Bei der Mastozytose handelt es sich um eine Mastzellproliferation mit Infiltration der Haut oder anderer Gewebe und Organe. Das Mastzellaktivierungssyndrom ist eine verstärkte und unangemessene Aktivierung von Mastzellen ohne klonale Proliferation. Die Symptome sind hauptsächlich auf die Freisetzung von Mediatoren zurückzuführen und äußern sich als Pruritus, Flush und Dyspepsie aufgrund einer vermehrten Magensäuresekretion. Die Diagnosestellung erfolgt durch Haut- bzw. Knochenmarkbiopsien oder beides. Die Behandlung besteht in der Gabe von Antihistaminika und in der Kontrolle zugrunde liegender Krankheiten.
(Siehe auch Übersicht der Allergischen und Atopischen Erkrankungen.)
Die Mastozytose umfasst eine Gruppe von Krankheiten, die durch die Proliferation von Mastzellen und Infiltration der Haut sowie anderer Organe oder beides charakterisiert sind. Die Krankheiten sind hauptsächlich durch die Freisetzung von Mastzellmediatoren bedingt, zu denen Histamin, Heparin, Leukotriene und verschiedene inflammatorische Zytokine gehören. Für viele Symptome, darunter auch die Magensymptome, wird Histamin verantwortlich gemacht, doch auch andere Mediatoren tragen zur Symptomatik bei. Eine signifikante Organinfiltration kann zur Organdysfunktion führen. Die Freisetzung von Mediatoren kann durch körperliche Berührung, körperliche Belastung, Alkohol, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Opioide, Insektenstiche oder Nahrungsmittel ausgelöst werden.
Die Ätiologie umfasst bei vielen Fällen von Mastozytose eine aktivierende Mutation (D816V) in dem Gen, das den Stammzell-Faktor-Rezeptor c-kit codiert, der auf Mastzellen zu finden ist. Das Ergebnis ist Autophosphorylierung des Rezeptors, was wiederum eine unkontrollierte Mastzellproliferation verursacht.
Klassifikation der Mastozytose
Die Mastozytose kann kutan oder systemisch sein.
Kutane Mastozytose
Eine kutane Mastozytose tritt typischerweise bei Kindern auf. Die meisten Patienten leiden an Urticaria pigmentosa, die durch lokal oder diffus verbreitete, kleine multiple Mastzellansammlungen in Form von lachsfarbenen oder braunen makulopapulösen Ausschlägen gekennzeichnet ist. Noduläre Läsionen und Plaques können sich ebenfalls entwickeln. Weniger häufig kommen vor: die diffuse kutane Mastozytose, eine Hautinfiltration ohne diskrete Läsionen, und das Mastozytom, eine große (1-5 cm) Ansammlung von Mastzellen.
Anders als bei Erwachsenen entwickeln sich kutane Formen bei Kindern nur selten zu systemischen Krankheiten.
By permission of the publisher. Aus Joe E, Soter N. Im Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
By permission of the publisher. Aus Joe E, Soter N. Im Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, edited by I Freedberg, IM Freedberg, and MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
© Springer Science+Business Media
Systemische Mastozytose
Die systemische Mastozytose tritt am häufigsten bei Erwachsenen auf und ist durch multifokale Knochenmarkläsionen gekennzeichnet; sie betrifft häufig andere Organe, am häufigsten Haut, Lymphknoten, Leber, Milz und/oder den Gastrointestinaltrakt (GI).
Systemische Mastozytose wird klassifiziert in
Indolente Mastozytose ohne Organversagen und mit guter Prognose
Mastozytose im Zusammenhang mit anderen hämatologischen Erkrankungen (z. B. myeloproliferativen Erkrankungen, Myelodysplasia, Lymphom)
Aggressive Mastozytose charakterisiert durch eine gestörte Organfunktion
Mastzellleukämie mit > 20% Mastzellen im Knochenmark, ohne Hautläsionen, Multiorganversagen und einer schlechten Prognose
Mastzellaktivierungssyndrom
Das Mastzellaktivierungssyndrom ist gekennzeichnet durch eine erhöhte und unangemessene Aktivierung von Mastzellen mit Freisetzung von Mediatoren, jedoch ohne klonale Proliferation oder Organinfiltration durch Mastzellen (1). Ursprünglich wurde das Syndrom nur diagnostiziert, wenn die Freisetzung von Mediatoren idiopathisch war. Inzwischen wurde es jedoch auf die Freisetzung von Mediatoren erweitert, die durch allergenspezifisches IgE, bestimmte Medikamente oder physikalische Faktoren ausgelöst werden. Genetische Ursachen werden vermutet, sind aber nicht bewiesen. In den meisten Fällen handelt es sich nicht um eine klonale Proliferation von Mastzellen, sondern um eine niedrigere Schwelle für die Degranulation von Mastzellen. Das Mastzellaktivierungssyndrom wurde häufig mit dem posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom (POTS) und dem Ehlers-Danlos-Syndrom in Verbindung gebracht, obwohl die Art des Zusammenhangs unklar ist.
