Die Zystinurie ist ein erblicher Defekt der renalen Tubuli, bei dem die Rückresorption von Zystin (dem Homodimer der Aminosäure Zystin) beeinträchtigt und die Urinausscheidung erhöht ist und sich Zystinsteine im Harntrakt bilden können. Symptome können Nierenkoliken, Harnwegsinfekte oder als Folge auch chronische Nierenerkrankungen sein. Zur Diagnose wird die Zystinausscheidung im Urin gemessen. Die Therapie der Wahl ist eine Alkalisierung des Urins und eine erhöhte Trinkmenge.
Zystinurie wurde ursprünglich nach der Ausscheidung von Harn-Cystin und zweibasigen Aminosäuren "in obligate carriers" klassifiziert. In dieser Klassifikation wurden Eltern der betroffenen Kinder als entweder mit normaler (Typ I), mittlerer (Typ III) oder signifikanter (Typ II) Erhöhungen der Cystin-Ausscheidung eingeteilt.
Eine neuere Klassifizierung basiert auf dem Genotyp: Patienten vom Typ A haben homozygote Mutationen im Gen SLC3A1 und Typ-B-Patienten haben homozygote Mutationen bei SLC7A9. Diese Gene kodieren Proteine, die zusammen ein Heterodimer formen, das für Cystin- und dibasischen Aminosäuretransport im proximalen Tubulus verantwortlich ist.
Zystinurie sollte nicht mit Zystinose verwechselt werden ( see page Erblich bedingtes Fanconi-Syndrom).
Pathophysiologie der Zystinurie
Der primäre Defekt führt zu einer verminderten renalen proximalen tubulären Resorption von Cystin und einer erhöhten renalen Cystin-Konzentration. Zystin ist im sauren Urin kaum löslich; übersteigt seine Konzentration im Urin die Löslichkeit, bildet Zystin im Harntrakt Kristallkondensat und zystine Nierensteine. Männer sind im Allgemeinen stärker betroffen als Frauen.
Die Resorption der anderen dibasischen Aminosäuren (Lysin, Ornithin, Arginin) ist gleichfalls vermindert. Dies ist unproblematisch, weil diese Aminosäuren ein vom Zystintransport unabhängiges Transportsystem benutzen. Da die dibasischen Aminosäuren im Urin löslicher sind als Zystin, führt die Exkretion nicht zur Präzipitation und Steinbildung. Ihre Absorption und die des Zystins sind im Dünndarm ebenso eingeschränkt.
Symptome und Anzeichen von Zystinurie
Die Symptome der Zystinurie, meistens Nierenkoliken, treten zwischen 10 und 30 Jahren auf.
Harnwegsinfektionen und chronische Nierenerkrankungen aufgrund von Harnwegsobstruktionen können sich entwickeln.
Diagnose von Zystinurie
Analyse gesammelter Nierensteine
Mikroskopische Untersuchung von Urinsediment
Messung der Zystinausscheidung im Harn
Röntgendichte Zystinsteine bilden sich im Nierenbecken oder in der Blase. Ausgusssteine sind häufig.
Zystin kann im Urin in Form von gelbbraunen, hexagonalen Kristallen auftreten, die diagnostisch sind.
Mit dem Nitroprussid-Zyanid-Test kann das vermehrte Zystin im Urin nachgewiesen werden. Die quantitative Zystinausscheidung liegt in der Regel bei > 400 mg/Tag bei Zystinurie (normal ist < 30 mg/Tag).
Behandlung von Zystinurie
Hohe Flüssigkeitsaufnahme
Alkalisierung des Urins
Natriumrestriktion in der Ernährung
Einschränkung der Ernährung mit tierischem Eiweiß (wenn möglich)
Eine Nierenerkrankung im Endstadium kann sich entwickeln. Eine Senkung der Zystinkonzentration im Urin unter etwa 250–300 mg/l (1–1,25 mmol/l) verringert die renale Toxizität und kann die Clearance von Cystin in Lösung ermöglichen. Diese Abnahme wird durch Erhöhung des Urinvolumens bei ausreichender Flüssigkeitszufuhr erreicht, um eine Urinflussrate von 1,5 bis 2 l/m2/Tag bereitzustellen, was eine Flüssigkeitszufuhr von 2 bis 4 l/Tag erfordern kann (1). Besonders wichtig ist die Flüssigkeitszufuhr in der Nacht, wenn Harnvolumen und pH-Wert sinken.
