Neurotransmitter-Ungleichgewichte

Alzheimerdemenz

Extrazelluläre Beta-Amyloid-Ablagerungen, intrazelluläre Neurofibrillenbündel und senile Plaques, insbesondere im limbischen System (z. B. Hippokampus), im entsprechenden kortikalen Assoziationsgebiet und in cholinergen Neuronen (z. B. im Nucleus basalis Meynert und seinen Projektionen zum Kortex)

Cholinesterasehemmer (Donepezil, Rivastigmin, Galantamin) verzögern den synaptischen Abbau von Acetylcholin und erreichen damit eine moderate Verbesserung von kognitiver Funktion und Gedächtnis.

Memantin, ein NMDA-Rezeptorantagonist, kann das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen und die Autonomie des Patienten erhöhen.

Künftige Behandlungen könnten Medikamente beinhalten, die den H2S-Gehalt im Gehirn erhöhen und so das Kurzzeitgedächtnis verbessern oder den NO-Gehalt im Gehirn beeinflussen und so das Langzeitgedächtnis verbessern.

Ängstlichkeit

Kann eine verringerte Aktivität von GABA widerspiegeln, evtl. aufgrund eines Ungleichgewichts von endogenen Inhibitoren und/oder Stimulatoren des GABA-Rezeptors

Kann auch Dysbalancen von Noradrenalin- und 5-HT-Antworten beinhalten

Benzodiazepine erhöhen die Wahrscheinlichkeit der Öffnung von Chlorid−Kanälen, die durch GABA über eine GABAA-Rezeptoraktivierung moduliert wird.

Für eine langfristige Behandlung sind SSRI (selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer) wegen der möglichen Toleranzentwicklung gegenüber Benzodiazepinen die Mittel der Wahl.

Autismus-Spektrum-Störungen

Mögliche Hyperserotonämie, die bei 30–50% der autistischen Menschen auftritt, ohne Anzeichen zentraler 5-HT-Anomalien

SSRI und Risperidon können helfen.

Hirnverletzung

Verletzungen (z. B. Trauma, Hypoxie, prolongierte Krampfanfälle) fördern die übermäßige Freisetzung von exzitatorischen Neurotransmittern (z. B. Glutamat) und die Akkumulation von intrazellulärem Kalzium, was zum neuronalen Zelluntergang beiträgt

In experimentellen Modellen zu Ischämie und Verletzungen können Kalziumkanalblocker, Glycin und ältere NMDA-Rezeptorantagonisten (z. B. Dextromethorphan, Ketamin) das Ausmaß des Verlusts von Nervenzellen verringern; diese Wirkstoffe sind beim Menschen allerdings nicht wirksam.

Senkung

Komplexe Anomalien in der cholinergen, katecholaminergen (noradrenerg, dopaminerg) und serotonergen (5-HT-)Übertragung

Mögliche Beteiligung anderer Hormone und Neuropeptide (z. B. Substanz P, Dopamin, Acetylcholin, GABA)

Antidepressiva regulieren Rezeptoren direkt und indirekt herunter durch Wiederaufnahmehemmung von 5-HT (wie SSRI) und Noradrenalin oder Dopamin oder durch MAO-Blockade.

Eine Blockade von 5 -HT2A/2C (ein 5-HT-Rezeptortyp, der im präfrontalen Bereich verbreitet ist) kann die Wirksamkeit von SSRI (z. B. Trazodon) erhöhen.

Anfallserkrankungen

Krampfanfälle, die aus plötzlichen synchronen hochfrequenten Entladungen von lokalisierten Neuronengruppen in bestimmten Hirnregionen bestehen, evtl. verursacht durch eine erhöhte Aktivität von Glutamat oder eine reduzierte Aktivität von GABA

Phenytoin, Lamotrigin, Carbamazepin, Valproat, Topiramat und einige andere Anti-Epileptika (z. B. Zonisamid, Oxcarbazepin) stabilisieren spannungsabhängige Natriumkanäle.

Ethosuximid und Gabapentin verringern bestimmte Kalziumströme.

Phenytoin reduziert auch eine überschießende Neurotransmitterfreisetzung.