Die Symptome des Mastzellaktivierungssyndroms ähneln häufig denen von Patienten mit systemischer Mastozytose; sie umfassen Tachykardie, Synkope, Urtikaria, Flush, Übelkeit, Erbrechen und Gehirnnebel.
Es ist unklar, ob das Mastzellaktivierungssyndrom in eine systemische Mastozytose oder eine andere Form der Mastzellerkrankung übergehen kann und, wenn ja, wie viele Patienten davon betroffen sind.
Hinweis zur Klassifizierung
1. Weiler CR, Austen KF, Akin C, et al: AAAAI Mast Cell Disorders Committee Work Group Report: Mast cell activation syndrome (MCAS) diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 144 (4):883–896, 2019. doi: 10.1016/j.jaci.2019.08.023
Symptome und Anzeichen von Mastozytose
Die Hautbeteiligung ist bei Mastozytose häufig juckend sei es ein einzelnes Mastozytom oder eine diffusere Erkrankung. Das Folgende kann den Juckreiz verstärken:
Änderungen der Temperatur
Kontakt mit Kleidung oder anderen Materialien
Verwendung einiger Medikamente, einschließlich nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAR)
Konsum von heißen Getränken, scharfem Essen oder Alkohol
Sportliche Aktivität
Streichen oder Reiben der Hautläsionen ruft Urtikaria im Läsionsbereich und Erytheme hervor (Darier-Zeichen); diese Reaktion unterscheidet sich von Dermatographismus, bei dem normale Haut betroffen ist.
© Springer Science+Business Media
Systemische Symptome können bei jeder Form der Mastozytose auftreten. Am häufigsten kommt es zu Flush; die dramatischste Reaktion ist eine Anaphylaxie-ähnliche und anaphylaktische Reaktion mit Synkopen und Schock.
Weitere Symptome sind Magenschmerzen aufgrund von Magengeschwüren, Übelkeit (weil Histamin die Magensäureproduktion anregt), Erbrechen, chronische Diarrhö, Arthralgien, Knochenschmerzen und neuropsychiatrische Veränderungen (z. B. Reizbarkeit, Depression, Stimmungsschwankungen). Die Infiltration von Leber und Milz kann zu portaler Hypertonie und in der Folge zu Aszites führen.
Diagnose der Mastozytose
Klinische Bewertung
Knochenmarkbiopsie
Tryptasewerte im Serum (Ausgangswert und wenn möglich während der Symptome)
Das klinische Bild einer Mastozytose lässt die entsprechende Diagnose vermuten. Ähnliche Symptome können jedoch auch durch viele andere Erkrankungen verursacht werden, z. B. Karzinoidsyndrom, Vipom, Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) und chronische Urtikaria.
Die Diagnose erfordert bei den meisten Patienten eine Knochenmarksbiopsie und einen Tryptasewert (ein Marker für die Mastzelldegranulation). Eine Hautbiopsie kann durchgeführt werden, um nach Mastzellen zu suchen, aber dieser Test ersetzt nicht die Notwendigkeit einer Knochenmarksbiopsie zur Klassifizierung der Diagnose und des Stadiums.
Die Diagnose einer Mastozytose ist bestätigt, wenn ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium oder ≥ 3 (von 4) Nebenkriterien erfüllt sind.
