellanämie) kommen und gehen. Aus diesem Grund sind viele Therapien scheinbar wirksam, wenn man ihnen genug Zeit einräumt. Und jede Therapie, die kurz vor einer spontanen Erholung verabreicht wird, kann besonders effektiv scheinen.

Dafür kann der Placebo-Effekt verantwortlich sein. Der Glaube an die Kraft der Therapie reicht häufig aus, damit Kranke sich besser fühlen. Obwohl Glaube keine zugrunde liegende Krankheit heilen kann (wie ein gebrochenes Bein oder Diabetes), so fühlen sich manche Menschen doch oft viel besser, wenn sie davon ausgehen, eine äußerst wirksame Therapie zu erhalten. Schmerzen, Übelkeit, Schwäche und viele andere Symptome können abnehmen, selbst wenn eine Tablette keinen aktiven Wirkstoff enthält, wie beispielsweise eine Zuckerpille (die als Placebo bezeichnet wird), und daher gar nicht wirksam sein kann. Was zählt, ist der Glaube.

Eine unwirksame (oder sogar schädliche) Therapie, verschrieben von einem selbstsicheren Arzt an einen vertrauens- und hoffnungsvollen Patienten, führt oft zu einer bemerkenswerten Verbesserung. Diese Verbesserung nennt man den Placebo-Effekt. Aus diesem Grund ist es möglich, dass in einer Therapie ein tatsächlicher (nicht nur falsch empfundener) Nutzen gesehen wird, der keine reale Wirkung auf die Krankheit selber hat.

Warum ist dies wichtig? Von einigen Seiten wird argumentiert, dass es hauptsächlich darauf ankommt, dass ein Patient sich nach einer Behandlung besser fühlt. Dabei ist es egal, ob eine Therapie tatsächlich „funktioniert“, d. h. sich auf die zugrundeliegende Krankheit auswirkt. Dieses Argument könnte stichhaltig sein, wenn das Symptom das Problem ist – wie bei vielen alltäglichen Wehwehchen und Schmerzen oder bei Erkältungen, die immer von alleine wieder abklingen. In diesen Fällen verschreiben Ärzte zuweilen Behandlungen aufgrund ihres Placebo-Effekts. Bei gefährlichen oder potenziell schwerwiegenden Krankheiten oder wenn die Krankheit selber Nebenwirkungen hervorrufen kann, ist es für den Arzt wichtig, keine Gelegenheit zu verpassen, ein wirklich wirksames Medikament zu verschreiben.

Wie Ärzte versuchen, die Wirksamkeit zu erkennen

Da einige Ärzte bereits vor langer Zeit realisierten, dass der Zustand von Kranken sich auch von alleine bessern kann, versuchten sie selbstverständlich, den Verlauf gleicher Krankheiten mit und ohne Therapie zu vergleichen. Bis Mitte des 19. Jahrhunderts waren diese Vergleiche jedoch sehr kompliziert. Es gab so wenig gesicherte Erkenntnisse über die Krankheiten, dass schwierig festzustellen war, wann zwei oder mehr Personen an der gleichen Erkrankung litten.

Auch wenn Ärzte eine bestimmte Bezeichnung benutzten, so sprachen sie doch häufig über grundverschiedene Krankheiten. Im 18. und 19. Jahrhundert zum Beispiel wurde bei Personen mit geschwollenen Beinen „Wassersucht“ diagnostiziert. Heute wissen wir, dass Schwellungen durch Herz- oder Niereninsuffizienz oder eine schwere Lebererkrankung verursacht werden können – recht unterschiedliche Krankheiten, die völlig unterschiedlich behandelt werden müssen. Auch wurde bei zahlreichen Personen mit Fieber und Erbrechen „Gallenfieber“ diagnostiziert. Wir wissen mittlerweile, dass Fieber und Erbrechen durch viele verschiedene Krankheiten verursacht werden kann, zum Beispiel Typhus, Malaria und Hepatitis.

