Prionenerkrankungen sind fortschreitende, tödliche und unbehandelbare degenerative Krankheiten des Gehirns.
Zu den bekanntesten Arten von Prionenkrankheiten gehören
Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), welche das prototypische Beispiel darstellt (in der Regel sporadisch)
Variante CJK (vCJK; erworben durch den Verzehr von Prion-kontaminiertem Rindfleisch)
Variable Protease-sensitive Prionopathie (VPSPr; sporadisch)
Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS, vererbt)
Tödliche Insomnie (FI; enthält eine sporadische und eine vererbte Form)
Kuru (erworben durch rituellen Kannibalismus)
Ein kürzlich identifizierter Typ ist die mit Diarrhö und autonomer Neuropathie assoziierte Prionenerkrankung, die vererbt wird.
Prionenerkrankungen entstehen durch die fehlerhafte Faltung eines normalen Zelloberflächenproteins im Gehirn, das zelluläres Prion-Protein (PrPC) genannt wird und dessen exakte Funktion unbekannt ist. Falsch gefaltete Prion-Proteine, die gemeinhin als Prionen oder Scrapie-PrP bezeichnet werden (PrPSc–abgeleitet aus dem Namen der prototypischen Prionenerkrankung von Schafen).
Prionen (PrPSc) sind pathogen und übertragbar. Sie erzeugen die Prionenerkrankung durch
Replizieren: PrPSc induziert die konformationelle Umwandlung von PrPC, durch Erstellen von doppelter PrPSc, die in einer Kettenreaktion weitere Umwandlung von PrPC in PrPSc induziert. Dieser Transformationsprozess breitet PrPSc in verschiedenen Regionen des Gehirns aus.
Verursachen Nervenzelltod
Normales PrPC ist wasserlöslich und proteaseempfindlich, aber ein großer Prozentsatz von PrPSc ist wasserunlöslich und deutlich resistent gegen Proteaseabbau (ähnlich wie Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit, der PrPSc ähnelt), was zu einer langsamen, aber unerbittlichen Zellakkumulation und neuronalem Zelltod führt. Pathologische Begleiterscheinungen sind Gliose und charakteristische histologische vakuoläre (spongiforme) Veränderungen, die zu Demenz und anderen neurologischen Defiziten führen. Bei erworbenen Prionenerkrankungen entwickeln sich die Symptome erst Monate bis Jahre nach der ersten Exposition gegenüber PrPSc.
Prionenerkrankungen sollten bei allen Patienten mit Demenz in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei sehr schnellem Verlauf.
Übertragung von Prionenerkrankungen
Prionenerkrankungen entstehen
Sporadisch (scheinbar spontaner Beginn, ohne bekannte Ursache)
Via genetische Vererbung (familiär)
Durch Infektionsübertragung
Sporadische Prionenerkrankungen sind am meisten verbreitet mit einer weltweiten jährlichen Inzidenz von etwa 1-2/1 Million Menschen. Wie PrPSc sich zuerst bildet ist unbekannt.
Familiäre Prionenerkrankungen sind durch Defekte im PrP-Gen bedingt (PRNP), das im kurzen Arm des Chromosoms 20 liegt. Die genetischen Mutationen, die Prionenerkrankungen verursachen, sind fast alle autosomal dominant; d.h., sie verursachen Krankheiten, wenn sie von nur einem Elternteil vererbt werden. Auch ist Penetranz variabel; d.h. in Abhängigkeit von der Art der Mutation hat ein variabler Prozentsatz der Träger der Mutation klinische Anzeichen der Krankheit während seines Lebens.
Es gibt mehr als 50 Mutationen. Verschiedene Gendefekte verursachen verschiedene Arten von Prionenerkrankungen, zu denen gehören:
Krankheiten mit gemischten Merkmalen von CJD und GSS
Krankheiten, die sich klinisch und pathologisch von anderen Prionenerkrankungen unterscheiden, wie die Prionenerkrankung in Verbindung mit Durchfall und autonomer Neuropathie
Bis heute haben Forscher nur eine Mutation identifiziert, die die tödliche familiäre Insomnie (FFI) verursacht, die familiäre Form der tödlichen Insomnie,.