Das Hauptkriterium ist
Vorhandensein multifokaler, dichter Aggregate von > 15 Mastzellen im Knochenmark (bevorzugt) oder in anderen extrakutanen Organen (ausgenommen Magen-Darm-Trakt, Lymphknoten, Leber oder Milz)
Die vier Nebenkriterien sind
Atypische Morphologie oder Spindelformen bei > 25% der Mastzellen in Knochenmarksbiopsieschnitten oder Aspiraten
Eine Kit-Mutation am Codon 816 (in der Regel Asp816Val) im Knochenmark, peripheren Blut oder anderem Gewebe
Mastzellen aus dem Knochenmark oder andere extrakutane Mastzellen, die die Oberflächenmarker CD2, CD25 oder beide exprimieren
Serumtryptase-Grundwerte > 20 ng/ml (> 20 mcg/l); Werte > 11,4 ng/ml (11,4 mcg/l) werden in den meisten diagnostischen Labors als erhöht angesehen)
Der Ausgangswert der Tryptase ist bei systemischer Mastozytose erhöht, bei kutaner Mastozytose und Mastzellaktivierungssyndrom jedoch in der Regel normal.
Zu den diagnostischen Kriterien für das Mastzellaktivierungssyndrom gehören:
Typische klinische Symptome der Freisetzung von Mastzellmediatoren
Während der Symptome ein erheblicher vorübergehender Anstieg des Tryptase-Gesamtwerts im Serum oder ein Anstieg anderer von Mastzellen abgeleiteter Mediatoren, wieN-Methylhistamin oder Prostaglandin D2, Leukotrien E4 oder deren Metaboliten im Urin
Eine klinische Reaktion auf Medikamente, die die Produktion oder Aktivität von Mastzellmediatoren abschwächen
Bei Patienten mit Mastzellenaktivierung ist die Knochenmarksbiopsie in der Regel normal, wenn sie durchgeführt wird.
Wenn die Diagnose unsicher ist, können die Konzentrationen von Mastzellmediatoren und ihren Metaboliten (z. B. 24-Stunden-N-Methylhistamin, Prostaglandin D2, Leukotrien E4) in Plasma und Urin gemessen werden; erhöhte Konzentrationen unterstützen die Diagnose einer Mastzellerkrankung, aber nicht unbedingt einer systemischen Mastozytose.
Ein Knochenscan und eine Untersuchung des Magen-Darm-Trakts können ebenfalls hilfreich sein, wenn die Diagnose bestätigt werden muss.
Diagnosehinweis
1. Adapted from Horny HP, Akin C, Arber DA, et al: Mastocytosis. In WHO (World Health Organization) Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, edited by SH Swerdlow, E Campo, and NL Harris, et al, Lyon, IARC (International Agency for Research on Cancer) Press, 2017, p. 62.
Behandlung der Mastozytose
Bei der kutanen Mastozytose, H1-Blocker und ggf. Psoralen plus UV-Licht oder topische Kortikosteroide
Bei systemischer Mastozytose und Mastzellaktivierungssyndrom: H1- und H2-Blocker, Cromolyn und Ketotifen, Montelukast, Aspirin
Für aggressive Formen, Midostaurin, Avapritinib, Interferon alpha-2b, Kortikosteroide oder Splenektomie
Kutane Mastozytose
H1-Blocker sind zur Symptombehandlung wirksam. Bei Kindern mit kutanen Formen ist eine zusätzliche Behandlung nicht erforderlich, da sich die Symptome in den meisten Fällen spontan zurückbilden.
Kutane Formen bei Erwachsenen können mit Psoralen und UV-Licht oder mit topisch anwendbaren Kortikosteroiden, ein- oder zweimal täglich aufgetragen, therapiert werden.
Ein Mastozytom bildet sich normalerweise spontan zurück und erfordert keine Behandlung.
Systemische Mastozytose
Die Behandlung von anaphylaktischen Reaktionen umfasst parenterales Epinephrin, inhalative Beta-Agonisten gegen Keuchen und i.v. Flüssigkeitsersatz bei Hypotonie.
Alle Patienten mit systemischer Mastozytose sollten mit H1- und H2-Blockern behandelt werden und eine vorgefüllte, selbstinjizierende Epinephrin-Spritze bei sich tragen.
Azetylsalizylsäure kontrolliert das Auftreten von Flush, kann aber die Leukotrienproduktion erhöhen, womit es zu den anderen Mastzell-verwandten Reaktionen beiträgt; wegen des Risikos, ein Reye-Syndrom zu entwickeln, sollte es Kindern nicht verabreicht werden.
Cromoglicinsäure 200 mg oral 4-mal täglich (100 mg 4-mal täglich für Kinder von 2 bis 12 Jahren; nicht mehr als 40 mg/kg/Tag) kann helfen, indem es die Degranulation von Mastzellen verhindert. Ketotifen in einer Dosierung von 2–4 mg oral 2-mal täglich kann ebenfalls wirksam sein. Keine Behandlung kann die Zahl der Gewebemastzellen reduzieren.