Erst als es Anfang des 20. Jahrhunderts möglich wurde, eine genaue, wissenschaftlich begründete Diagnose zu stellen, konnten Ärzte damit beginnen, Therapien effektiv zu beurteilen. Sie mussten jedoch nach wie vor festlegen, wie eine Behandlung am besten zu bewerten war.

Stichprobengröße

Zuerst stellten die Ärzte fest, dass sie sich von mehr als nur einer erkrankten Person das Ansprechen auf eine Behandlung anschauen mussten. Eine Person, deren Zustand sich bessert (oder verschlechtert), kann ein Zufall sein. Weniger wahrscheinlich sind Zufälle, wenn bei vielen Erkrankten gute Ergebnisse erzielt werden. Je größer die Gruppe (Stichprobengröße), desto wahrscheinlicher ist es, dass die beobachtete Wirkung echt ist.

Kontrollgruppen

Selbst wenn Ärzte in einer großen Gruppe von Patienten ein gutes Ansprechen auf eine neue Behandlung feststellen, wissen sie immer noch nicht, ob es der gleichen Anzahl von Patienten (oder mehr) auch ohne Behandlung wieder besser gehen würde oder ob eine andere Behandlung sogar wirksamer gewesen wäre. Aus diesem Grund vergleichen Ärzte normalerweise die Ergebnisse einer Gruppe von Patienten, die ein Prüfmedikament erhält (Behandlungsgruppe) mit einer weiteren Gruppe (Kontrollgruppe), die

  • eine ältere Therapie erhält

  • eine Scheinbehandlung (ein Placebo wie beispielsweise eine Zuckerpille) erhält

  • gar keine Behandlung erhält

Studien mit einer Kontrollgruppe werden als kontrollierte Studien bezeichnet.

Zeitraum

Zunächst verabreichten die Ärzte allen ihren Patienten mit einer bestimmten Krankheit einfach ein neues Medikament und verglichen die Ergebnisse dann mit denen einer Kontrollgruppe, die zu einem früheren Zeitpunkt erzielt wurden (entweder durch den gleichen oder einen anderen Arzt). Die zuvor behandelten Patienten werden als historische Kontrollgruppe angesehen. Wenn Ärzte zum Beispiel herausfanden, dass 80 Prozent ihrer Patienten eine Malariaerkrankung nach Einnahme eines neuen Medikaments überlebten, während es zuvor nur 70 Prozent waren, so schlossen sie daraus, dass diese neue Therapie wirksamer war.

Ein Problem der Vergleiche mit älteren Ergebnissen besteht darin, dass Fortschritte in der allgemeinen medizinischen Versorgung im Zeitraum zwischen der alten und der neuen Behandlung der Grund für das verbesserte Ergebnis sein könnten. Es ist daher nicht angebracht, die Therapieergebnisse von im Jahr 2015 behandelten Patienten mit denen aus dem Jahr 1985 zu vergleichen.

Um dieses Problem mit historischen Kontrollgruppen zu vermeiden, versuchen die Wissenschaftler, Behandlungs- und Kontrollgruppen gleichzeitig zu bilden und die daraus resultierenden Ergebnisse zu beobachten. Diese Studien werden prospektive Studien genannt.

Gleiches mit Gleichem vergleichen

Das größte Problem bei allen medizinischen Studien, einschließlich historischer Studien, ist jedoch, dass immer ähnliche Personengruppen miteinander verglichen werden sollten.

Hätte im vorhin angeführten Beispiel die mit dem neuen Malariapräparat behandelte Gruppe (Behandlungsgruppe) mehrheitlich aus jüngeren, nur leicht erkrankten Patienten bestanden, und die zuvor behandelte (Kontroll-)Gruppe aus älteren, schwerer erkrankten Personen, wäre es sehr wahrscheinlich gewesen, dass die Patienten in der Behandlungsgruppe bessere Ergebnisse gezeigt hätten, da sie jünger und gesünder waren. Aus diesem Grund könnte eine neue Therapie fälschlicherweise eine scheinbar bessere Wirkung zeigen.

