Medikamente zur systemischen antimykotischen Behandlung umfassen die folgenden (siehe auch Tabelle Medikamente für systemische Pilzinfektionen)):
Amphotericin B (und seine Lipidformulierungen)
Verschiedene Azolderivate (Fluconazol, Isavuconazonium [auch als Isavuconazol bezeichnet], Itraconazol, Posaconazol und Voriconazol)
Echinocandine (Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin)
Flucytosin
Amphotericin B, ein effektives, aber relativ toxisches Medikament, ist seit langem der Eckpfeiler der antimykotische Therapie für invasive und schwere Mykosen. Allerdings werden neuere potente und weniger toxische Triazole und Echinocandine heute oft als First-Line-Medikamente für viele invasive Pilzinfektionen empfohlen. Diese Medikamente haben deutlich den Ansatz der antimykotischen Therapie verändert und erlauben manchmal sogar eine orale Behandlung von chronischen Mykosen.
(Siehe auch Übersicht zu Pilznfektionen.)
Amphotericin B
Amphotericin B ist der Eckpfeiler der antimykotische Therapie bei invasiven und schweren Mykosen, aber auch andere Antimykotika (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, die Echinocandine) werden nun als First-Line-Medikamente für viele dieser Infektionen in Betracht gezogen. Obwohl Amphotericin B keine gute Liquor-Penetration hat, ist es dennoch gegen bestimmte Mykosen wie Kryptokokkenmeningitis wirksam.
Verabreichungen
Es gibt 2 Verabreichungen von Amphotericin B:
Desoxycholat (Standard)
lipidbasiert
Die Standardapplikation, Amphotericin-B-Deoxycholat, muss immer in 5%iger Glukoselösung gegeben werden, da Salze zur Bildung eines Präzipitats der Substanz führen können. Die Infusion wird meist über 2–3 Stunden hinweg verabreicht, bei selektierten Patienten können aber auch raschere Infusionen über 20–60 Minuten gegeben werden. Allerdings haben schnellere Infusionen in der Regel keinen Vorteil.
Viele Patienten leiden unter Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, und gelegentlich Hypotonie während und für mehrere Stunden nach einer Infusion. Amphotericin B kann auch eine chemische Thrombophlebitis hervorrufen, wenn es über die peripheren Venen verabreicht wird; ein zentralvenöser Katheter kann bevorzugt werden. Oft wird eine Vorbehnadlung mit Paracetamol oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) angewendet; wenn diese unwirksam sind, wird manchmal Hydrokortison 25–50 mg oder Diphenhydramin 25 mg zusätzlich verabreicht. Oft kann das Hydrokortison während einer prolongierten Therapie ausgeschlichen und weggelassen werden. Schwere Schüttelfröste und Rigor können durch Meperidin 50–75 mg IV gemildert oder vermieden werden.
Verschiedene lLipidträger verringern die Toxizität von Amphotericin B (insbesondere Nephrotoxizität und infusionsassoziierte Symptome). Zwei Präparate stehen zur Verfügung:
Amphotericin-B-Lipidkomplex
Liposomales Amphotericin B
Die Lipidformulierungen sind gegenüber konventionellen Amphotericin B bevorzugt, weil sie weniger infusionsbedingter Symptome und weniger Nephrotoxizität verursachen.
Nebenwirkungen
Die Hauptnebenwirkungen von Amphotericin B sind
Nephrotoxizität
Hypokaliämie
Hypomagnesiämie
Knochenmarksuppression
Das größte toxische Risiko einer Amphotericin-B-Therapie besteht in einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Serumkreatinin und Serumharnstoff sollten vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden: mehrmals/Woche für die ersten 2–3 Wochen, dann 1–4 mal/Monat wie klinisch indiziert.
Amphotericin B stellt insofern eine Ausnahme unter den nephrotoxischen Antiinfektiva dar, als es nicht in nennenswertem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird und bei einem zunehmenden Nierenversagen nicht kumuliert. Trotzdem sollte die Dosis reduziert oder stattdessen eine Lipidformulierung eingesetzt werden, wenn das Serumkreatinin auf > 2,0–2,5 mg/dl (> 177–221 Mikromol/l) oder der Serumharnstoff auf > 50 mg/dl (> 18 millimole/l) ansteigt. Akute Nephrotoxizität kann durch aggressive IV Hydratation mit Kochsalzlösung vor einer Amphotericin-B-Infusion reduziert werden, mindestens 1 l physiologischer Kochsalzlösung sollte vor der Amphotericin-Binfusion gegeben werden.
