Hyperparathyreoidismus tritt auf, wenn eine oder mehrere Nebenschilddrüsen überaktiv werden, was zu erhöhten Serumspiegeln des Parathormons und damit zu Hyperkalzämie führt. Die Patienten können symptomlos sein oder Symptome unterschiedlichen Schweregrades aufweisen, darunter chronische Müdigkeit, Körperschmerzen, Schlafstörungen, Knochenschmerzen, Gedächtnisverlust, Konzentrationsschwäche, Depressionen und Kopfschmerzen. Die Diagnose wird anhand der Serumspiegel von Kalzium und Parathormon gestellt. Die überaktive(n) Drüse(n) werden operativ entfernt.
(Siehe auch Hyperkalzämie.)
Ätiologie des Hyperparathyreoidismus
Die häufigste Ursache für Hyperparathyreoidismus ist
Nebenschilddrüsenadenom
Nebenschilddrüsenadenome sind meist isolierte Adenome. Jedoch, Nebenschilddrüsenadenom kann bei Patienten mit anderen endokrinen Tumoren erblich sein, besonders sicher multiple endokrine Neoplasien.
Eine weitere Ursache ist die Hyperplasie der Nebenschilddrüsen.
Pathophysiologie des Hyperparathyreoidismus
Parathormon (PTH) erhöht das Serumkalzium um
Verbesserung der distalen tubulären Kalziumreabsorption
Rasche Mobilisierung von Kalzium und Phosphat aus dem Knochen (Knochenresorption)
Erhöhung der intestinalen Absorption von Kalzium durch Stimulation der Umwandlung von Vitamin D in seine aktivste Form, Calcitriol
Hyperparathyreoidismus ist gekennzeichnet als:
Primär: Übermäßige Sekretion von PTH aufgrund einer Störung der Nebenschilddrüsen
Sekundär: Hypokalzämie aufgrund von nicht-parathyreoidalen Erkrankungen führt zu chronischer PTH-Hypersekretion
Tertiär: Autonome PTH-Sekretion unabhängig von der Kalziumkonzentration im Serum bei Patienten mit langjährigem sekundärem Hyperparathyreoidismus
Primärer Hyperparathyreoidismus
Der primäre Hyperparathyreoidismus führt zu einer generalisierten Störung des Elektrolyt- und Knochenstoffwechsels, die durch eine exzessive Sekretion von PTH aus einem oder mehreren Epithelkörperchen hervorgerufen wird. Dies ist wahrscheinlich die häufigste Ursache einer Hyperkalzämie, vor allem bei Patienten, die nicht in ein Krankenhaus eingeliefert werden. Die Inzidenz nimmt mit dem Alter zu und ist bei postmenopausalen Frauen höher. Die Krankheit tritt auch mit zunehmender Häufigkeit ≥ 3 Jahrzehnte nach Bestrahlung der Halsregion auf.
Primärer Hyperparathyreoidismus verursacht Hyperkalzämie, Hypophosphatämie, und übermäßige Knochenresorption (was zu Osteoporose). Die meisten Patienten weisen eine asymptomatische Hyperkalzämie auf. Eine Nephrolithiasis ist ebenfalls häufig, insbesondere wenn eine Hyperkalziurie aufgrund einer lang anhaltenden Hyperkalzämie auftritt.
Die histologische Untersuchung von Nebenschilddrüsengewebe, das Patienten entnommen wurde, bei denen präoperativ ein primärer Hyperparathyreoidismus vermutet wurde, zeigt bei etwa 85% der Patienten ein Nebenschilddrüsenadenom, in etwa 15% der Fälle eine Hyperplasie von ≥ 2 Drüsen und in < 1% der Fälle Nebenschilddrüsenkrebs.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus tritt am häufigsten bei fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung auf, wenn eine verminderte Bildung von aktivem Vitamin D in den Nieren und andere Faktoren zu Hypokalzämie und chronischer Stimulation der PTH-Sekretion führen. Hyperphosphatämie, die sich als Folge einer chronischen Nierenerkrankung entwickelt, trägt ebenfalls dazu bei.