Neben dem Alter und dem Schweregrad der Krankheit müssen aber noch viele weitere Faktoren berücksichtigt werden, wie zum Beispiel

  • Die allgemeine Gesundheit der studierten Personen (Menschen mit chronischen Krankheiten wie Diabetes oder Niereninsuffizienz erzielen tendenziell schlechtere Ergebnisse als gesunde Personen)

  • Der jeweilige behandelnde Arzt und das Krankenhaus (einige haben u. U. mehr Fachwissen und einige bessere Ausstattung)

  • Der Anteil von Männern und Frauen in der Studiengruppe (Männer und Frauen könnten unterschiedlich auf die Therapie reagieren)

  • Der sozioökonomische Status der Studienteilnehmer (Patienten, die stärkere Unterstützung erfahren, erzielen oft bessere Ergebnisse)

Es wurden bereits viele verschiedene Methoden ausprobiert, um möglichst vergleichbare Gruppen zu bilden, wobei es zwei wesentliche Ansätze gibt:

  • Fallkontrollstudien: Die genaue Paarbildung von Patienten, die eine neue Behandlung erhalten (Fälle) mit Patienten, die diese Behandlung nicht erhalten (Kontrollen), auf der Basis von so vielen Faktoren wie möglich (Alter, Geschlecht, Gesundheitszustand etc.)

  • Randomisierte Studien: Zuweisung der Personen zu den Studiengruppen nach dem Zufallsprinzip (randomisiert)

Fallkontrollstudien erscheinen vernünftig. Wenn ein Arzt beispielsweise eine neue Therapie gegen Bluthochdruck (Hypertonie) untersucht und eine Person in der Behandlungsgruppe 42 Jahre alt ist und unter Diabetes leidet, so würde er versuchen, auch in der Kontrollgruppe eine Person etwa gleichen Alters mit Hypertonie und Diabetes unterzubringen. Es gibt jedoch so viele Unterschiede zwischen den einzelnen Personen, einschließlich unberücksichtigter Unterschiede, dass es fast unmöglich ist, absichtlich eine exakte Übereinstimmung für jede Person in der Studie zu erreichen.

In randomisierten Prüfungen wird dieses Problem durch einen ganz anderen Ansatz gelöst. Es klingt vielleicht überraschend, aber am ehesten kommen mehr oder weniger identische Gruppen zustande, wenn man nicht auf die Übereinstimmung achtet. Stattdessen nutzen die Ärzte die Gesetze der Wahrscheinlichkeit und weisen die an der gleichen Krankheit leidenden Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip verschiedenen Gruppen zu (normalerweise mithilfe eines Computerprogramms). Wird eine ausreichend große Gruppe zufällig geteilt, so haben die Teilnehmer für gewöhnlich vergleichbare Merkmale.

Prospektive, randomisierte Studien sind die beste Möglichkeit, ein Medikament oder einen Test zwischen gleichwertigen Gruppen zu vergleichen.

Ausschluss anderer Faktoren

Sobald die Ärzte gleichwertige Gruppen zusammengestellt haben, müssen sie dafür sorgen, dass der einzige Unterschied, den sie zulassen, einzig die Studienbehandlung ist. Auf diese Weise können sie sicher sein, dass die Ursache jedes Unterschieds im Ergebnis das Medikament ist. Andere Faktoren wie die Qualität oder Häufigkeit der Nachsorge können so ausgeschlossen werden.

Ein weiterer wichtiger Faktor ist der Placeboeffekt. Personen, die wissen, dass sie tatsächlich ein neues Medikament erhalten anstatt überhaupt keines (oder ein älteres, wahrscheinlich weniger wirksames Präparat), erwarten oft bereits eine Besserung. Andererseits könnten einige Patienten auch davon ausgehen, dass eine neue, noch nicht zugelassene Therapie mehr Nebenwirkungen hervorruft. In beiden Fällen können diese Erwartungen die Wirkung der Behandlung verstärken. So kann sie effektiver oder mit mehr Komplikationen behaftet erscheinen als sie in Wirklichkeit ist.

