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Generalisierter Hypopituitarismus

Von

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Inhalt zuletzt geändert Nov 2017
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Quellen zum Thema

Hypopituitarismus beschreibt Hormonmangelzustände, die ihre Ursache in einem partiellen oder totalen Funktionsverlust des Hypophysenvorderlappens haben. In Abhängigkeit von den fehlenden Hormonen zeigen sich sehr unterschiedliche klinische Bilder. Zur Diagnosefindung werden sowohl die Messung hypophysärer Hormone (basal und nach Provokation) als auch bildgebende Verfahren verwendet. Die Behandlung ist abhängig von der Ursache und besteht ggf. in der Entfernung der Tumoren und Hormonsubstitution.

Der Hypopituitarismus wird unterteilt in

  • Primär: verursacht von Störungen, die die Hirnanhangdrüse beeinflussen

  • Sekundär: verursacht von Störungen des Hypothalamus

Die verschiedenen Ursachen von primärer und sekundärer Hypophyseninsuffizient sind in der Tabelle unten aufgeführt (siehe Tabelle: Ursachen von Hypopituitarismus).

Tabelle
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Ursachen von Hypopituitarismus

Ursache

Beispiele

Ursachen primär die Hypophyse betreffend (primärer Hypopituitarismus)

Tumoren der Hypophyse

Adenom

Kraniopharyngeom

Infarzierung oder ischämische Nekrose der Hypophyse

Hämorrhagischer Infarkt (Apoplex der Hypophyse)

Schock, besonders post partum (Sheehan-Syndrom) oder bei Diabetes mellitus oder Sichelzellerkrankung

Gefäßthrombose oder Aneurysma, insbesondere der A. carotis interna

Entzündliche Prozesse

Meningitis (tuberkulös, bakteriell, Pilze, Malaria)

Abszesse der Hypophyse

Infiltrative Störungen

Idiopathische isolierte oder multiple hypophysäre Mangelzustände

Iatrogene Ursachen

Medikamente (z. B. Hypophysitis aufgrund anti- Melanom monoklonaler Antikörper)

Bestrahlung

Chirurgische Exstirpation

Autoimmune Dysfunktion der Hypophyse

Lymphatische Hypophysitis

Ursachen primär den Hypothalamus betreffend (sekundärer Hypopituitarismus)

Hypothalamische Tumoren

Kraniopharyngeom

Ependymom

Meningeom

Metastase

Pinealom

Entzündliche Prozesse

Sarkoidose

Neurohormomangelzustände des Hypothalamus

Isolierte

Multiple

Iatrogene

Chirurgische Durchtrennung des Hypophysenstiels

Trauma

Schädelbasisfraktur

Symptome und Beschwerden

Die Symptome sind abhängig von der zugrunde liegenden Ursache und vom speziellen hypophysären Hormon, an dem es mangelt bzw. das fehlt. Gelegentlich ist der Beginn aber auch plötzlich und dramatisch. Der Beginn ist normalerweise schleichend und wird unter Umständen vom Patienten nicht bemerkt.

Meistens verschwindet zuerst das Wachstumshormon (GH), dann die Gonadotropine und schließlich das Thyreoidea-stimulierende Hormon (TSH) und ACTH. Ein Vasopressin-Mangel ist selten bei primären Hypophysenstörungen, aber häufig bei Läsionen des Hypophysenstiels und des Hypothalamus. Die Funktion aller Zieldrüsen nimmt ab, wenn ein generalisierter Hormonmangel vorliegt (Panhypopituitarismus).

Ein Mangel an luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) führt bei Kindern zu einer verspäteten Pubertät (kindlicher Hypopituitarismus als Ursache für Kleinwüchsigkeit. Prämenopausale Frauen entwickeln eine Amenorrhö, verminderte Libido, eine Rückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Unfruchtbarkeit. Männer zeigen eine erektile Dysfunktion, Hodenatrophie, eine verminderte Libido, ebenfalls eine Rückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale und Unfruchtbarkeit infolge gestörter Spermatogenese.

Ein GH-Mangel kann zu einem Schwächegefühl beitragen, ist aber üblicherweise asymptomatisch und wird bei Erwachsenen häufig übersehen. Mutmaßungen über eine mögliche Rolle des GH-Mangels bei der Entstehung der Arteriosklerose konnten bisher nicht bestätigt werden. Die Effekte eines GH-Mangels bei Kindern werden an anderer Stelle besprochen.

