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Antimykotika

Von

Sanjay G. Revankar

, MD, Wayne State University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Jul 2019
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Quellen zum Thema

Medikamente zur systemischen Antimykotikatherapie sind unter anderem folgende (siehe Tabelle: Einige Arzneimittel gegen systemische Pilzinfektionen):

  • Amphotericin B (und seine Lipidformulierungen)

  • Verschiedene Azolderivate

  • Echinocandine

  • Flucytosin

Amphotericin B, ein effektives, aber relativ toxisches Medikament, ist seit langem der Eckpfeiler der antimykotische Therapie für invasive und schwere Mykosen. Allerdings werden neuere potente und weniger toxische Triazole und Echinocandine heute oft als First-Line-Medikamente für viele invasive Pilzinfektionen empfohlen. Diese Medikamente haben deutlich den Ansatz der antimykotischen Therapie verändert und erlauben manchmal sogar eine orale Behandlung von chronischen Mykosen.

Tabelle
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Einige Arzneimittel gegen systemische Pilzinfektionen

Arzneimittel

Anwendungen

Dosis

Einige Nebenwirkungen

Amphotericin B

Die meisten Pilzinfektionen

(Nicht für Pseudallescheria-Spezies)

Herkömmliche (Deoxycholat) Verabreichung: 0,5–1,0 mg/kg i.v. 1-mal täglich

Herkömmliche Verabreichung: Akute Infusionsreaktionen, Neuropathie, Magen-Darm-Beschwerden Nierenversagen, Anämie, Knochenmarkverletzungen, Thrombophlebitis, Hörverlust, Hautausschlag, Hypokalämie, Hypomagnesiämie

Verschiedene liposomale Formen: 3–5 mg/kg i.v. 1-mal täglich

Liposomale Formen: Infusionsreaktionen*, Nierenversagen*

Anidulafungin

Candidiasis, einschließlich Candidämie

200 mg i.v. an Tag 1, dann 100 mg i.v. 1-mal täglich

Bei Pilzinfektionen der Speiseröhre, die Hälfte dieser Dosis

Hepatitis, Diarrhö, Hypokaliämie, Infusionsreaktionen

Caspofungin

Candidiasis, einschließlich Candidämie

70 mg i.v. an Tag 1, danach 50 mg i.v. 1-mal täglich

Phlebitis, Kopfschmerzen, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag

Fluconazol

Schleimhaut und systemische Candidiasis

Kokzidioidomeningitis

100–800 mg p.o. oder i.v. 1-mal täglich (Initialdosis kann gegeben werden)

Kinder: 3–12 mg/kg p.o. oder i.v. 1-mal täglich

Magen-Darm-Beschwerden, Ausschlag, Hepatitis, QT-Verlängerung

Flucytosin

Candidiasis (systemisch)

12,5–37,5 mg/kg p.o. 4-mal täglich

Panzytopenie aufgrund von Knochenmarktoxizität, Neuropathie, Übelkeit, Erbrechen, Leber- und Nierenschädigung, Kolitis

Isavuconazol†

372 mg oral oder i.v. alle 8 Stunden (6 Dosen) zunächst, dann 372 mg oral oder i.v. einmal täglich für die Aufrechterhaltung

Übelkeit, Erbrechen, Hepatitis, QT-Verkürzung ohne Anzeichen eines kardialen Risikos, infusionsbedingte Reaktionen

Itraconazol

Dermatomykosen

100 mg oral einmal täglich bis 200 mg oral 2-mal täglich (Lösung auf leerem Magen und Kapsel nach den Mahlzeiten oral verabreichen)

Hepatitis, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypokaliämie, Bluthochdruck, Ödeme, QT-Verlängerung, Herzversagen

SUBA-Itraconazol

130 mg oral einmal täglich bis 130 mg 2-mal täglich

Hepatitis, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Schwindel, Hypokaliämie, Bluthochdruck, Ödeme, QT-Verlängerung, Herzversagen

Micafungin

Candidiasis, einschließlich Candidämie

100 mg i.v. 1-mal täglich (150 mg Dosis bei Pilzinfektionen der Speiseröhre)

Phlebitis, Hepatitis, Hautausschlag, Kopfschmerzen, Übelkeit, akute intravaskuläre Hämolyse

Posaconazol

Prophylaxe für invasiver Aspergillose und Candidiasis

200 mg oral 3-mal täglich

Hepatitis, Magen-Darm-Beschwerden, Hautausschlag, QT-Verlängerung

Oropharyngeale Candidiasis

100 mg p.o. 2-mal täglich am 1. Tag, dann 100 mg 1-mal täglich für 13 Tage

Gegen Itraconazol resistente oropharyngeale Candidiasis

400 mg oral 2-mal täglich

Voriconazol

Invasive Aspergillose

Fusariose

Scedosporiosis

6 mg/kg i.v. für 2 Initialdosen, dann 200 mg p.o. alle 12 h

oder

3–6 mg/kg i.v. alle12 h

Magen-Darm-Beschwerden, vorübergehende Sehstörungen, periphere Ödeme, Hautausschlag, Hepatitis, QT-Verlängerung

* Diese Nebenwirkung ist mit Lipidverabreichungen weniger häufig als mit der herkömmlichen Verabreichung.