Unter Verblindung versteht man eine Methode, mit der das Problem des Placeboeffekts umgangen werden soll. Die Studienteilnehmer dürfen nicht wissen, ob sie wirklich eine neue Therapie erhalten. Das heißt, sie sind dieser Information gegenüber „blind“. Die Verblindung geht normalerweise damit einher, dass den Personen in der Kontrollgruppe eine äußerlich identische Substanz verabreicht wird, in der Regel ein Placebo ohne medizinische Wirkung.

Wenn es für eine Krankheit bereits eine wirksame Therapie gibt, wäre es unmoralisch, die Kontrollgruppe mit einem Placebo zu behandeln. In solchen Situationen erhält die Kontrollgruppe eine bereits etablierte Behandlung, von der bekannt ist, dass die Erkrankung damit wirksam behandelt werden kann. Unabhängig davon, ob ein Placebo oder ein etabliertes Medikament eingesetzt wird, muss die Substanz jedoch genauso aussehen wie das Studienmedikament, damit die Studienteilnehmer nicht wissen, ob sie das Studienmedikament erhalten. Wenn die Behandlungsgruppe eine rote, bittere Flüssigkeit schlucken muss, muss die Kontrollgruppe eine identische rote, bittere Flüssigkeit erhalten. Wird der Behandlungsgruppe eine klare Flüssigkeit injiziert, muss die Kontrollgruppe eine ähnliche Injektion verabreicht bekommen.

Die doppelte Verblindung geht noch einen Schritt weiter. Da der Arzt oder die Krankenpflegekraft aus Versehen einem Patienten verraten könnte, welche Therapie er erhält und ihn damit „entblinden“ könnte, ist es besser, dass auch alle beteiligten medizinischen Fachkräfte nicht wissen, wer welcher Gruppe angehört. Bei einer doppelten Verblindung ist es in der Regel notwendig, dass eine nicht an der Studie beteiligte Person, z. B. ein Apotheker, identisch aussehende Substanzen herstellt. Diese werden nur mit einem speziellen Nummerncode gekennzeichnet. Der Nummerncode wird erst nach Abschluss der Studie offengelegt.

Ein weiterer Grund für die doppelte Verblindung ist, dass der Placebo-Effekt sogar Auswirkungen auf den Arzt haben kann. Dieser könnte unbewusst annehmen, dass eine mit einem Wirkstoff behandelte Person mehr Fortschritte macht als eine mit einem Placebo behandelte – auch wenn es beiden genau gleich gut geht. Nicht alle medizinischen Studien können doppelt verblindet werden. So wissen beispielsweise Chirurgen, die zwei verschiedene Operationsmethoden untersuchen, genau, welches Verfahren sie anwenden (auch wenn die operierten Patienten darüber im Unklaren gelassen werden können). In diesen Fällen stellen die Ärzte sicher, dass diejenigen Personen, die die Ergebnisse der Behandlung auswerten, in Bezug auf das angewendete Verfahren verblindet werden. Auf diese Weise können sie die Ergebnisse nicht unbewusst beeinflussen.

Wahl eines Studiendesigns

Die beste Art einer klinischen Studie ist

  • Prospektiv

  • Randomisiert

  • Placebokontrolliert

  • Doppelblind

Dieses Design ermöglicht die eindeutigste Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie. In manchen Situationen jedoch ist dieses Studiendesign vielleicht nicht möglich. Bei sehr seltenen Krankheiten zum Beispiel ist es oft bereits sehr schwierig, genug Personen für eine randomisierte Studie zu finden. In diesen Fällen werden häufig retrospektive Fall-Kontroll-Studien durchgeführt.

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