Ein Mangel an TSH hat eine Schilddrüsenunterfunktion zur Folge, und die Patienten haben ein aufgedunsenes Gesicht, eine raue Stimme, eine Bradykardie und sind gegenüber Kälte empfindlich.

Ein ACTH-Mangel bedingt eine Nebennierenatrophie mit ausgeprägter Abgeschlagenheit, Hypotonie sowie eine Stressintoleranz und Anfälligkeit gegenüber Infektionen. Ein ACTH-Mangel erzeugt keine Hyperpigmentierung, wie man sie bei einer primären Nebenniereninsuffizienz beobachtet.

Hypothalamusdefekte können neben einem Hypopituitarismus auch die Zentren für Appetit beeinträchtigen, was zu einem Syndrom führen kann, das der Anorexia nervosa ähnelt, oder gelegentlich auch zu Hyperphagie mit massivem Übergewicht.

Sheehan-Syndrom. Bei Frauen kann es nach der Geburt zu einer Hypophysennekrose durch Volumenmangel und Schock in unmittelbarem Zusammenhang mit dem Geburtsvorgang kommen. Die Laktation bleibt postpartal aus und die Frauen klagen über Müdigkeit und Verlust der Scham- und Achselbehaarung.

Hypophyseninfarkt beschreibt einen Symptomenkomplex, verursacht entweder durch hämorrhagische Infarzierung einer normalen Hypophyse oder, was häufiger ist, durch einen Hypophysentumor. Die akuten Symptome bestehen aus schweren Kopfschmerzen, Nackensteife, Fieber, Gesichtsfeldausfällen und u. U. Lähmung des N. oculomotorius. Durch das entstehende Ödem kann es zu einer Kompression des Hypothalamus, zum Hydrocephalus internus occlusus und nachfolgend zu Somnolenz und Koma kommen. Dabei kann es ziemlich plötzlich zu unterschiedlichen Schweregraden eines Hypopituitarismus kommen und die Patienten können aufgrund des Mangels an ACTH und Kortisol einen Kollaps der Gefäßregulation entwickeln. Der Liquor ist oft hämorrhagisch und die MRT zeigt eine Blutung.

Diagnose

  • MRT oder CT

  • Freies Thyroxin (T4), TSH, Prolaktin, LH, FSH und Spiegel von Testosteron (bei Männern) oder Estradiol (bei Frauen)

  • Kortisolspiegel plus Provokationstests der Hypophysen-Nebennieren-Achse

  • Gelegentlich weitere Provokationstests

Die klinischen Anzeichen sind oft unspezifisch, und die Diagnose muss mit hoher Sicherheit gestellt sein, bevor man einen Patienten einer lebenslangen Hormonsubstitution unterzieht. Eine hypophysäre Störung muss von einer Anorexia nervosa, einer chronischen Leberkrankheit, einer Myotonia dystrophica, einer polyglandulären Autoimmunkrankheit (siehe Tabelle: Abgrenzung eines generalisierten Panhypopituitarismus von anderen ausgewählten Krankheiten) und Störungen anderer endokriner Drüsen unterschieden werden. Das klinische Bild kann besonders verwirrend sein, wenn gleichzeitig die Funktionen mehrerer Drüsen eingeschränkt sind. Mit bildgebenden Verfahren und Labortests sollten Anzeichen von hormonellen Mangelzuständen und strukturellen hypophysären Veränderungen gesucht werden.

Tabelle
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Abgrenzung eines generalisierten Panhypopituitarismus von anderen ausgewählten Krankheiten

Krankheit

Unterscheidungsmerkmale

Häufigeres Vorkommen bei Frauen, Kachexie, pathologische Vorstellungen hinsichtlich Ernährung und Körperwahrnehmung; Erhalt der sekundären Geschlechtsmerkmale trotz Amenorrhö; erhöhte Spiegel von GH und Kortisol

Anzeichen einer Lebererkrankung, Laborwerte

Myotonia dystrophica

Progressive Schwäche, vorzeitige Glatzenbildung, Katarakt; Zeichen der vorzeitigen Alterung im Gesicht; Laborwerte

Polyglanduläre Autoimmunerkrankung

Spiegel der hypophysären Hormone

* Kann einen Hypogonadismus und generalisierte Debilität verursachen.

