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Porphyria cutanea tarda

Von

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Feb 2017
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Quellen zum Thema

Porphyria cutanea tarda (PCT) ist eine vergleichsweise häufige hepatische Porphyrie, die hauptsächlich die Haut betrifft. Lebererkrankungen sind ebenfalls üblich. PCT ist auf einen erworbenen oder vererbten Mangel der Aktivität der hepatischen Uroporphyrinogen-Decarboxylase, ein Enzym des Häm-Biosynthesewegs (siehe Tabelle: Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten), zurückzuführen. Porphyrine sammeln sich an, insbesondere bei oxidativem Stress in den Hepatozyten, der in der Regel auf einen erhöhten Eisengehalt in der Leber zurückzuführen ist, der aber auch durch Alkohol, Rauchen, Östrogene oder Hepatitis C oder eine HIV-Infektion verursacht sein kann. Die Symptome umfassen fragile, leicht blasenbildende Haut, vor allem auf sonnenexponierten Bereichen. Die Diagnose erfolgt mittels Porphyrinanalyse in Urin und Stuhl. Eine Differenzierung zwischen der akuten kutanen Porphyrie, erblich bedingten Koproporphyrie und Porphyria variegata ist wichtig. Die Behandlung umfasst eine Reduktion von Eisen mittels Aderlass und ergänzender Porphyrinausscheidung durch Behandlung mit niedrigdosiertem Chloroquin oder Hydroxychloroquin. Eine Prävention erfolgt durch Vermeidung von Sonnenlicht, Alkohol, Rauchen, Östrogenen und eisenhaltigen Medikamenten sowie eine erfolgreiche Behandlung einer begleitenden Hepatitis C und HIV-Infektion.

Pathophysiologie

Für Ätiologie und Pathophysiologie der Porphyrie, Übersicht über Porphyrien.

Porphyrie cutanea tarda entsteht aufgrund einer hepatischen Defizienz der Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD—siehe Tabelle: Substrate und Enzyme der Häm-Biosynthese und die mit deren Mangel assoziierten Krankheiten). Porphyrine akkumulieren in der Leber und werden zur Haut transportiert, wo sie eine Photosensitivität hervorrufen.

Die teilweise (~ 50%) Defizienz in der UROD-Aktivität bei heterozygoten Patienten selbst ist nicht ausreichend, um biochemische oder klinische Merkmale der PCT zu verursachen. Zusätzliche Faktoren (z. B. Anstieg des Eisengehalts in der Leber, Alkoholkonsum, Kontakt mit halogeniertem Kohlenwasserstoff, Hepatitis C-Virus oder HIV-Infektion) sind erforderlich, um die > 75% Abnahme der hepatischen UROD-Aktivität zu verursachen, die für die Manifestation von Merkmalen der PCT benötigt werden. Diese Faktoren erhöhen die Oxidation von Uroporphyrinogenen und anderen Porphyrinogenen zu den entsprechenden Porphyrinen und helfen auch, Inhibitoren des UROD zu bilden. Die Medikamente, die normalerweise eine akute Porphyrie (siehe Tabelle: Medikamente und Porphyrie*) auslösen, sind keine Auslöser für eine PCT.

Eine Leberkrankheit ist bei einer PCT häufig und kann zum Teil durch eine Porphyrinakkumulation, eine chronische Hepatitis-C-Infektion, eine gleichzeitig bestehende Hämosiderose oder Alkoholexzesse ausgelöst werden. Eine Leberzirrhose tritt bei 35% der Patienten auf und ein hepatozelluläres Karzinom bei 7 bis 24% (häufiger bei Männern mittleren Alters).

Es gibt zwei Melanom-Haupttypen von PCT:

  • Typ 1: Erworben oder sporadisch

  • Typ 2: Erblich oder familiär

Typ 1 macht 75 bis 80% der Fälle aus und Typ 2 20 bis 25%.

Bei der Typ-1-PCT ist die Decarboxylasestörung auf die Leber beschränkt und es liegt keine genetische Krankheitsanlage vor. Sie manifestiert sich für gewöhnlich im mittleren Lebensalter oder später.

Bei der Typ-2-PCT wird die Decarboxylasestörung autosomal-dominant mit eingeschränkter Penetranz vererbt. Die Störung tritt in allen Zellen, einschließlich der Erythrozyten, auf. Sie kann sich früher als der Typ 1 entwickeln, gelegentlich bereits in der Kindheit. Die teilweise (~ 50%) Defizienz in der UROD-Aktivität bei heterozygoten Patienten selbst ist nicht ausreichend, um biochemische oder klinische Merkmale der PCT zu verursachen. Zusätzliche Faktoren (z. B. Anstieg des Eisengehalts in der Leber, Alkoholkonsum, Kontakt mit halogeniertem Kohlenwasserstoff, Hepatitis C-Virus oder HIV-Infektion) sind erforderlich, um die > 75% Abnahme der hepatischen UROD-Aktivität zu verursachen, die für die Manifestation von Merkmalen der PCT benötigt werden. Diese Faktoren erhöhen die Oxidation von Uroporphyrinogenen und anderen Porphyrinogenen zu den entsprechenden Porphyrinen und helfen auch, Inhibitoren des UROD zu bilden.