Andere weniger häufige Ursachen des sekundären Hyperparathyreoidismus sind
Verminderte Kalziumaufnahme
Schlechte Kalziumabsorption im Darm aufgrund von Vitamin-D-Mangel
Übermäßiger renaler Kalziumverlust aufgrund der Einnahme von Schleifendiuretika
Hemmung der Knochenresorption durch die Einnahme von Bisphosphonaten
Sobald der Hyperparathyreoidismus festgestellt ist, kann es zu Hyperkalzämie oder Normokalzämie kommen. Die Sensitivität der Nebenschilddrüsen gegenüber Kalzium kann aufgrund der deutlichen glandulären Hyperplasie reduziert sein und zu einer Erhöhung des Grenzwerts für Kalzium führen, ab dem die Sekretion von Parathormon gehemmt wird.
Tertiärer Hyperparathyreoidismus
Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus entsteht, wenn die PTH-Sekretion von der Serumkalziumkonzentration unabhängig wird. Ein tertiärer Hyperparathyreoidismus tritt üblicherweise bei Patienten mit einem lange bestehenden sekundären Hyperparathyreoidismus auf, z. B. bei Patienten mit einer seit mehreren Jahren bestehenden terminalen Niereninsuffizienz.
Symptome und Anzeichen von Hyperparathyreoidismus
Hyperparathyreoidismus ist oft asymptomatisch. Bei asymptomatischen Patienten wird die Störung in der Regel durch einen zufällig erhöhten Kalziumspiegel festgestellt.
Symptome treten auf, wenn sie auftreten Hyperkalzämie und umfassen chronische Müdigkeit, Verstopfung, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit und Depression.
Komplikationen
Eine Hyperkalzämie führt häufig zu einer Hyperkalzurie mit daraus resultierender Nephrolithiasis, und Patienten mit Hyperkalzämie können aufgrund der Passage eines Nierensteins Schmerzen haben. Eine chronische Hyperkalzämie kann auch zu einer proximalen Schwäche und Atrophie der Muskeln führen.
Ein Überschuss an Parathormon stimuliert die Osteoklastentätigkeit, was im Laufe der Zeit zu einer Osteitis fibrosa cystica führen kann. Bei der Osteitis fibrosa cystica führt eine erhöhte osteoklastische Aktivität zu einer Verdünnung des Knochens mit fibröser Degeneration und Bildung von Zysten und Knoten.
Diagnose von Hyperparathyreoidismus
Messung von Kalzium, Phosphat und PTH im Serum
Die Diagnose eines primären Hyperparathyreoidismus sollte aufgrund von Blut- und Urintests und klinischen Befunden gestellt werden.
Die Diagnose Hyperparathyreoidismus wird in der Regel erstmals gestellt, wenn bei Routineblutuntersuchungen ein erhöhter Serumkalziumspiegel festgestellt wird. Bleibt der Kalziumspiegel bei einer erneuten Untersuchung erhöht, sollte das intakte PTH überprüft und zusammen mit dem Kalziumspiegel interpretiert werden. Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus haben eine hohe PTH-Konzentration, ohne dass eine Hypokalzämie vorliegt. Eine Minderheit von Patienten hat eine hochnormale PTH-Konzentration, die als unangemessen interpretiert werden sollte, wenn die Kalziumkonzentration erhöht ist (und normalerweise eine Unterdrückung von PTH zu erwarten wäre; 1).
Beim Hyperparathyreoidismus beträgt das Serumkalzium nur selten > 12 mg/dl (> 3 mmol/l), jedoch ist das ionisierte Serumkalzium so gut wie immer erhöht.
Eine niedrige Serumphosphatkonzentration deutet auf einen Hyperparathyreoidismus hin, insbesondere in Verbindung mit einer erhöhten renalen Ausscheidung von Phosphat. Wenn ein Hyperparathyreoidismus zu einem erhöhten Knochenumsatz führt, ist auch meistens die alkalische Phosphatase im Serum erhöht.