Die PRNP-Mutationen verändern die Aminosäuresequenz von PrPC, was dazu führt, dass es sich falsch faltet und zu PrPSc wird. Kleine Anomalien in bestimmten Codons (Nukleotidsequenzen, die die Bausteine von Genen sind), die allein keine Krankheit verursachen, können die vorherrschenden Symptome und die Rate des Krankheitsverlaufs bei familiären und anderen Prionenerkrankungen bestimmen (1).
Durch Infektionen übertragene Prionenkrankheiten sind selten. Sie können übertragen werden
Von Mensch zu Mensch: Iatrogen, über Organ- und Gewebetransplantate, die Verwendung von kontaminierten neurochirurgischen Instrumenten oder, selten, durch Bluttransfusion (wie bei CJK); oder durch Kanibalismus (wie bei Kuru).
Von Tier zu Mensch: Über die Aufnahme von kontaminiertem Rindfleisch (wie bei vCJD)
Es ist nicht bekannt, dass Prionenkrankheiten durch lässigen Person-zu-Person-Kontakt ansteckend sind.
Prionenerkrankungen kommen bei vielen Säugetieren vor (z. B. Nerz, Elch, Hirsch, als Haustiere gehaltene Schafe und Rinder) und können über die Nahrungskette zwischen den Arten übertragen werden. Allerdings wurde eine Übertragung vom Tier auf den Menschen nur bei vCJD beobachtet, nachdem die Menschen Rindfleisch von Rindern mit boviner spongiformer Enzephalopathie (BSE oder Rinderwahnsinn) verzehrt haben.
In den meisten US-Bundesstaaten, Kanada, Südkorea, Norwegen, Finnland und Schweden (2) besteht die Sorge, dass die Chronic Wasting Disease (CWD), die Prionenkrankheit von Elch und Hirsch, auf Menschen übertragbar ist, die die betroffenen Tiere jagen, schlachten oder essen. Experimentelle Belege deuten darauf hin, dass eine Übertragung von CWD vom Tier auf den Menschen möglich ist, und neuere Daten deuten darauf hin, dass die Barrieren zwischen den Arten geschwächt sein können, wenn CWD mehrmals von Tier zu Tier übertragen wurde (wie es in der freien Wildbahn vorkommen kann [3]) oder wenn sich die CWD-Stämme ändern, was eine Übertragung von CWD auf den Menschen wahrscheinlicher macht.
Referenzen Übertragung
1. Pocchiari M and Manson J, editors. Human Prion Diseases. In Handbook of Clinical Neurology, edited by M Pocchiari, and J Manson. New York, Elsevier, 2018, vol 153, pp. 2–498.
2. Benestad SL, Mitchell G, Simmons M, et al: First case of chronic wasting disease in Europe in a Norwegian free-ranging reindeer. Vet Res 47 (1):88, 2016. doi: 10.1186/s13567-016-0375-4
3. Barria MA, Telling GC, Gambetti P, et al: Generation of a new form of human PrPSc in vitro by interspecies transmission from cervid prions. J Biol Chem 286 (9):7490–7495, 2011. doi: 10.1074/jbc.M110.198465
Behandlung von Prionenerkrankungen
Unterstützende Behandlung
Eine Prionenerkrankung kann nicht behandelt werden. Die Therapie ist symptomatisch.
Die Patienten sollten ermutigt werden, Patientenverfügungen, (z. B. über die bevorzugte Versorgung am Lebensende) vorzubereiten.
Eine genetische Beratung wird für Familienangehörige von Patienten mit familiärer Prionenerkrankung empfohlen.
Prävention von Prionenerkrankungen
Die Prionen widerstehen Standarddesinfektionsverfahren und können ein Risiko für andere Patienten und für Chirurgen, Pathologen oder Techniker sein, die mit kontaminiertem Gewebe oder Instrumenten umgehen.
Der Übertragung kann durch Vorsichtsmaßnahmen beim Umgang mit infizieren Geweben und durch den Einsatz geeigneter Methoden bei der Reinigung kontaminierter Instrumente vorgebeugt werden. Die Verwendung eines der Folgenden wird empfohlen:
Dampfautoklavieren bei 132° C für 1 h
Eintauchen in Natriumhydroxid 1 N (normal) oder 10%ige Natriumhypochloritlösung für 1 h