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Überblick über den Fettstoffwechsel

Von

Anne Carol Goldberg

, MD, Washington University School of Medicine

Inhalt zuletzt geändert Mrz 2018
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Quellen zum Thema

Lipide sind Fette, die entweder aus der Nahrung aufgenommen oder von der Leber synthetisiert werden. Triglyceride (TGs) und Cholesterin tragen am meisten zur Entstehung von Krankheiten bei, letztendlich sind aber alle Lipide physiologisch bedeutsam.

Cholesterin ist ein allgegenwärtiger Bestandteil von Zellmembranen, Steroiden, Gallensäuren und Signalmolekülen.

Triglyceride speichern hauptsächlich Energie in Adipozyten und Muskelzellen.

Lipoproteine sind hydrophile, kugelförmige Strukturen, die Oberflächenproteine (Apoproteine oder Apolipoproteine) besitzen, die Kofaktoren und Liganden für lipidverarbeitende Enzyme (siehe Tabelle: Wesentliche Apoproteine und Enzyme, die für den Lipidstoffwechsel wichtig sind) sind. Alle Lipide sind hydrophob und meistens im Blut unlöslich, sodass sie innerhalb von Lipoproteinen transportiert werden müssen. Lipoproteine werden je nach Größe und Dichte (definiert als das Verhältnis von Lipid zu Protein) klassifiziert und sind wichtig, da hohe Spiegel von Low-density-Lipoproteinen (LDL) und niedrige Spiegel von High-density-Lipoproteinen (HDL) wichtige Risikofaktoren der koronaren Herzkrankheit sind.

Tabelle
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Wesentliche Apoproteine und Enzyme, die für den Lipidstoffwechsel wichtig sind

Bestandteile

Ort

Funktion

Apoproteine

Apo A-I

HDL

Hauptbestandteil des HDL-Teilchens

Apo A-II

HDL

Bestandteil des HDL-Teilchens

Apo B-100

VLDL, IDL, LDL, Lp(a)

LDL-Rezeptor-Ligand

Apo B-48

Chylomikrone

Hauptbestandteil des Chylomicron

Apo C-II

Chylomikronen, VLDL, HDL

LPL-Kofaktor

Apo C-III

Chylomikronen, VLDL, HDL

Hemmt LPL

Apo E

Chylomikronen, Remnants, VLDL, HDL

LDL-Rezeptor-Ligand

Apo(a)

Lp(a)

Bestandteil des Lp(a) und links des LDL-Partikels

Enzyme

ABCA1

In der Zelle

Beteiligt am intrazellulären Transport von Cholesterin zur Membran

CETP

HDL

Vermittelt den Transfer von Cholesterylestern von HDL zu VLDL

LPL

Endothel

Hydrolysiert Triglyceride von Chylomikronen und VLDL, um freie Fettsäuren freizusetzen

LCAT

HDL

Verestert freies Cholesterin für den Transport in HDL

ABCA1 = ATP-binding-Kassette-Transporter A1; apo = Apoprotein; CETP = Cholesterylestertransfer-Protein; HDL = High-density-Lipoprotein; IDL = Intermediate-density-Lipoprotein; LCAT = Lecithin-Cholesterinacyltransferase; LDL = Low-density-Lipoprotein; LPL = Lipoproteinlipase, Lp (a) = Lipoprotein (a); VLDL = Very-low-density-Lipoprotein.

Physiologie

Defekte der Stoffwechselwege bei der Lipoproteinsynthese, der Weiterverarbeitung und dem Abbau können zur Akkumulation atherogener Lipide in Plasma und Endothel führen.

Exogener (nahrungsabhängiger) Lipidmetabolismus

Über 95% der Lipide sind

  • Triglyzeride

Die restlichen etwa 5% der Lipide sind

  • Phospholipide

  • Freie Fettsäuren (FFAs)

  • Cholesterin (in Lebensmitteln als verestertes Cholesterin enthalten)

  • Fettlösliche Vitamine

Die Nahrungstriglyceride werden im Magen und im Duodenum mithilfe der gastrischen Lipase in Monoglyceride (MG) und FFA gespalten und durch die Peristaltik des Magens mithilfe der pankreatischen Lipase emulgiert. Die Cholesterinester aus der Nahrung werden durch denselben Mechanismus in freies Cholesterin überführt.

Monoglyceride, FFA und freies Cholesterin werden dann im Darm durch Gallensäuremizellen gelöst und zur Absorption zu den Darmzotten geleitet.

Sobald sie in Enterozyten aufgenommen sind, werden sie wieder zu TGs zusammengebaut und zusammen mit Cholesterin in Chylomikronen, den größten Lipoproteinen, verpackt.

Chylomikronen transportieren Nahrungstriglyceride und Cholesterin von den Enterozyten durch Lymphgefäße in den Blutkreislauf. In den Kapillaren des Fett- und Muskelgewebes aktiviert Apoprotein C-II (Apo C-II) auf den Chylomikronen endotheliale Lipoproteinlipase (LPL), um 90% der in den Chylomikronen enthaltenen Triglyceride in freie Fettsäuren und Glycerol umzuwandeln. Diese werden von Adipozyten und Muskelzellen zur Energiegewinnung oder zur Lagerung aufgenommen.

Chylomikronen-Remnants, die reich an Cholesterin sind, kehren in die Leber zurück, wo sie in einem Prozess, der durch Apoprotein E (Apo E) vermittelt wird, abgebaut werden.