Leichte bis mittelgradige Amphotericin-B-induzierte Nierenfunktionsstörungen verschwinden in der Regel nach Beendigung der Therapie wieder langsam. Bleibende Schädigungen kommen primär nach einer prolongierten Therapie vor; nach einer Gesamtdosis von > 4 g haben ca. 75% der Patienten eine permanente Niereninsuffizienz.
Amphotericin B kann auch die Erythropoietin-Reaktion abschwächen und Anämie verursachen. Eine Hepatotoxizität oder andere unerwünschte Wirkungen sind ungewöhnlich.
Azolantimykotika
Azole blockieren die Synthese von Ergosterol, ein wichtiger Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Sie können oral verabreicht werden, um chronische Mykosen zu behandeln. Das erste orale Medikament dieser Art, Ketoconazol, wurde durch wirksamere, weniger toxische Triazol-Derivate wie Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol und Isavuconazonium verdrängt.
Wechselwirkungen können mit allen Azolen auftreten, sind jedoch weniger wahrscheinlich bei Fluconazol. Die nachfolgend genannten Arzneimittel-Wechselwirkungen sind nicht als vollständige Auflistung gedacht; Kliniker sollten vor der Verwendung von Azol-Antimykotika eine spezifische Referenz zu Arzneimittel-Wechselwirkungen konsultieren (siehe auch die Antifungal Drug Interactions Database).
Tipps und Risiken
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Fluconazol
Dieses wasserlösliche Medikament wird nach einer oralen Applikation fast komplett resorbiert. Fluconazol wird nahezu unverändert mit dem Urin ausgeschieden und hat eine Serumhalbwertszeit von > 24 Stunden, was eine einmal tägliche Verabreichung erlaubt. Es penetriert gut in den Liquor (≥ 70% der Serumspiegel) und ist insbesondere bei der Behandlung von Kryptokokkenmeningitis und Kokzidioidomeningitis hilfreich. Es ist auch eines der First-Line-Medikamente zur Behandlung von Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.
Die Dosierung von Fluconazol reicht von 200 bis 400 mg oral einmal täglich bis zu 800 mg einmal täglich bei Candida glabrata-Infektionen und Kokzidioid-Meningitis. Es wurden tägliche Dosen von ≥ 1000 mg verabreicht, die eine akzeptable Toxizität aufweisen. Bemerkenswert ist, dass Pichia kudriavzevii (Candida krusei) von Natur aus resistent gegen Fluconazol ist.
Unerwünschte Wirkungen die am häufigsten bei Fluconazol auftreten, sind GI-Beschwerden und Ausschlag. Weitere schwere Toxizität ist ungewöhnlich, aber die folgenden sind aufgetreten: Lebernekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie, Alopezie und, wenn für einen langen Zeitraum während des 1. Trimesters der Schwangerschaft eingenommen, angeborene fetale Anomalien.
Medikamenteninteraktionen treten mit Fluconazol seltener auf als mit anderen Azolen. Allerdings erhöht Fluconazol gelegentlich die Serumspiegel von Kalziumkanalblockern, Cyclosporin, Rifabutin, Phenytoin, Tacrolimus und oralen Antikoagulantien vom Warfarin-Typ. Rifampicin kann die Blutspiegel von Fluconazol erniedrigen.
Itraconazol
Itraconazol wurde zum therapeutischen Standard bei lymphokutaner Sporotrichose sowie bei leichten bis mittelschweren Verläufen einer Histoplasmose, Blastomykose und Parakokzidioidomykose. Es ist auch wirksam bei chronischer pulmonaler Aspergillose, Kokzidioidomykose, und bestimmten Arten von Chromoblastomykose. Trotz seiner schlechten Liquorpenetration, kann Itraconazol für die Therapie mancher Formen einer Pilzmeningitis angewendet werden, obwohl es hier nicht das Mittel der Wahl darstellt. Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit und Eiweißbindung sind die Itraconazol-Blutspiegel relativ niedrig, Gewebespiegel dagegen itypischerweise hoch. Die Medikamentenspiegel in Urin und Liquor sind vernachlässigbar gering. Der Gebrauch von Itraconazol ist zurückgegangen, während die Anwendung von Voriconazol und Posaconazol angestiegen ist.