Eine Alkalisierung des Urins auf einen pH-Wert > 7,0 durch die Gabe von Kaliumzitrat oder Kaliumbicarbonat 1 mEq/kg p.o. 3- oder 4-mal täglich und in einigen Fällen Acetolamid 5 mg/kg (bis zu 250 mg) p.o. vor dem Schlafengehen steigert die Löslichkeit des Zystins signifikant.
Eine leichte Einschränkung des Salzgehalts in der Nahrung (100 mEq/Tag) und des tierischen Eiweißgehalts (0,8–1,0 g/kg/Tag) kann dazu beitragen, die Zystin-Ausscheidung zu reduzieren.
Wenn die gesteigerte Flüssigkeitszufuhr und die Alkalisierung die Steinbildung nicht verhindern können, können mitunter andere orale Medikamente Penizillamin (7,5 mg/kg 4-mal täglich bei Kleinkindern und 125 mg–0,5 g p.o. 4-mal täglich bei älteren Kindern) verbessert die Löslichkeit von Zystin. Die therapeutische Anwendung ist aber aufgrund seiner Toxizität limitiert. Etwa die Hälfte aller Patienten entwickelt toxische Symptome wie Fieber, Hautausschlag, Arthralgien oder, seltener, ein nephrotisches Syndrom, Panzytopenie oder eine lupusartige Reaktion. Pyridoxin-Gaben (50 mg einmal täglich) sollten zusammen mit Penizillamin eingenommen werden. Tiopronin (100–300 mg p.o. 4-mal täglich) kann anstelle von Penizillamin gegeben werden, um einige Kinder zu behandeln, weil es seltener zu Nebenwirkungen führt. Captopril (0,3 mg/kg p.o. 3-mal täglich) ist nicht so effektiv wie Penizillamin, dafür aber weniger toxisch. Eine engmaschige Überwachung des Therapieerfolgs ist sehr wichtig.
Tiermodelle (z. B. Gen-Knockout-Mäuse) werden derzeit für die Entwicklung neuartiger Therapien für Zystinose eingesetzt (2). Derzeit werden klinische Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit verschiedener Maßnahmen zu untersuchen, darunter Bucillamin, Tolvaptan und Alpha-Liponsäure.
Literatur zur Behandlung
1. Claes DJ, Jackson E: Cystinuria: Mechanisms and management. Pediatr Nephrol 27(11):2031–2038, 2012. doi: 10.1007/s00467-011-2092-6
2. Sahota A, Tischfield JA, Goldfarb DS, et al: Cystinuria: Genetic aspects, mouse models, and a new approach to therapy. Urolithiasis 47(1):57–66, 2019. doi: 10.1007/s00240-018-1101-7
Wichtige Punkte
Defekte der Urinresorption von Zystin erhöhen den Zystingehalt im Urin, was zu Zystin-Nierensteinen und manchmal chronischen Nierenerkrankungen führt.
Gelb-braune hexagonale Kristalle im Urin sind pathognomonisch; die quantitative Zystinausscheidung liegt in der Regel bei > 400 mg/Tag.
Die Behandlung besteht in einer erhöhten Flüssigkeitsaufnahme, um eine Urinausscheidung von 1,5 bis 2 L/m2/Tag zu erreichen, und der Urin wird mit Kaliumzitrat oder Kaliumbicarbonat alkalisiert.
Natrium und tierisches Protein in der Nahrung beschränken.
Medikamente wie Penicillamin, Tiopronin oder Captopril können erforderlich sein, aber ihre Nebenwirkungen können für Bedenken sorgen.