Omalizumab ist ein Anti-IgE-Antikörper, der manchmal zur Behandlung von mittelschwerem bis schwerem Asthma und chronischer Urtikaria eingesetzt wird. Auch bei Patienten mit Mastozytose oder Mastzellaktivierungssyndrom wurde er gelegentlich eingesetzt, um Anaphylaxie zu verhindern.
Bei Patienten mit einer aggressiven Form der Mastozytose, die durch eine zunehmende Anhäufung von Mastzellen in verschiedenen Organen gekennzeichnet ist und zu Funktionsstörungen führt, können die Multikinase-Inhibitoren Midostaurin oder Avapritinib (1) eingesetzt werden, um Schäden an den Endorganen, Zytopenien und die Anhäufung von Mastzellen im Knochenmark zu kontrollieren (2). Dosierungen sind
Midostaurin 100 mg oral 2-mal täglich
Avapritinib 200 mg oral einmal täglich
Interferon alfa-2b 4 Millionen Einheiten subkutan einmal wöchentlich bis maximal 3 Millionen Einheiten pro Tag führt zur Rückbildung von Knochenläsionen. Kortikosteroide (z. B. Prednison 40 bis 60 mg oral einmal täglich für 2 bis 3 Wochen) können als Zusatzbehandlung für schwere Fälle erforderlich sein. Einige wenige Hinweise deuten darauf hin, dass die Splenektomie die Überlebenschancen von Patienten mit aggressiver Erkrankung verbessern kann.
Zytotoxische Arzneimittel (z. B. Daunomycin, Etoposid, 6-Mercaptopurin) können zur Behandlung von Mastzellleukämie indiziert sein, ihre Wirksamkeit ist jedoch nicht belegt. Imatinib (ein Tyrosinkinase-Rezeptor-Inhibitor) kann bei der Behandlung von Erwachsenen mit aggressiver systemischer Mastozytose nützlich sein, ist aber bei Patienten mit der D816V c-kit-Mutation unwirksam.
Mastzellaktivierungssyndrom
Die Behandlung zielt darauf ab, die Freisetzung von Mediatoren zu verhindern (z. B. mit Cromolyn und/oder Ketotifen) und die Wirkungen der Mediatoren mit einer Reihe von H1- und H2-Blockern zur Blockierung von Histamin, Aspirin zur Blockierung von Prostaglandinen und Montelukast zur Blockierung von Leukotrienen zu blockieren.
Bekannte Auslöser sollten vermieden werden.
Literatur zur Therapie
1. Radia D, Deininger M, Gotlib J, et al: Avapritinib, a potent and selective inhibitor of KIT D816V, induces complete and durable responses in patients (pts) with advanced systemic mastocytosis (AdvSM). EHA Library. 2019;267413:S830.
2. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al: Efficacy and safety of midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 374 (26):2530–2541, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1513098
Wichtige Punkte
Patienten mit kutaner Mastozytose sind meist Kinder, typischerweise mit einem diffusen lachsfarbenen oder braunen, oft juckenden makulopapulösen Ausschlag.
Systemische Mastozytose verursacht in der Regel bei Erwachsenen multifokale Knochenmarkläsionen, befällt aber häufig auch andere Organe.
Alle Typen können systemische Symptome verursachen (am häufigsten Flushs, aber manchmal anaphylaktoide Reaktionen).
Bei kutaner Mastozytose werden H1-Blocker zur Symptomlinderung eingesetzt und bei Erwachsenen sollte die Behandlung mit Psoralen plus ultraviolettem Licht oder topischen Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden.
Bei systemischer Mastozytose werden H1- und H2-Blocker und manchmal Cromolyn eingesetzt und bei aggressiver Mastozytose kommen Midostaurin, Avapritinib, Interferon alpha-2b, systemische Kortikosteroide oder Splenektomie in Frage.
Beim Mastzellaktivierungssyndrom werden die bei der Aktivierung freigesetzten Mediatoren mit Antihistaminika, Leukotrienhemmern und Mastzellstabilisatoren bekämpft.
Stellen Sie sicher, dass alle Patienten mit Mastozytose eine abgefüllte Adrenalin-Spritze zur Selbstinjektion mit sich tragen.