Unerwünschte Wirkungen[ von Itraconazol mit Dosen von bis zu 400 mg/Tag sind meist gastrointestinaler Natur, aber einige wenige Männer haben über erektile Dysfunktion berichtet, und höhere Dosen können Hypokaliämie, Bluthochdruck und periphere Ödeme verursachen. Weiterhin wurde über allergische Exantheme, Hepatitis und Halluzinationen berichtet. Eine US-amerikanische Food and Drug Administration Warnung für Herzinsuffizienz wurde herausgegeben.
Wechselwirkungen mit Medikamenten und Lebensmitteln können erheblich sein. Wenn die Kapselform verwendet wird, verbessern saure Getränke (z. B. Cola, saure Fruchtsäfte) oder Lebensmittel (besonders sehr fettreiche Lebensmittel) die Absorption von Itraconazol des GI-Trakts. Die Resorption kann jedoch auch erniedrigt sein, wenn Itraconazol zusammen mit verschreibungspflichtigen oder nichtverschreibungspflichtigen Magensäureblockern gegeben wird.
Verschiedene Medikamente, einschließlich Rifampicin, Rifabutin, Didanosin, Phenytoin und Carbamazepin, können den Serumspiegel von Itraconazol verringern.
Itraconazol inhibiert auch den metabolischen Abbau anderer Medikamente, was den Blutspiegel erhöht und potenziell schwere Folgen hat. Bei gleichzeitiger Gabe von Cisaprid (nicht in den USA und in Deutschland verfügbar) oder einigen Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, evtl. Loratadin) kann es zu ernsten, sogar tödlichen kardialen Arrhythmien kommen. Eine Rhabdomyolyse wurde mit Itraconazol-induzierten Erhöhungen der Blutspiegel von Ciclosporin oder von Statinen in Verbindung gebracht. Itraconazol kann die Serumkonzentration bestimmter Medikamente (z.B. Tacrolimus, Warfarin, Digoxin) erhöhen und eine therapeutische Arzneimittelüberwachung wird empfohlen, wenn diese Medikamente zusammen mit Itraconazol angewendet werden.
Eine neue Formulierung von Itraconazol (SUBA-Itraconazol, für SUper BioAvailable) hat die Bioverfügbarkeit verbessert, ohne dass ein saures Milieu im Magen erforderlich ist. SUBA-Itraconazol wird mit Nahrung eingenommen und kann zur Behandlung von Histoplasmose, Blastomykose und Aspergillose verwendet werden. Die Dosierung unterscheidet sich von anderen Formen von Itraconazol.
Voriconazol
Dieses Breitspektrum-Triazol ist als Tablette und eine IV Formulierung verfügbar. Es wird als das Mittel der Wahl für die Behandlung von Aspergillus-Infektionen (Aspergillose) bei immunkompetenten und immunkompromittierten Patienten angesehen. Voriconazol kann auch zur Behandlung bei Infektionen durch Scedosporium apiospermum und Fusarium angewendet werden. Weiterhin ist die Substanz bei Candida-Ösophagitis und invasiver Candidiasis wirksam, obwohl sie in der Regel nicht als Behandlung erster Wahl angesehen wird; sie ist gegen ein breiteres Spektrum von Candida-Spezies wirksam als Fluconazol.
Zu den unerwünschten Wirkunge, die überwacht werden müssen, gehören Hepatotoxizität, Sehstörungen (häufig), Halluzinationen und dermatologische Reaktionen (z. B. Lichtempfindlichkeit). Voriconazole kann das QT-Intervall verlängern.
Es gibt zahlreiche Medikamentenwechselwirkungen, besonders mit bestimmten, nach Organtransplantationen verwendeten Immunsuppressiva.
Posaconazole
Das Triazol Posaconazol ist als Suspension zum Einnehmen, als Tablette und als IV Rezeptur verfügbar. Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung sind die bevorzugte Formulierung aufgrund der besseren oralen Bioverfügbarkeit. Dieses Medikament ist sehr wirksam gegen Hefe- und Schimmelpilze und behandelt verschiedene opportunistische Schimmelpilzinfektionen effektiv, wie solche, die durch Dematiaceous- (dunkel-ummauerten) Pilze (z. B. Cladophialophora-Spezies) entstehen. Es ist gegen viele der Arten wirksam, die Mukormykose verursachen. Posaconazol kann auch als antimykotische Prophylaxe bei Patienten mit Neutropenie bei hämatologischen Malignomen und bei Empfängern von Knochenmarkstransplantaten eingesetzt werden.