Lamotrigin kann Glutamat- und Aspartatspiegel senken.

Phenobarbital und Benzodiazepine verstärken eine Aktivierung von GABA durch Beeinflussung des GABAA-Rezeptor-Chloridkanal-Komplexes.

Tiagabin blockiert die Aufnahme von GABA in Gliazellen.

Valproat erhöht die GABA-Spiegel.

Topiramat erhöht die GABA-Aktivität.

Chorea Huntington

Erhebliche neuronale Schädigung in Kortex und Striatum aufgrund von Polyglutamin-Expansion (kodiert durch CAG-Repeat), die auf einem veränderten Gen auf Chromosom 4 beruht (das veränderte Gen bedingt die Überprodution des Proteins Huntingtin; dieses kann sich mit Molekülen verbinden, die eine übermäßige Stimulation von Zellen durch exzitatorische Aminosäure-Transmitter wie Glutamat induzieren)

Es gibt keine spezifische Behandlung; Arzneimittel, die NMDA-Rezeptoren blockieren, können jedoch die toxischen Wirkungen von überschüssigem Glutamat hemmen.

GABA-mimetische Arzneimittel sind unwirksam.

Manie

Erhöhte Noradrenalin- und Dopaminaktivität, erniedrigte 5-HT-Spiegel und abnorme Transmission von Glutamat

Lithium ist traditionell Mittel der ersten Wahl. Es reduziert die Noradrenalinfreisetzung und erhöht 5-HT-Synthese.

Valproat und Lamotrigin sind günstig, möglicherweise indem sie die Transmission von Glutamat normalisieren.

Topiramat blockiert spannungsabhängige Natriumkanäle, verstärkt die GABA-Aktivität bei einigen GABAA-Rezeptorsubtypen, antagonisiert den AMPA-/Kainat-Subtyp des Glutamatrezeptors und hemmt das Enzym Carboanhydrase, insbesondere die Isoenzyme II und IV.

Es wird vermutet, dass Gabapentin an die Alpha-2/Delta-Untereinheit (1 und 2) des spannungsabhängigen Kalziumkanals im ZNS bindet.

Carbamazepin und Oxcarbazepin stabilisieren spannungsabhängige Natrium-Kanäle.

Malignes neuroleptisches Syndrom

Blockade von Dopamin-(D2-)Rezeptoren durch Arzneimittel (z. B. Antipsychotika, Methylphenidat) oder abruptes Absetzen eines dopaminergen Agonisten führt zu Muskelsteifigkeit, Fieber, verändertem mentalem Status und autonomer Instabilität

Die Behandlung mit einem D2-Agonisten (z. B. Bromocriptin) macht die gestörte Neurotransmission rückgängig.

Weitere Arzneimittel werden auch nach Bedarf verwendet (z. B. Dantrolen, ein direkter Muskelblocker, wird eingesetzt, um die Muskelkrämpfe zu hemmen).

Schmerzen

Gewebeschädigung, die die Freisetzung von Substanz P und Glutamat im Hinterhorn des Rückenmarks und die Freisetzung anderer Makromoleküle verursacht, die Schmerzsignale vermitteln, wie CGRP (das die kranialen Blutgefäße erweitern und zu Migräneschmerzen führen kann) und Neurokinin A und Bradykinin, die hauptsächlich in der Lamina II und IV des Rückenmarks lokalisiert sind

Weitere Modulation dieser Signale durch Endorphine (im Rückenmark) und durch 5-HT und Noradrenalin (in den absteigenden Bahnen mit Ursprung im Gehirn)

NSAR hemmen die Prostaglandinsynthese selektiv (mit COX-2-Inhibitoren–z. B. Celecoxib, Parecoxib) oder nichtselektiv (mit COX-1- und -2 Inhibitoren–z. B. Ibuprofen, Naproxen) und reduzieren die Bildung von Schmerzimpulsen.

Opioidanalgetika (z. B. Morphin) aktivieren Opioidrezeptoren (mu, delta und kappa)-Rezeptoren und reduzieren die Übertragung von Schmerzimpulsen.