Wenn die betroffenen Drüsen Zieldrüsen der Hypophyse sind.

Bildgebende Verfahren

Patienten sollten mithilfe von hochauflösendem CT oder besser MRT, falls notwendig auch mit Kontrastmittel (zum Ausschluss struktureller Veränderungen wie z. B. hypophysärer Adenome) untersucht werden. PET wird nur in einigen hochspezialisierten Zentren zu wissenschaftlichen Zwecken eingesetzt und wird daher nur wenig verwendet. Falls keine modernen neuroradiologischen Verfahren verfügbar sind, ist es möglich, hypophysäre Makroadenome mit einem Durchmesser > 10 mm auch mit einem einfachen lateralen Röntgenbild der Sella turcica zu erkennen. Eine zerebrale Angiographie ist nur indiziert, wenn andere bildgebende Verfahren Hinweise auf eine periselläre vaskuläre Pathologie oder ein Aneurysma zeigen.

Technische Untersuchungen

Die initiale Evaluierung sollte eine Untersuchung auf einen TSH- und ACTH-Mangel beinhalten, da beides potenziell lebensbedrohlich sein kann. Die Untersuchung auf Mangelzustände anderer Hormone wird weiter unten besprochen.

Freies T4 und TSH-Spiegel sollten bestimmt werden. Die Spiegel beider Hormone sind bei generalisierter Hypophysenvorderlappeninsuffizienz normalerweise niedrig, allerdings zeigt sich gelegentlich auch ein normales TSH mit erniedrigtem freiem T4. Im Gegensatz hierzu weisen erhöhte TSH-Spiegel mit erniedrigtem freiem T4 auf eine primäre Störung der Schilddrüse hin.

200–500 μg synthetisches Thyreotropin-releasing-Hormon (TRH), gegeben über 15–30 s, können helfen, Patienten mit hypothalamischen Störungen von Patienten mit hypophysären Defekten zu unterscheiden. Dennoch wird der Test nicht oft verwendet. Die Serum-TSH-Spiegel werden 0, 20 und 60 min nach Injektion gemessen. Bei intakter hypophysärer Funktion sollte TSH mit einem Peak nach 30 min auf > 5 mU/l ansteigen. Ein verzögerter Anstieg der Serum-TSH-Werte kann sich bei Patienten mit hypothalamischer Störung zeigen. Gelegentlich zeigen auch Patienten mit primär hypophysärer Störung einen verzögerten Anstieg.

Die Kortisolspiegel im Serum allein sind keine verlässlichen Indikatoren für die ACTH-Nebennierenachsen-Funktion, obwohl ein sehr niedriger Serumkortisolspiegel am Morgen (< 3,5 μg/dl zwischen 7:30 und 9:00 am) beinahe sicher auf ein Kortisoldefizit hinweist. Einer der verschiedenen Provokationstests sollte durchgeführt werden. Der kurze ACTH-Stimulationstest ist ein sichererer und weniger arbeitsintensiver Test auf Kortisolmangel als der Insulintoleranztest. Beim kurzen ACTH-Stimulationstest werden 250 μg synthetisches ACTH i.v. oder i.m. (Standarddosierungstest) oder 1 µg i.v. (Test mit geringer Dosierung) gegeben, und 30 und 60 min später wird der Kortisolspiegel im Blut gemessen. Das Kortisol sollte deutlich ansteigen; ein Spitzenwert von < 20 µg/dl ist anomal. Allerdings zeigt der kurze ACTH-Stimulationstest bei sekundärem Kortisolmangel nur dann auffällige Werte, wenn der Test mindestens 2–4 Wochen nach Beginn des Mangels durchgeführt wird. Vor dieser Zeit sind die Nebennieren nicht atrophiert und bleiben reaktionsfähig auf exogenes ACTH.