Die Kalziumausscheidung über den Urin ist in der Regel normal oder hoch bei Hyperparathyreoidismus. Niedriges Kalzium im Urin deutet auf eine andere Diagnose hin, z. B. familiäre hypokalzurische Hyperkalzämie. Eine chronische Nierenkrankheit macht einen sekundären Hyperparathyreoidismus wahrscheinlich, dennoch kann aber auch ein primärer Hyperparathyreoidismus auftreten. Bei Patienten mit einer chronischen Nierenkrankheit weisen ein hohes Serumkalzium und normale Werte für Serumphosphat auf einen primären Hyperparathyreoidismus hin, während ein erhöhtes Serumphosphat einen sekundären Hyperparathyreoidismus vermuten lässt.
Bildgebende Untersuchungen der Nebenschilddrüse(n) können präoperativ durchgeführt werden, um eine anomale Drüse zu lokalisieren; sie werden nicht durchgeführt, um die Diagnose zu stellen oder festzustellen, ob eine Operation erforderlich ist. Eine von erfahrenen Chirurgen durchgeführte Parathyreoidektomie hat jedoch eine hohe Heilungsrate, die sich durch den Einsatz präoperativer Bildgebung nicht verbessert hat.
Viele bildgebende Verfahren sind wirksam eingesetzt worden, darunter die folgenden:
Hochauflösende CT mit oder ohne CT-geführte Biopsie und PTH-Immunoassay aus der venösen Drainage der Schilddrüse
Kontrastverstärkte vierdimensionale (4D) CT
MRT
Hochauflösende Ultraschalluntersuchung
Digitale Subtraktionsangiographie
Thallium-201-Technetium-99-Scanning
Technetium-99-Sestamibi, ein Radionuklid für die Darstellung parathyreoidalen Gewebes, ist sensitiver und spezifischer als ältereSubstanzen, kann bei der Identifizierung solitärer Adenome hilfreich sein und ermöglicht heute minimalinvasive Operationstechniken.
Besteht nach der Operation weiterhin ein Hyperparathyreoidismus oder tritt er wieder auf, wird der Einsatz bildgebender Verfahren erneut notwendig und zeigt auch häufig eine pathologische Aktivität parathyreoidalen Drüsengewebes an ungewöhnlichen Stellen des Halses und des Mediastinums. Technetium-99-Sestamibi ist wahrscheinlich der empfindlichste bildgebende Test für diese Drüsen. Gelegentlich kann auch die Verwendung mehrerer bildgebender Verfahren (MRT, CT oder hochauflösender Ultraschall zusätzlich zur Untersuchung mit Technetium-99-Sestamibi) vor dem erneuten Versuch einer Parathyreoidektomie indiziert sein.
Diagnosehinweis
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Behandlung von Hyperparathyreoidismus
Manchmal medizinische Behandlung der Hyperkalzämie
Häufig chirurgische Parathyreoidektomie
Die Behandlung von Hyperparathyreoidismus richtet sich nach der Schwere der Erkrankung.
Medizinisches Management
Eine konservative Behandlung mit Methoden, die sicherstellen, dass die Serumkalziumkonzentration niedrig bleibt, kann bei Patienten mit asymptomatischem primärem Hyperparathyreoidismus eingesetzt werden, bei denen keine Indikation für eine Operation besteht. Es kann auch bei Patienten eingesetzt werden, bei denen aufgrund anderer medizinischer Probleme ein hohes Operationsrisiko besteht. Dies ist jedoch in der Regel auf Patienten mit einer kürzeren Lebenserwartung beschränkt, da die Aufrechterhaltung eines niedrigen Serumkalziumspiegels langfristig zu Knochenerkrankungen führen kann.
Patienten sollten Folgendes tun:
Aktiv bleiben (d. h. Immobilisierung vermeiden, die eine Hyperkalzämie verschlimmern könnte)
Einhaltung einer kalziumarmen Ernährung
Trinken Sie viel Flüssigkeit, um das Risiko einer Nephrolithiasis zu minimieren
Vermeiden Sie Medikamente, die das Serumkalzium erhöhen können (z. B. Thiaziddiuretika)
Die Serumkalziumspiegel und die Nierenfunktion werden alle 6 Monate überprüft. Die Knochendichte wird alle 12 Monate bestimmt. Besorgniserregend sind jedoch die wiederkehrende Hyperkalzämie, subklinische Knochenerkrankungen und Hypertonie. Patienten mit Hyperkalzämie allein können mit Cinacalcet behandelt werden. Osteoporose wird mit Bisphosphonaten behandelt.