Die hepatoerythropoietische Porphyrie (HEP—siehe Tabelle: Einige weniger häufige Porphyrien), die einen tiefgreifenden UROD-Mangel umfasst, ist sehr selten und wird oft als eine autosomal-rezessive Form der Typ-2-PCT angesehen.

Typ-3-PCT, die sehr selten ist, ist erblich, aber ohne Defekt im UROD-Gen; ein Defekt in einem anderen, nicht identifizierten Gen scheint die Ursache zu sein. Typ 3 macht < 1% der Fälle aus.

Typen 1 und 2 sind die wichtigsten Formen der Krankheit. Sie haben die gleichen Fällungsmittel, Symptome und Behandlung. Die gesamte Prävalenz kann in der Größenordnung von 1/10.000 sein, liegt aber wahrscheinlich höher bei Menschen, die halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen oder anderen Fällungsmitteln der Erkrankung ausgesetzt sind.

Pseudoporphyrie

Nierenversagen, UV-Strahlung (UVA) und bestimmte Medikamente können PCT-ähnliche Symptome ohne erhöhte Porphyrin-Gehalte verursachen (Pseudoporphyrie). Häufig beteiligte Medikamente sind Furosemid, Tetracycline, Sulfonamide und Naproxen und andere NSAID.

Da sich Porphyrine nur schlecht dialysieren lassen, entwickeln einige Patienten nach jahrelanger Hämodialyse eine Hautbeschaffenheit, die der bei einer PCT stark ähnelt; diese Hautbeschaffenheit wird als Pseudoporphyrie der terminalen Niereninsuffizienz bezeichnet.

Symptome und Beschwerden

Die Patienten mit Porphyrie cutanea tarda zeigen vor allem an den sonnenexponierten Stellen eine fragile Hautbeschaffenheit. Die Phototoxizität tritt später auf: Die Patienten stellen nicht immer eine Verbindung zwischen Sonneneinstrahlung und dem Auftreten der Symptome her.

Spontan oder nach kleinen Verletzungen entstehen schmerzhafte Blasen. Einige Blasen sind hämorrhagisch. Begleitende Erosionen und Ulzera können sich sekundär infizieren; sie heilen langsam und lassen atrophische Narben zurück. Sonnenexposition führt gelegentlich zu einem Erythem, Ödem oder zu Juckreiz.

Es kann sich eine hyperämische Konjunktivitis entwickeln, andere Schleimhäute sind jedoch nicht betroffen.

Bereiche mit einer Hypopigmentation oder Hyperpigmentation können entstehen, ebenso wie eine Hypertrichose des Gesichts und pseudosklerodermoide Veränderungen.

Diagnose

  • Ein erhöhter Spiegel von Porphyrinen im Plasma, Uroporphyrin und Heptacarboxyl-Porphyrin im Urin und Isokoproporphyrin im Stuhl

Bei sonst gesunden Patienten lässt eine fragile Hautbeschaffenheit und Blasenbildung Porphyrie cutanea tarda vermuten. Eine Unterscheidung zwischen der akuten Porphyrie mit kutanen Symptomen (Porphyria variegata [PV] und hereditäre Koproporphyrie [HKP]) ist wichtig, da bei Patienten mit PV und HKP eine irrtümliche Verschreibung von porphyrinogenen Medikamenten die schweren neuroviszeralen Symptome einer akuten Porphyrie hervorrufen kann. Im Vorfeld aufgetretene unerklärliche neurologische Symptome oder abdominale Schmerzen können auf eine akute Porphyrie hinweisen. In der Anamnese sollte nach einer Exposition gegenüber Chemikalien, die eine Pseudoporphyrie auslösen können, gesucht werden.

Obwohl alle Porphyrien, die Hautveränderungen hervorrufen, durch erhöhte Plasmaporphyrinspiegel begleitet werden, weisen erhöhte Werte von Uroporphyrin und Heptacarboxylporphyrin im Urin und erhöhte Werte von Isokoproporphyrin im Stuhl auf eine PCT hin. Der Gehalt des Porphyrin-Vorläufers Porphobilinogen (PBG) im Urin ist bei PCT normal. Delta-Aminolävulinsäure im Urin kann leicht erhöht sein (< 3-fache der Obergrenze des Normalwertes). Die erythrozytäre Aktivität von UROD ist bei Typ-1-PCT und Typ-3-PCT normal, bei Typ-2-PCT vermindert (um ~50%).

Alle Patienten mit PCT sollten auf Hepatitis C und HIV-Infektionen getestet werden. Sie sollten auch auf Eisenüberschuss mittels Eisengehalt und Ferritingehalt im Serum sowie Gesamt-Eisen-Bindungskapazität getestet werden; wenn die Ergebnisse auf eine Eisenüberladung hindeuten, werden Gentests auf erbliche Hämochromatose durchgeführt.