Der Insulintoleranztest gilt als die genaueste Methode zur Bestimmung von ACTH (ebenso von GH und Prolactin), wegen seiner Anforderungen bleibt er jedoch wahrscheinlich denjenigen Patienten vorbehalten, bei denen die kurze ACTH-Stimulation (falls eine Bestätigung erforderlich ist) fehlgeschlagen ist oder wenn ein Test innerhalb von 2–4 Wochen nach einer möglichen Verletzung der Hypophyse durchgeführt werden muss. Altinsulin in einer Dosierung von 0,1 I.E./kg Körpergewicht i.v. wird über 15–30 s appliziert. Venöses Blut zur Bestimmung der Spiegel von GH, Kortisol und Glukose wird vor der Insulingabe und jeweils 20, 30, 45, 60 und 90 min danach entnommen. Wenn der Glucosespiegel unter 40 mg/dl (< 2,22 mmol/l) fällt oder Symptome einer Hypoglykämie auftreten, sollte der Kortisolspiegel um > 7 μg/dl oder >20 μg/dl ansteigen. (Cave: Dieser Test kann schädlich sein bei Patienten mit schwerem Panhypopituitarismus, Diabetes mellitus oder bei alten Patienten. Er ist kontraindiziert bei Patienten mit KHK oder Epilepsie. Während des Tests sollte medizinisches Personal anwesend sein.) In der Regel treten ein lediglich vorübergehendes Schwitzen, Tachykardie und Nervosität auf. Falls der Patient über Palpitationen klagt, bewusstlos wird oder einen Krampfanfall hat, sollte der Test sofort durch die i.v. Gabe von 50 ml einer 50%igen Glukoselösung beendet werden.

Weder der kurze ACTH-Stimulationstest noch der Insulin-Toleranztest sind geeignet, zwischen einer primären (Morbus Addison) und einer sekundären (hypophysären) Nebenniereninsuffizienz zu unterscheiden. Tests, mit deren Hilfe diese Unterscheidung getroffen werden kann und die die Achse Hypothalamus–Hypophyse–Nebenniere evaluieren, werden unter Morbus Addison beschrieben.

Der Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH)- Test erfolgt, um zwischen primären, sekundären (Hypophyse) und tertiäre (hypothalamische) Ursachen der Nebennieren-Insuffizienz zu unterscheiden. CRH in einer Dosierung von 1 μg/kg wird schnell i.v. appliziert. Die Serumspiegel von ACTH und Kortisol werden 15 min vor dem Test und dann 0, 15, 30, 60, 90 und 120 min nach der Injektion bestimmt. Nebenwirkungen sind vorübergehendes Flushing, ein metallischer Geschmack im Mund und eine leichte, vorübergehende Hypotension.

Prolactinspiegel werden routinemäßig als Basalspiegel bestimmt. Diese Spiegel sind beim Vorliegen eines großen Hypophysentumors häufig um das Fünffache erhöht, auch wenn dieser Tumor selbst kein Prolactin produziert. Der Tumor komprimiert den Hypophysenstiel und hindert Dopamin, welches in der Hypophyse die Produktion und Ausschüttung von Prolactin inhibiert, am Erreichen der Hypophyse. Patienten mit einer solchen Entzügelungshyperprolaktinämie haben häufig einen Hypogonadotropismus und einen sekundären Hypogonadismus.

Die Messung der Basalwerte von LH und FSH ist bei der Evaluierung einer Hypophyseninsuffizienz bei postmenopausalen Frauen, die keine Östrogenpräparate einnehmen und bei denen die Werte für zirkulierendes Gonadotropin normalerweise hoch sind (> 30 mI.E./ml), sehr hilfreich. Obwohl die Gonadotropinwerte bei anderen Patienten mit Panhypopituitarismus eher niedrig sind, besteht ein Überlappungsbereich mit normalen Werten. Als Antwort auf die Applikation von synthetischem Gonadotropin-releasing-Hormon (GnRH) in einer Dosierung von 100 μg i.v. sollten sowohl die Werte von LH (mit einem Peak 30 min nach Applikation) als auch die Werte von FSH (mit einem Peak 40 min nach Applikation von GnRH) ansteigen. Im Falle einer hypothalamisch-hypophysären Dysfunktion können normale, verminderte oder ausbleibende Reaktionen auf GnRH beobachtet werden. Der normale Anstieg von LH und FSH auf GnRH ist sehr starken Variationen unterworfen. Die Applikation von exogenem GnRH hilft nicht, zwischen primären hypothalamischen und primären hypophysären Störungen zu unterscheiden.