Operative Eingriffe
Bei Patienten mit symptomatischem oder progressivem Hyperparathyreoidismus ist eine Operation angezeigt. Über die Indikationen für die Operation eines asymptomatischen primären Hyperparathyreoidismus besteht keine Einigkeit. Die chirurgische Parathyreoidektomie erhöht die Knochendichte und kann geringe Auswirkungen auf die Symptome haben, die die Lebensqualität beeinträchtigen, aber bei den meisten Patienten kommt es nicht zu einer fortschreitenden Verschlechterung der biochemischen Anomalien oder der Knochendichte. Häufig wird eine chirurgische Intervention in den folgenden Fällen empfohlen (1):
Serumkalzium 1 mg/dl (0,25 mmol/l) oberhalb des Normalbereichs
Hyperkalzurie (> 250 mg/Tag [> 6,25 mmol/Tag] bei Frauen oder > 300 mg/Tag [> 7,5 mmol/Tag] bei Männern) oder das Vorliegen einer Nephrolithiasis
Kreatinin-Clearance < 60 ml/Minute (< 1 ml/Sekunde)
Vertebraler Knochenbruch oder Knochendichte an Hüfte, Lendenwirbelsäule oder Radius, die 2,5 Standardabweichungen unter den Kontrollen liegt (T-Score = −2,5)
Alter < 50 Jahre
Wahrscheinlichkeit einer schlechten Compliance hinsichtlich der weiteren Kontrolluntersuchungen
Die Operation besteht in der Entfernung der adenomatösen Drüsen. Die Nebenschilddrüsenhormon-Konzentration kann mittels Schnelltests vor und nach dem Entfernen der mutmaßlich anomalen Drüsen gemessen werden. Ein Rückgang von ≥ 50% oder mehr 10 Minuten nach dem Entfernen des Adenoms weist den Erfolg der Behandlung nach. Bei Patienten mit einer Erkrankung von mehr als einer Drüse werden mehrere Drüsen entfernt, und häufig wird ein kleiner Teil einer normal aussehenden Nebenschilddrüse an einer besser zugänglichen Stelle im Körper reimplantiert, z. B. im Bauch des M. sternocleidomastoideus oder subkutan im Unterarm, um Hypoparathyreoidismus zu verhindern. In seltenen Fällen ist diese Restdrüse die Ursache für einen rezidivierenden sekundären Hyperparathyreoidismus, der durch eine zusätzliche chirurgische Entfernung behandelt werden kann.
Parathyreoidales Gewebes wird gelegentlich mittels Kryokonservierung aufgehoben, um im Falle eines persistierenden Hypoparathyreoidismus die Möglichkeit zur autologen Transplantation zu haben.
In der unmittelbaren postoperativen Phase muss das Serumkalzium mehrmals täglich kontrolliert werden. Wenn bei einem leichten Hyperparathyreoidismus eine Operation durchgeführt wird, fällt die Serumkalziumkonzentration innerhalb von 24 bis 48 Stunden auf knapp unter den Normalwert. Bei Patienten mit schwerem oder lang anhaltendem Hyperparathyreoidismus, insbesondere bei sekundärem Hyperparathyreoidismus mit schwerer Osteitis fibrosa cystica, kann postoperativ eine lang anhaltende, symptomatische Hypokalzämie auftreten.
Wenn eine symptomatische Hypokalzämie zu erwarten ist, kann eine Zufuhr von 10–20 g elementarem Kalzium in den Tagen vor der Operation einen überstürzten postoperativen Kalziumabfall verhindern. Selbst wenn präoperativ Kalzium verabreicht wird, können in der postoperativen Phase hohe Dosen von Kalzium und Vitamin D erforderlich sein, während sich das Knochenkalzium wieder auffüllt.