Therapie

Zwei verschiedene therapeutische Strategien stehen zur Verfügung:

  • Reduzierung der Eisenspeicher des Körpers

  • Erhöhung der Porphyrin-Ausscheidung

Diese Strategien können für eine schnellere Remission kombiniert werden. Die Behandlung wird durch die Bestimmung des Ferritingehalts im Serum (falls die Eisenreduktion-Behandlung verwendet wird) und der Porphyrin-Ausscheidung im Urin jeden zweiten oder dritten Monat bis zur vollständigen Remission überwacht.

Eine Entfernung von Eisen durch therapeutischen Aderlass ist in der Regel effektiv. Eine Einheit Blut wird alle 1 bis 2 Wochen entfernt. Wenn das Serumferritin gerade unter den Normwert fällt, wird der Aderlass gestoppt. Normalerweise bedarf es dazu 6 bis 10 Behandlungen. Urin- und Plasmaporphyrine fallen allmählich im Lauf der Behandlung ab, zwar etwas langsamer als Ferritin, aber doch parallel dazu. Die Haut normalisiert sich schließlich. Nach einer Remission wird weiterer Aderlass nur durchgeführt, wenn es zu einem Wiederauftreten der Krankheitssymptome kommt.

Niedrigdosiertes Chloroquin oder Hydroxychloroquin 100 bis 125 mg p.o. zweimal in der Woche entfernt überschüssige Porphyrine aus der Leber und vielleicht aus anderem Gewebe durch eine Erhöhung der Ausscheidungsrate. Höhere Dosierungen können einen reversiblen Leberschaden verursachen und die Porphyrie verschlechtern. Wenn die Remission erreicht ist, wird die Behandlung eingestellt.

Chloroquin und Hydroxychloroquin sind bei fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht effektiv und der Aderlass wird in der Regel wegen der zugrunde liegenden Anämie kontraindiziert. Rekombinantes Erythropoetin mobilisiert das überschüssige Eisen und bessert die Anämie insoweit, dass ein Aderlass möglich wird. Im Endstadium der Nierenerkrankung ist Deferoxamin eine Ergänzung zu Aderlass für die Reduktion von hepatischem Eisen, wobei das komplexierte Eisen während der Dialyse entfernt wird. Dialysatoren mit ultrapermeablen Membranen und extra hohen Blutflussraten werden benötigt.

Patienten mit manifester PCT und Hepatitis-C-Infektion sollten für die Behandlung mit pegyliertem Interferon alfa-2a, Ribavirin und einem antiviralen Medikament (Telaprevir, Boceprevir) ausgewertet werden. Vorangehender Eisenmangel ergänzt das Ansprechen auf eine antivirale Therapie.

Kinder mit symptomatischer PCT werden mit kleinvolumigem Aderlass oder oralem Chloroquin behandelt; die Dosierung wird durch das Körpergewicht bestimmt.

Hautsymptome, die während der Schwangerschaft auftreten, werden mit Aderlass behandelt. In hartnäckigen Fällen kann niedrigdosiertes Chloroquin zugesetzt werden; keine teratogenen Wirkungen wurden erkannt. Abhängig von dem Grad der Hämodilution und des Eisenmangels nehmen die Hautsymptome für gewöhnlich mit fortschreitender Schwangerschaft ab.

Postmenopausale Östrogenergänzung wird während der Behandlung von PCT unterbrochen. Ein Stoppen der Östrogene induziert oftmals die Remission.

Prävention

Die Patienten sollten Sonnenexposition vermeiden; am besten schützen Hüte und Bekleidung sowie Sonnencremes mit Zink oder Titanoxid. Herkömmliche Sonnencremes, die UV-Licht blockieren, sind nicht effektiv, aber UVA-absorbierende Sonnencremes, die z. B. Dibenzylmethan enthalten, können von Nutzen sein. Die Alkoholaufnahme sollte langfristig vermieden werden, aber eine Östrogenergänzung kann nach Remission sicher wieder aufgenommen werden.

Wichtige Punkte

  • Porphyria cutanea tarda (PCT) wird in der Regel erworben, kann aber auch erblich bedingt sein.

  • Zu den Auslösern zählen erhöhtes hepatisches Eisen, Alkoholkonsum, Kontakt mit halogeniertem Kohlenwasserstoff und Hepatitis-C-Virus oder HIV-Infektion.

  • Die Medikamente, die normalerweise eine akute Porphyrie auslösen, sind keine Auslöser für eine PCT.

  • Messen Sie Uroporphyrin und Heptacarboxyl-Porphyrin im Urin und Isokoproporphyrin im Stuhl.

  • Testen Sie Eisenüberladung mit Serum-Eisen und Ferritinlevel und der Gesamt-Eisen-Bindungskapazität.

  • Reduzieren Sie erhöhte Eisenspeicher durch Aderlass.

  • Entfernen Sie überschüssige Porphyrine mit niedrigdosiertem Chloroquin oder Hydroxychloroquin.

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