† Isavuconazol wird für das Vorläufer-Medikament Isavuconazonium gegeben; 372 mg isavuconazonium sind äquivalent mit 200 mg Isavuconazol.

Amphotericin B

Amphotericin B ist der Eckpfeiler der antimykotische Therapie bei invasiven und schweren Mykosen, aber auch andere Antimykotika (z. B. Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol, die Echinocandine) werden nun als First-Line-Medikamente für viele dieser Infektionen in Betracht gezogen. Obwohl Amphotericin B keine gute Liquor-Penetration hat, ist es dennoch gegen bestimmte Mykosen wie Kryptokokkenmeningitis wirksam.

Bei chronischen Mykosen wird in der Regel mit Amphotericin-B-Deoxycholat 0,3 mg/kg i.v. 1-mal täglich begonnen und bei guter Toleranz auf die gewünschte Zieldosis (0,4–1,0 mg/kg, im Allgemeinen nicht > 50 mg/Tag) erhöht; viele Patienten tolerieren die gewünschte Zieldosis bereits am 1. Tag.

Bei akuten, lebensbedrohlichen Mykosen kann Amphotericin-B-Deoxycholat mit 0,6–1,0 mg/kg/i.v. 1-mal täglich begonnen werden.

Verabreichungen

Es gibt 2 Verabreichungen von Amphotericin:

  • Desoxycholat (Standard)

  • lipidbasiert

Die Standardapplikation, Amphotericin-B-Deoxycholat, muss immer in 5%iger Glukoselösung gegeben werden, da Salze zur Bildung eines Präzipitats der Substanz führen können. Die Infusion wird meist über 2–3 Stunden hinweg verabreicht, bei selektierten Patienten können aber auch raschere Infusionen über 20–60 Minuten gegeben werden. Allerdings haben schnellere Infusionen in der Regel keinen Vorteil. Viele Patienten erleben Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Kopfschmerzen, und gelegentlich Hypotonie während und für mehrere Stunden nach einer Infusion. Amphotericin B kann auch eine chemische Thrombophlebitis hervorrufen, wenn es über die peripheren Venen verabreicht wird; ein zentralvenöser Katheter kann bevorzugt werden. Oft wird eine Vorbehnadlung mit Paracetamol oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) angewendet; wenn diese unwirksam sind, wird manchmal Hydrokortison 25–50 mg oder Diphenhydramin 25 mg zusätzlich verabreicht. Oft kann das Hydrokortison während einer prolongierten Therapie ausgeschlichen und weggelassen werden. Schwere Schüttelfröste und Rigor können durch Meperidin 50–75 mg i.v. gemildert oder vermieden werden.

Verschiedene lLipidträger verringern die Toxizität von Amphotericin B (insbesondere Nephrotoxizität und infusionsassoziierte Symptome). Zwei Präparate stehen zur Verfügung:

  • Amphotericin-B-Lipidkomplex

  • Liposomales Amphotericin B

Die Lipidformulierungen sind gegenüber konventionellen Amphotericin B bevorzugt, weil sie weniger infusionsbedingter Symptome und weniger Nephrotoxizität verursachen.