Endogener Lipidstoffwechsel

Lipoproteine, die in der Leber synthetisiert werden, transportieren endogene Triglyceride und Cholesterin. Die Lipoproteine zirkulieren so lange im Kreislauf, bis die TGs, die sie enthalten, im peripheren Gewebe aufgenommen oder die Lipoproteine selbst in der Leber umgebaut werden. Faktoren, die die hepatische Lipoproteinsynthese stimulieren, führen allgemein zu erhöhten Plasmacholesterin- und Triglyzeridspiegeln.

Very-low-density-Lipoproteine (VLDL) enthalten Apoprotein B-100 (Apo B), werden in der Leber synthetisiert und transportieren TGs und Cholesterin ins periphere Gewebe. VLDL sind die Form, in der die Leber im Übermaß vorhandene TGs, die aus Plasma von freien Fettsäuren und Chylomikronen-Remnants stammen, exportiert; die VLDL-Synthese steigt mit der Zunahme der intrahepatischen FFAs. Dies geschieht bei sehr fettreicher Ernährung oder wenn exzessiv vorhandenes Fettgewebe die FFAs direkt in den Blutkreislauf abgibt (z. B. bei Adipositas, unkontrolliertem Diabetes mellitus). Apo C-II auf der Oberfläche von VLDL aktiviert endotheliale LPL, die TGs in FFAs und Glycerol umwandelt, welche dann von den Zellen aufgenommen werden.

IIntermediate-density-Lipoproteine (IDL) entstehen dann, wenn VLDL und Chylomikronen mithilfe von LPL weiterverarbeitet werden. IDLs sind cholesterinreiche VLDL- und Chylomikronen-Remnants, die durch die hepatische Lipase zu LDL verstoffwechselt werden, das Apo B-100 zurückbehält.

Low-density-Lipoprotein (LDL), das Produkt aus dem Stoffwechsel von VLDL und IDL, ist das cholesterinreichste aller Lipoproteine. Ungefähr 40–60% aller LDLs werden in der Leber in einem Prozess, der durch Apo B und hepatische LDL-Rezeptoren vermittelt wird, abgebaut. Der Rest wird entweder durch hepatische LDL- oder nichthepatische Nicht-LDL(Scavenger)-Rezeptoren aufgenommen. Hepatische LDL-Rezeptoren werden durch die Anlieferung von Cholesterin in die Leber durch Chylomikronen oder durch einen hohen Anteil gesättigter Fettsäuren am Nahrungsfett herabreguliert; sie können durch verminderten Fett- und Cholesteringehalt der Nahrung wieder aufreguliert werden. Nichthepatische Scavenger-Rezeptoren, v. a. auf Makrophagen, nehmen überschüssiges oxidiertes, zirkulierendes LDL, das nicht durch hepatische Rezeptoren weiterverarbeitet wurde, auf. Monozyten, die reich an oxidiertem LDL sind, wandern in den subendothelialen Raum und werden zu Makrophagen; diese nehmen dann mehr oxidiertes LDL auf und bilden innerhalb von atherosklerotischen Plaques Schaumzellen aus.

Die Größe der LDL-Partikel schwankt von groß und schwimmfähig hin zu klein und dicht. Kleine dichte LDLs sind besonders reich an Cholesterinestern und werden mit metabolischen Störungen, wie z. B. Hypertriglyceridämie und Insulinresistenz in Verbindung gebracht und sind besonders atherogen. Die erhöhte Atherogenität der kleinen dichten LDLs rührt von einer weniger effektiven Bindung an den hepatischen LDL-Rezeptor her, was wiederum zu einer verlängerten Zirkulation und Exponierung gegenüber Endothelzellen führt und auch zu vermehrter Oxidierung.

High-density-Lipoproteine (HDL) sind initial cholesterinfreie Lipoproteine, die sowohl in der Leber als auch in den Enterozyten synthetisiert werden. Der HDL-Stoffwechsel ist komplex. Eine der Aufgaben von HDLs ist, Cholesterin aus dem peripheren Gewebe oder von anderen Lipoproteinen aufzunehmen und es dort hinzubringen, wo es am meisten gebraucht wird – zu anderen Zellen, zu anderen Lipoproteinen (unter Verwendung von Cholesterylestertransferprotein [CETP]) und zur Leber (zum Abbau). Sein Gesamteffekt ist antiatherogen.

Die Abgabe von freiem Cholesterin aus Zellen wird durch den sog. ATP-binding-Kassette-Transporter A1 (ABCA1) vermittelt, der sich mit dem Protein A-1 (Apo A-I) kombiniert, um naszierendes HDL zu bilden. Das freie Cholesterin im naszierenden HDL wird dann durch das Enzym Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase (LCAT) verestert. Es entsteht reifes HDL. Die HDL-Werte im Blut repräsentieren den reversen Cholesterintransport nicht komplett.

Lipoprotein(a) [Lp(a)] ist LDL, das Apolipoprotein(a) enthält, und durch fünf cysteinreiche Regionen, die sog. Kringles, charakterisiert ist. Eine dieser Regionen zeigt eine Homologie zu Plasminogen und man vermutet, dass die Fibrinolyse kompetitiv gehemmt und so eine Thrombosebildung gefördert wird. Lp(a) kann auch direkt die Entstehung von Arteriosklerose fördern. Der Stoffwechselweg von Lp(a)-Synthese und -Abbau ist nicht gut charakterisiert, jedoch weiß man, dass bei Patienten mit einer diabetischen Nephropathie die Lp(a)-Werte ansteigen.

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