Neue Behandlungen, die CGRP-Rezeptoren blockieren können, können Schmerzen im Nervensystem behandeln. Diese Behandlungen verändern die CGRP-Signalübertragung und lindern so die Schmerzen bei Migräne; sie könnten auch für die Behandlung von Gesichtsschmerzen, diabetischen Neuropathien und Schmerzen nach Krebsbehandlungen in Betracht gezogen werden.

Parkinsonismus

Hemmung des dopaminergen Systems durch Blockade der dopaminergen Rezeptoren durch Antipsychotika

Anticholinergika verringern die cholinerge Aktivität und stellen das Gleichgewicht zwischen cholinergem und dopaminergem System wieder her.

Parkinson-Krankheit

Verlust von dopaminergen Neuronen der Pars compacta in der Substantia nigra und in anderen Bereichen, mit reduzierten Dopamin- und Metenkephalin-Spiegeln, die das Dopamin-Acetylcholin-Gleichgewicht verändern und zur Überaktivität von Acetylcholin im Striatum führen

Levodopa erreicht den synaptischen Spalt, wird über präsynaptische nigrale Neuronen vom Axon aufgenommen und zu Dopamin dekarboxyliert, das in den Spalt sezerniert wird, um dendritische Dopaminrezeptoren zu aktivieren. Amantadin erhöht die präsynaptische Freisetzung von Dopamin; Dopaminagonisten stimulieren Dopaminrezeptoren, allerdings binden Bromocriptin, Pramipexol und Ropinirol nur an D2-, D3-, und D4-Dopaminrezeptorsubtypen.

Anticholinergika reduzieren die Aktivität des cholinergen Systems, so stellen sie das Gleichgewicht von Dopamin und Acetylcholin wieder her.

MAO-B-Hemmer verhindern die Wiederaufnahme von Dopamin, indem sie die Dopaminspiegel erhöhen. Selegilin, ein MAO-B-Hemmer, blockiert den Dopaminabbau und verlängert somit die Antwort auf Levodopa und ermöglicht eine reduzierte Dosierung von Carbidopa/Levodopa.

Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen ebenfalls den Dopaminabbau.

Schizophrenie

Erhöhung von präsynaptischer Dopaminfreisetzung, Dopaminsynthese, Sensitivität oder Dichte postsynaptischer Dopaminrezeptoren oder eine Kombination davon

Antipsychotika blockieren Dopaminrezeptoren und reduzieren die dopaminerge Überaktivität auf ein normales Niveau.

Haloperidol blockiert vorzugsweise D2- und D3-Rezeptoren (hohe Affinität) sowie D4-Rezeptoren (geringe Affinität) in mesokortikalen Bereichen.

Clozapin bindet mit hoher Affinität D4- und 5-HT2-Rezeptoren, was eine Beteiligung des 5-HT-Systems an der Pathogenese der Schizophrenie und der Response auf die Behandlung nahelegt. Clozapin birgt ein signifikantes Leukopenierisiko.

Olanzapin und Risperidon haben, ähnlich wie Haloperidol, ebenfalls eine hohe Affinität zu 5-HT2- und D2-Rezeptoren.

Spätdyskinesien

Hypersensitive Dopaminrezeptoren aufgrund einer chronischen Blockade durch Antipsychotika

Eine Dosisreduktion von Antipsychotika kann die Hypersensitivität der Dopaminrezeptoren verringern; in einigen Fällen können die Veränderungen jedoch irreversibel sein.

Normale Neurotransmitter, die vom Immunsystem blockiert oder zerstört werden

Myasthenia gravis

Spiegelt die Inaktivierung von Acetylcholinrezeptoren und postsynaptischen histochemischen Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte durch Autoimmunreaktionen wider

Anticholinergika hemmen die Acetylcholinesterase, erhöhen die Acetylcholinspiegel an der Endplatte, stimulieren indirekt verbliebene Rezeptoren und verstärken somit die Muskelaktivität.