Zu den Nebenwirkungen von Posaconazol, wie von anderen Triazolen, gehören ein verlängertes QT-Intervall und Hepatitis.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten treten mit vielen Medikamenten auf, darunter Rifabutin, Rifampin, Statine und verschiedene Immunsuppressiva.
Isavuconazonium
Isavuconazol ist ein Breitspektrum-Triazol zur Behandlung von Aspergillose und Mucormykose. Es ist als IV Formulierung sowie als orale Kapsel erhältlich. Eine Überwachung des Medikamentenspiegels ist nicht erforderlich.
Nebenwirkungen von Isavuconazonium umfassen Magen-Darm-Beschwerden und Hepatitis; das QT-Intervall kann sich verringern.
Arzneimittelwechselwirkungen treten bei vielen Medikamenten auf.
Oteseconazol
Oteseconazol ist ein neuartiges, oral einzunehmendes Azol-Antimykotikum, das zur Behandlung der wiederkehrenden vulvovaginalen Candidose eingesetzt wird.
Zu den unerwünschten Wirkungen von Oteseconazol gehören Kopfschmerzen und Übelkeit.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten treten bei Rosuvastatin auf.
Echinocandine
Echinocandine sind wasserlösliche Lipopeptide, die die Glucansynthese inhibieren. Sie sind nur in einer intravenösen Formulierung erhältlich. Ihr Wirkmechanismus ist unter den Antimykotika einzigartig: Echinocandine zielen auf die Zellwand von Pilzen ab, was sie attraktiv macht, da sie keine Kreuzresistenz mit anderen Medikamenten aufweisen und ihr Angriffspunkt Pilze sind und kein Gegenstück bei Säugetieren haben. Die Arzneimittelspiegel im Urin und im Liquor sind nicht signifikant.
Die in den Vereinigten Staaten verfügbaren Echinocandine sind Anidulafungin, Caspofungin, Micafungin und Rezafungin. Es gibt kaum Anhaltspunkte dafür, dass das eine besser ist als das andere, aber Anidulafungin scheint mit weniger Medikamenten zu interagieren als die anderen.
Die Dosis von Caspofungin muss bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz angepasst werden.
Anidulafungin wird nicht von der Leber verstoffwechselt, sondern durch langsamen, spontanen Abbau ausgeschieden. Eine Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz ist für Anidulafungin nicht erforderlich.
Diese Medikamente wirken stark fungizid gegen die meisten klinisch relevanten Candida-Spezies (siehe Behandlung der invasiven Candidiasis), werden aber als fungistatisch gegen Aspergillus angesehen.
Zu den Nebenwirkungen von Echinocandine gehören Hepatitis und Hautausschlag.
Flucytosine
Flucytosin, ein Nukleinsäureanalogon, ist wasserlöslich und wird nach oraler Applikation gut resorbiert. Häufig liegt bereits eine Resistenz vor oder entwickelt sich, sodass es nahezu immer mit anderen Antimykotika (meist Amphotericin B) zusammen appliziert wird. Flucytosin plus Amphotericin B wird in erster Linie zur Behandlung der Kryptokokkose angewendet,ist aber auch bei einigen Fällen von disseminierter Candidiasis (einschließlich Endokarditis) nützlich. Flucytosiin zzgl. antimykotisches Azolen kann bei Kryptokokkenmeningitis und bestimmten anderen Mykosen einen Benefit aufweisen.
Die wichtigsten Nebenwirkungen von Flucytosin sind Knochenmarksuppression (Thrombozytopenie und Leukopenie), Hepatotoxizität und Enterokolitis; nur das Ausmaß der Knochenmarksuppression verhält sich proportional zu den Serumspiegeln.
Da Flucytosin vor allem renal ausgeschieden wird, kommt es zu einem Anstieg der Serumspiegel, wenn sich während der gleichzeitigen Anwendung von Amphotericin B nephrotoxische Effekte einstellen, insbesondere wenn Amphotericin B in Dosen von > 0,4 mg/kg/Tag angewendet wird. Flucytosinserumspiegel sollten kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden, um die Spiegel zwischen 40 und 90 mcg/ml zu halten. Ein vollständiges Blutbild sowie Nieren- und Lebertests sollten 2-mal pro Woche durchgeführt werden. Wenn eine Serumspiegelbestimmung nicht zur Verfügung steht, wird die Therapie mit 25 mg/kg 4-mal täglich begonnen und die Dosis bei Hinweisen auf eine Nierenfunktionsstörung erniedrigt.