Nebenwirkungen

Die Hauptnebenwirkungen von Amphotericin B sind

  • Nephrotoxizität

  • Hypokaliämie

  • Hypomagnesiämie

  • Knochenmarksuppression

Das größte toxische Risiko einer Amphotericin-B-Therapie besteht in einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Serumkreatinin und Serumharnstoff sollten vor der Behandlung und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung überwacht werden: mehrmals/Woche für die ersten 2–3 Wochen, dann 1–4 mal/Monat wie klinisch indiziert. Amphotericin B stellt insofern eine Ausnahme unter den nephrotoxischen Antiinfektiva dar, als es nicht in nennenswertem Umfang über die Nieren ausgeschieden wird und bei einem zunehmenden Nierenversagen nicht kumuliert. Trotzdem sollte die Dosis reduziert oder stattdessen eine Lipidformulierung eingesetzt werden, wenn das Serumkreatinin auf > 2,0–2,5 mg/dl (> 177–221 mikromol/l) oder der Serumharnstoff auf > 50 mg/dl (> 18 millimole/l) ansteigt. Akute Nephrotoxizität kann durch aggressive i.v. Hydratation mit Kochsalzlösung vor einer Amphotericin-B-Infusion reduziert werden, mindestens 1 l physiologischer Kochsalzlösung sollte vor der Amphotericininfusion gegeben werden. Leichte bis mittelgradige Amphotericin-B-induzierte Nierenfunktionsstörungen verschwinden in der Regel nach Beendigung der Therapie wieder langsam. Bleibende Schädigungen kommen primär nach einer prolongierten Therapie vor; nach einer Gesamtdosis von > 4 g haben ca. 75% der Patienten eine permanente Niereninsuffizienz.

Amphotericin B unterdrückt auch häufig die Funktion des Knochenmarks, was sich primär als Anämie manifestiert. Eine Hepatotoxizität oder andere unerwünschte Wirkungen sind ungewöhnlich.

Azolantimykotika

Azole blockieren die Synthese von Ergosterol, ein wichtiger Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Sie können oral verabreicht werden, um chronische Mykosen zu behandeln. Die erste dieser oralen Substanzen, Ketoconazol, wurde durch wirksamere, weniger toxische Triazolderivate wie z. B. Fluconazol, Isavuconazol, Itraconazol, Posaconazol und Voricanozol ersetzt.

Wechselwirkungen können mit allen Azolen auftreten, sind jedoch weniger wahrscheinlich bei Fluconazol. Die nachfolgend genannten Arzneimittel-Wechselwirkungen sind nicht als vollständige Auflistung gedacht; Kliniker sollten eine spezifische Referenz zu Arzneimittel-Wechselwirkungen zu Rate ziehen, bevor Sie Azol-Antimykotika nutzen.

Tipps und Risiken

  • Wechselwirkungen mit Medikamenten treten mit Azol-Antimykotika häufig auf; alle gleichzeitig eingesetzten Substanzen sollten vor dem Verschreiben geprüft werden.

Fluconazol

Dieses wasserlösliche Medikament wird nach einer oralen Applikation fast komplett resorbiert. Fluconazol wird nahezu unverändert mit dem Urin ausgeschieden und hat eine Serumhalbwertszeit von > 24 Stunden, was eine einmal tägliche Verabreichung erlaubt. Es penetriert gut in den Liquor ( 70% der Serumspiegel) und ist insbesondere bei der Behandlung von Kryptokokkenmeningitis und Kokzidioidomeningitis hilfreich. Es ist auch eines der First-Line-Medikamente zur Behandlung von Candidämie bei nicht neutropenischen Patienten.

Dosen von 200–400 mg oral 1-mal täglich bis zu 800 mg 1-mal täglich bei einigen schwerkranken Patienten und bei Patienten, die mit Candida glabrata oder anderen Candida-Spezies (nicht C. albicans oder C. krusei) infiziert sind; Tagesdosen 1000 mg können gegeben werden und haben eine akzeptable Toxizität.

Unerwünschte Wirkungen die am häufigsten bei Fluconazol auftreten, sind GI-Beschwerden und Ausschlag. Weitere schwere Toxizität ist ungewöhnlich, aber die folgenden sind aufgetreten: Lebernekrose, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie, Alopezie und, wenn für einen langen Zeitraum während des 1. Trimesters der Schwangerschaft eingenommen, angeborene fetale Anomalien.

Medikamenteninteraktionen treten mit Fluconazol seltener auf als mit anderen Azolen. Fluconazol führt jedoch gelegentlich zu erhöhten Serumspiegeln von Kalziumkanal-Blockern, Ciclosporin, Rifabutin, Phenytoin, Tacrolimus, oralen Antikoagulanzien vom Warfarintyp, Sulfonylharnstoffen wie z. B. Tolbutamid oder Zidovudin. Rifampicin kann die Blutspiegel von Fluconazol erniedrigen.

Isavuconazol

Isavuconazol ist ein Breitspektrum-Triazol zur Behandlung von Aspergillose und Mucormykose. Es ist als i.v. Formulierung sowie als orale Kapsel erhältlich. Eine Überwachung des Medikamentenspiegels ist nicht erforderlich.

Nebenwirkungen von Isavuconazol umfassen Magenverstimmung und Hepatitis. Das QT-Intervall kann sich verringern.

Arzneimittelwechselwirkungen treten bei vielen Medikamenten auf.