Screening auf GH-Mangel ist bei Erwachsenen nicht empfehlenswert, außer wenn eine Behandlung mit GH ins Auge gefasst wird (z. B. bei Patienten mit ansonsten vollsubstituiertem Hypopituitarismus und Antriebsmangel mit verminderter Lebensqualität, bei denen andere Hormone komplett substituiert wurden). Ein GH-Mangel wird vermutet, wenn ein Mangel an 2 anderen Hypophysenhormonen besteht. Jedoch schließen normale Spiegel einen GH-Mangel nicht aus. Da die GH-Spiegel von der Tageszeit und anderen Faktoren abhängig und schwer zu bestimmen sind, werden die Spiegel des Insulin-like-growth-Faktor 1 (IGF-1), die mit GH korrelieren, verwendet. Ein Provokationstest hinsichtlich der GH-Ausschüttung kann notwendig werden ( Wachstumshormonmangel bei Kindern : Diagnose).

Obwohl der Nutzen von Provokationstests der Hypophysenfunktion unter Einsatz von Releasing-Hormonen erst noch ermittelt werden muss, ist es, falls einmal die Entscheidung für solch einen Test gefallen ist, am effizientesten, mehrere Hormone gleichzeitig auszuwerten. GH-releasing-Hormon (1 μg/kg), CRH (1 μg/kg), TRH (200 μg) und GnRH (100 μg) werden zusammen in einem Zeitraum von 15–30 s i.v. appliziert. Glukose, Kortisol, GH, TSH, Prolactin, LH, FSH und ACTH werden über die nächsten 180 min in kurzen Abständen bestimmt. Die normale hormonelle Antwort ist die gleiche, wie sie bereits für die Einzeltestung beschrieben wurde.

Therapie

  • Hormonersatztherapie

  • Ursächliche Behandlung (z. B. Tumor)

Die Therapie besteht in der Substitution der Hormone der insuffizienten Zieldrüsen, wie bereits in den relevanten Kapiteln dieses Abschnitts und an anderer Stelle im MSD-Manual besprochen. Erwachsene 50 Jahre, die einen GH-Mangel haben, werden gelegentlich mit Wachstumshormon in einer Dosis von 0,002–0,012 mg/kg s.c. einmal täglich behandelt. Die Vorteile der Behandlung sind erhöhter Antrieb und Lebensqualität, erhöhte Muskelmasse und erniedrigter Körperfettgehalt. Annahmen, dass die Substitution mit Wachstumshormon einem Fortschreiten der Atherosklerose vorbeugen kann, sind bisher nicht belegt.

Bei Apoplexien der Hypophyse ist eine sofortige chirurgische Intervention dann gerechtfertigt, wenn plötzlich Gesichtsfeldeinschränkungen oder okulomotorische Lähmungen auftreten oder wenn eine Bewusstseinstrübung aufgrund einer Kompression des Hypothalamus und des dritten Ventrikels in ein Koma übergeht. Obwohl in Einzelfällen eine Therapie mit hochdosierten Kortikosteroiden in Kombination mit allgemeinen Maßnahmen ausreichend sein kann, sollte generell eine sofortige transsphenoidale Dekompression durchgeführt werden

Sowohl chirurgische Maßnahmen als auch eine Strahlentherapie können einen Verlust der Funktion anderer Hormone der Hypophyse zur Folge haben. Bei bestrahlten Patienten kann der Verlust der endokrinen Funktion sich langsam über mehrere Jahre entwickeln. Deshalb sollte der Hormonstatus häufig, am besten nach 3 und 6 Monaten und dann jährlich für mindestens 10 Jahre und bevorzugt bis zu 15 Jahre nach der Strahlentherapie, kontrolliert werden. Solche Kontrollen sollten mindestens die Funktion von Schilddrüse und Nebenniere beinhalten. Aufgrund einer Fibrose im Chiasma opticum kann es auch zu Sehstörungen kommen. Eine Bildgebung der Sella und eine Überprüfung des Gesichtsfelds sollten anfangs mindestens alle 2 Jahre für insgesamt 10 Jahre durchgeführt werden, insbesondere dann, wenn der Tumor nicht komplett entfernt wurde.

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