Tipps und Risiken
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Bei Patienten mit schwerer Hyperkalzämie und primärem Hyperparathyreoidismus, die sich einer Parathyreoidektomie nicht unterziehen können, ist eine medikamentöse Behandlung angezeigt. Cinacalcet, ein Kalzimimetikum, das die Sensitivität des Kalziumrezeptors für extrazelluläres Kalzium erhöht, kann den Parathormon- und Kalziumspiegel senken.
Hyperparathyreoidismus bei Nierenversagen
Obwohl ein primärer Hyperparathyreoidismus auftreten kann, ist ein Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit Nierenversagen in der Regel sekundär. Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei Patienten mit Nierenversagen kann zu einer Reihe von Symptomen führen, einschließlich
Osteitis fibrosa cystica mit Arthritis, Knochenschmerzen und pathologischen Frakturen
Spontane Sehnenruptur
proximale Muskelschwäche
Extraskelettale Verkalkungen, einschließlich Weichteil- und Gefäßverkalkungen
Pruritis
Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus kann sich bei Patienten mit mittelschwerer chronischer Nierenerkrankung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min) entwickeln, ist aber in der Regel bei Patienten, die eine Langzeitdialyse benötigen, weiter fortgeschritten. Das Zusammenspiel von Phosphatretention, Hypokalzämie, verminderter aktiver Vitamin-D-Konzentration und erhöhtem Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 stimuliert die Parathormonsekretion bei Patienten mit Nierenversagen.
Hyperphosphatämie sollte, falls vorhanden, verhindert oder behandelt werden. Die Behandlung besteht aus einer Kombination von Phosphatrestriktion mit der Nahrung und phosphatbindenden Mitteln wie Calciumcarbonat, Calciumacetat, Lanthan oder Sevelamer. Ungeachtet der Verwendung von Phosphatbindern ist es wichtig, auch eine Restriktion von Nahrungsphosphat durchzuführen. In der Vergangenheit wurden aluminiumhaltige Substanzen zur Begrenzung der Phosphatkonzentration verwendet; sie sollten aber vermieden werden, insbesondere bei Patienten, die auch auf lange Sicht eine Dialyse benötigen, um eine Aluminiumakkumulation im Knochen, die zu schwerer Osteomalazie führen kann, zu verhindern.
Die Verabreichung von Vitamin D ist bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung potenziell gefährlich, weil es sowohl die Phosphat- als auch die Kalziumkonzentration erhöhen und zu einer beschleunigten Gefäßverkalkung führen kann. Die Gabe von Vitamin D erfordert eine häufige Überwachung der Kalzium- und Phosphatspiegel. Die Behandlung ist im Allgemeinen auf Patienten mit Nierenversagen und sekundärem Hyperparathyreoidismus beschränkt. Obwohl orales Calcitriol häufig zusammen mit oralem Kalzium gegeben wird, um einem sekundären Hyperparathyreoidismus vorzubeugen, sind die Ergebnisse bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz sehr unterschiedlich. Mit der parenteralen Form von Calcitriol oder Vitamin-D-Analoga wie Paricalcitol können in der Prävention eines sekundären Hyperparathyreoidismus bei diesen Patienten bessere Ergebnisse erzielt werden, da die so erreichte höhere Serumkonzentration von 1,25(OH)2D die PTH-Ausschüttung direkt supprimieren.
Das orale Kalzimimetikum Cinacalcet moduliert den Sollwert des kalziummessenden Rezeptors auf den Zellen der Nebenschilddrüse und senkt die PTH-Konzentration bei Dialysepatienten, ohne das Serumkalzium zu erhöhen. Unter Cinacalcet kann sich eine symptomatische Hypokalzämie entwickeln. Es sollte nicht bei Patienten mit Hypokalzämie zu Beginn der Behandlung begonnen werden, und der Kalziumspiegel sollte bei der Titration der Cinacalcet-Dosis häufig überwacht werden. Die Adhärenz kann durch gastrointestinale Unverträglichkeiten eingeschränkt sein.