Itraconazol

Itraconazol wurde zum therapeutischen Standard bei lymphokutaner Sporotrichose sowie bei leichten bis mittelschweren Verläufen einer Histoplasmose, Blastomykose und Parakokzidioidomykose. Sie ist auch bei leichten Fällen einer invasiven Aspergillose, manchen Fällen einer Kokzidioidomykose und bestimmten Formen der Chromoblastomykose wirksam. Trotz seiner schlechten Liquorpenetration, kann Itraconazol für die Therapie mancher Formen einer Pilzmeningitis angewendet werden, obwohl es hier nicht das Mittel der Wahl darstellt. Aufgrund seiner hohen Lipidlöslichkeit und Eiweißbindung sind die Itraconazol-Blutspiegel relativ niedrig, Gewebespiegel dagegen itypischerweise hoch. Die Medikamentenspiegel in Urin und Liquor sind vernachlässigbar gering. Der Gebrauch von Itraconazol ist zurückgegangen, während die Anwendung von Voriconazol und Posaconazol angestiegen ist.

Bei Dosen bis zu 400 mg/Tag kommt es hauptsächlich zu gastrointestinalen Nebenwirkungen von Itraconazol manche Männer haben jedoch auch über erektile Dysfunktionen berichtet. Höhere Dosen können zu Hypokaliämie, Hypertension und Ödem führen. Weiterhin wurde über allergische Exantheme, Hepatitis und Halluzinationen berichtet. Eine Black-Box-Warnung der Food and Drug Administration für Herzinsuffizienz wurde herausgegeben, insbesondere bei einer täglichen Gesamtdosis von 400 mg.

Wechselwirkungen mit Medikamenten und Lebensmitteln können erheblich sein. Wenn die Kapselform verwendet wird, verbessern saure Getränke (z. B. Cola, saure Fruchtsäfte) oder Lebensmittel (besonders sehr fettreiche Lebensmittel) die Absorption von Itraconazol des GI-Trakts. Die Resorption kann jedoch auch erniedrigt sein, wenn Itraconazol zusammen mit verschreibungspflichtigen oder nichtverschreibungspflichtigen Magensäureblockern gegeben wird. Verschiedene Medikamente, einschließlich Rifampicin, Rifabutin, Didanosin, Phenytoin und Carbamazepin, können den Serumspiegel von Itraconazol verringern. Itraconazol inhibiert auch den metabolischen Abbau anderer Medikamente, was den Blutspiegel erhöht und potenziell schwere Folgen hat. Bei gleichzeitiger Gabe von Cisaprid (nicht in den USA und in Deutschland verfügbar) oder einigen Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, evtl. Loratadin) kann es zu ernsten, sogar tödlichen kardialen Arrhythmien kommen. Eine Rhabdomyolyse wurde mit Itraconazol-induzierten Erhöhungen der Blutspiegel von Ciclosporin oder von Statinen in Verbindung gebracht. Die Serumspiegel mancher Medikamente (z. B. Digoxin, Tacrolimus, orale Antikoagulanzien, Sulfonylharnstoffe) können ansteigen, wenn diese Arzneimittel zusammen mit Itraconazol angewendet werden.

Eine neue Formulierung von Itraconazol (SUBA-Itraconazol, für SUper BioAvailable) hat die Bioverfügbarkeit verbessert, ohne dass ein saures Milieu im Magen erforderlich ist. SUBA-Itraconazol wird mit der Nahrung eingenommen und ist für Histoplasmose, Blastomykose und Aspergillose zugelassen. Die Dosierung unterscheidet sich von anderen Formen von Itraconazol (siehe Tabelle: Einige Arzneimittel gegen systemische Pilzinfektionen).

Posaconazole

Das Triazol Posaconazol ist als Suspension zum Einnehmen, als Tablette und als i.v. Rezeptur verfügbar. Dieses Medikament ist sehr wirksam gegen Hefe- und Schimmelpilze und behandelt verschiedene opportunistische Schimmelpilzinfektionen effektiv, wie solche, die durch Dematiaceous- (dunkel-ummauerten) Pilze (z. B. Cladophialophora-Spezies) entstehen. Es ist gegen viele der Arten wirksam, die Mukormykose verursachen. Posaconazol kann auch zur fungalen Prophylaxe bei neutropenischen Patienten mit verschiedenen Tumoren und bei Empfängern von Knochenmarktransplantaten verwendet werden.

Zu den Nebenwirkungen von Posaconazol, wie von anderen Triazolen, gehören ein verlängertes QT-Intervall und Hepatitis.