Abnahme der neuronalen Aufnahme von Neurotransmittern

Amyotrophe Lateralsklerose

Zerstörung der oberen und unteren Motoneuronen, möglicherweise teilweise verursacht durch Glutamatneurotoxizität

Riluzol, das die glutamaterge Übertragung hemmt, verlängert ihr Überleben moderat.

Normale Neurotransmitter bei Ionenkanaldefekten

Episodische Ataxie

Defekte spannungsabhängige Kaliumkanäle, die distale Muskelwogen und Koordinationsstörungen verursachen (Myokymie)

Die Behandlung mit Acetazolamid ist bei einigen Formen von episodischer Ataxie wirksam.

Hyperkaliämische periodische Paralyse

Natriumkanalinaktivierung

Schwere Anfälle können durch Kalziumglukonat, Glukose und Insulin beendet werden.

Hypokaliämische periodische Paralyse

Defekte spannungsabhängige Kalziumkanäle

Akute Anfälle können durch Kaliumsalze beendet werden.

Acetazolamid ist zur Prävention wirksam.

Lambert-Eaton-Syndrom*

Antikörper, die die präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin verringern

Kortikosteroide, 3,4-Diaminopyridin (DAP), Guanidin, IVIG und Plasmapherese können helfen.

Paramyotonia congenita

Defekte spannungsabhängige Natriumkanäle verursachen kälteinduzierte Myotonie und episodische Schwäche

Mexiletin (ein Natriumkanalblocker) und Acetazolamid (ein Carboanhydrase-Inhibitor) können helfen.

Rasmussen-Enzephalitis

Postvirale Produktion von Antikörpern gegen Glutamatrezeptoren beeinflussen glutamatgesteuerte Kanäle

Markanteste Form von Epilepsia partialis continua

Kortikosteroide und antivirale Arzneimittel sind in der Regel unwirksam.

Die funktionelle Hemisphärektomie (z. B. Durchtrennung des Corpus callosum) kann Krampfanfälle kontrollieren, wenn keine Spontanremission eintritt.

Startle-Krankheit (Hyperekplexie, Stiff-Baby-Syndrom)

Mutation im Gen für die alpha-1-Untereinheit des Glycin-gesteuerten Kanals

Charakteristika sind Steifigkeit, nächtliche Myoklonien und eine exzessive Schreckreaktion mit Hyperreflexie und plötzlichem Umfallen

Clonazepam oder bestimmte andere Antiepileptika (z. B. Phenytoin, Phenobarbital, Diazepam, Valproat) können zu einer Besserung führen.

Vergiftung

Botulismus

Hemmung der Acetylcholinfreisetzung aus Motoneuronen durch das Toxin aus Clostridium botulinum

Es gibt keine spezifische Pharmakotherapie.

Winzige Mengen des Toxins werden verwendet, um bestimmte Dystonien, Spastik, neuropathischen Schmerz und Migräne zu behandeln oder um kosmetisch Hautfalten zu glätten.

Pilzvergiftung

Amanita muscaria (Fliegenpilz): Enthält Ibotensäure (mit Glutamat-ähnlichen Wirkungen) und einen Muscimol-ähnlichen Metaboliten (die Wirkungen ähneln denen von GABA)

Inocybe (Trichterling) und Clitocybe (Risspilz) Spezies: Stimulation von Muskarinrezeptoren durch Muskarin und verwandte Verbindungen

Die Behandlung ist unterstützend, da kein Arzneimittel die Auswirkungen auf die Neurotransmission umkehren kann.

Atropin hilft, muskarinische Erscheinungen umzukehren.

Organophosphate

Irreversible Hemmung der Acetylcholinesterase und deutlicher Anstieg der Acetylcholinspiegel im synaptischen Spalt

Pralidoxim entfernt das Toxin von der Acetylcholinesterase und unterstützt die Umkehr von nikotinischen und muskarinischen Erscheinungen.

Atropin hilft, muskarinische Effekte schnell umzukehren.

Schlangengift von Bungarus multicinctus (Taiwanesischer gebänderter Krait)

Blockiert Acetylcholinrezeptoren an der neuromuskulären Endplatte durch alpha-Bungarotoxin

Ein Gegengift scheint wirksam zu sein und ist verfügbar.