Ein weiteres Kalzimimetikum, Etelcalcetid, ist eine parenterale Alternative.
Eine einfache Osteomalazie kann auf 0,25–0,5 μg Calcitriol einmal täglich ansprechen. Bei Patienten mit Osteomalazie, die durch große Mengen an aluminiumhaltigem Phosphatbindern verursacht wurde, ist die Entfernung von Aluminium mit Deferoxamin notwendig, bevor eine Calcitriol-Gabe Knochenläsionen reduzieren kann.
Behandlung von schwerem Hyperparathyreoidismus
Ein fortschreitender, schwerwiegender Anstieg des Nebenschilddrüsenhormonspiegels, der mit medizinischen Mitteln nicht gesenkt werden kann, ohne eine signifikante Hyperphosphatämie oder Hyperkalzämie zu verursachen, erfordert einen chirurgischen Eingriff, um die Symptome zu verhindern oder umzukehren. Bei einer subtotalen Parathyreoidektomie wird ein Teil der am normalsten erscheinenden Drüse in den Bauch des M. sternocleidomastoideus oder subkutan in den Unterarm reimplantiert.
Postoperativ kann der Kalziumspiegel bei Patienten mit schwerer oder lang anhaltender Osteitis fibrosa cystica sprunghaft abfallen und wird mit oralem und parenteralem Kalzium und Cholecalciferol behandelt. Wenn das reimplantierte Nebenschilddrüsengewebe kein Parathormon produziert und der PTH-Spiegel sehr niedrig oder nicht nachweisbar bleibt, besteht für den Patienten das Risiko, eine Osteomalazie sowie eine symptomatische Hypokalzämie zu entwickeln. Zur Aufrechterhaltung des Kalziumspiegels ist in der Regel eine längere Verabreichung von bis zu 2 mcg Calcitriol, das einmal täglich oral verabreicht wird, und ≥ 2 g elementares Kalzium pro Tag erforderlich. Wenn nach einer subtotalen Parathyreoidektomie Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium aufgrund einer Hypokalzämie symptomatisch bleiben, kann die Kalziumkonzentration im Dialysat angepasst werden.
Behandlung des tertiären Hyperparathyreoidismus
Tertiärer Hyperparathyreoidismus tritt auf, wenn langfristige stimulierende Wirkungen, die einen sekundären Hyperparathyreoidismus verursachen, zu einer adenomatösen Umwandlung des Nebenschilddrüsengewebes führen. Bei Patienten mit Hyperkalzämie und stark erhöhtem PTH, die weder Cholecalciferol noch kalziumhaltige Phosphatbinder einnehmen, liegt ein tertiärer Hyperparathyreoidismus vor.
Adenomatöse Zellen sprechen nicht auf eine medizinische Behandlung an und erfordern einen chirurgischen Eingriff.
Literatur zur Therapie
1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677
Wichtige Punkte
Primärer Hyperparathyreoidismus verursacht Hyperkalzämie, die oft asymptomatisch ist.
Die Diagnose wird durch den Nachweis erhöhter PTH-Spiegel bei einem Patienten mit Hyperkalzämie gestellt.
Primärer Hyperparathyreoidismus ist meist auf solitäre Adenome zurückzuführen, die jedoch bei hereditären multiplen endokrinen Neoplasiesyndromen auch mehrfach auftreten können.
Die Behandlung kann bei asymptomatischen Patienten konservativ erfolgen, erfordert aber in der Regel eine operative Parathyreoidektomie bei Patienten mit Symptomen, schwerer Hyperkalzämie oder schwerer Osteoporose.
Sekundärer Hyperparathyreoidismus ist meist auf eine fortgeschrittene Nierenerkrankung zurückzuführen und steht im Zusammenhang mit einem verminderten Vitamin-D- und Kalziumspiegel sowie einer anhaltenden Hyperphosphatämie.
Die medizinische Behandlung besteht in einer kontinuierlichen Verringerung der Phosphataufnahme, Phosphatbindern, Vitamin D und Kalzimimetika.
Die Operation ist Patienten mit schwerem und unkontrolliertem Hyperparathyreoidismus vorbehalten