Es treten Wechselwirkungen mit vielen Medikamenten auf, darunter Rifabutin, Rifampin, Statine, verschiedene Immunsuppressiva und Barbiturate.

Voriconazol

Dieses Breitspektrum-Triazol ist als Tablette und eine i.v. Formulierung verfügbar. Es wird als das Mittel der Wahl für die Behandlung von Aspergillus-Infektionen (Aspergillose) bei immunkompetenten und immunkompromittierten Patienten angesehen. Voriconazol kann auch zur Behandlung bei Infektionen durch Scedosporium apiospermum und Fusarium angewendet werden. Weiterhin ist die Substanz bei Candida-Ösophagitis und invasiver Candidiasis wirksam, obwohl sie in der Regel nicht als Behandlung erster Wahl angesehen wird; sie ist gegen ein breiteres Spektrum von Candida-Spezies wirksam als Fluconazol.

Zu den Nebenwirkungen, die hinsichtlich hepatotoxischer Störungen beobachtet werden müssen, gehören Hepatoxizität, Sehstörungen (häufig), Hallizunationen und dermatologischer Reaktionen. Voriconazole kann das QT-Intervall verlängern.

Es gibt zahlreiche Medikamentenwechselwirkungen, besonders mit bestimmten, nach Organtransplantationen verwendeten Immunsuppressiva.

Echinocandine

Echinocandine sind wasserlösliche Lipopeptide, die die Glucansynthese inhibieren. Sie sind nur in einer intravenösen Formulierung erhältlich. Ihr Wirkmechanismus ist einzigartig unter den Antimykotika; Echinocandine zielen auf die Zellwand, was sie attraktiv macht, weil es keine Kreuzresistenz mit anderen Medikamenten gibt, ihre Wirkung fungizid ist und es gibt keinen "mammalian counterpart" Die Arzneimittelspiegel im Urin und im Liquor sind nicht signifikant.

Die in den USA erhältlichen Echinocandine sind Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin. Es gibt wenig Hinweise darauf, welches dieser Medikamente besser ist, aber Anidulafungin scheint mit weniger Medikamente als die beiden anderen zu interagieren.

Diese Medikamente wirken stark fungizid gegen die meisten klinisch relevanten Candida-Spezies (siehe Behandlung der invasiven Candidiasis), werden aber als fungistatisch gegen Aspergillus angesehen.

Zu den Nebenwirkungen von Echinocandine gehören Hepatitis und Hautausschlag.

Flucytosine

Flucytosin, ein Nukleinsäureanalogon, ist wasserlöslich und wird nach oraler Applikation gut resorbiert. Häufig liegt bereits eine Resistenz vor oder entwickelt sich, sodass es nahezu immer mit anderen Antimykotika (meist Amphotericin B) zusammen appliziert wird. Flucytosin zzgl. Amphotericin B wird vor allem zur Therapie einer Kryptokokkose angewendet, ist aber auch wirksam bei manchen Fällen einer disseminierten Candidiasis (einschließlich Endokarditis), anderen Sprosspilzinfektionen und schwerer invasiver Aspergillose. Flucytosiin zzgl. antimykotisches Azolen kann bei Kryptokokkenmeningitis und bestimmten anderen Mykosen einen Benefit aufweisen.

Die übliche Dosis von 12,5–37,5 mg/kg oral 4-mal täglich führt zu hohen Spiegeln in Serum, Urin und Liquor.

Die wichtigsten Nebenwirkungen von Flucytosin sind Knochenmarksuppression (Thrombozytopenie und Leukopenie), Hepatotoxizität und Enterokolitis; nur das Ausmaß der Knochenmarksuppression verhält sich proportional zu den Serumspiegeln.

Da Flucytosin vor allem renal ausgeschieden wird, kommt es zu einem Anstieg der Serumspiegel, wenn sich während der gleichzeitigen Anwendung von Amphotericin B nephrotoxische Effekte einstellen, insbesondere wenn Amphotericin B in Dosen von > 0,4 mg/kg/Tag angewendet wird. Flucytosinserumspiegel sollten kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden, um die Spiegel zwischen 40 und 90 mcg/ml zu halten. 2-mal pro Woche sollten ein Blutbild sowie Kontrollen der Nieren- und Leberwerte gemacht werden. Wenn eine Serumspiegelbestimmung nicht zur Verfügung steht, wird die Therapie mit 25 mg/kg 4-mal täglich begonnen und die Dosis bei Hinweisen auf eine Nierenfunktionsstörung erniedrigt.

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HINWEIS: Dies ist die Ausgabe für medizinische Fachkreise. LAIEN: Hier klicken, um zur Ausgabe für Patienten zu gelangen.
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