Medikamente gegen tiefe Venenthrombose

Es gibt mehrere Strategien für die Antikoagulation von Patienten mit TVT:

• Erstbehandlung mit einem injizierbaren Heparin (unfraktioniert oder niedermolekular), nach einigen Tagen gefolgt von einer Langzeitbehandlung mit einem oralen Medikament (Warfarin, einem Faktor-Xa-Inhibitor oder einem direkten Thrombininhibitor)

• Anfangs- und Langzeitbehandlung mit einem LMWH

• Anfangs- und Langzeitbehandlung mit bestimmten oralen Xa-Inhibitoren (Rivaroxaban oder Apixaban)

Einige, aber nicht alle der neueren oralen Antikoagulanzien sind Alternativen zu Warfarin als Erstlinientherapie bei TVT und Lungenembolie (PE) und können auch als Monotherapie eingesetzt werden (siehe Tabelle Orale Antikoagulanzien). Im Vergleich zu Marcumar wurde für diese Substanzen gezeigt, dass sie einen ähnlichen Schutz gegen rezidivierende TVT liefern und ein ähnliches (oder im Fall von Apixaban vielleicht geringeres) Risiko für schwere Blutungen haben (1).

Ihre Vorteile liegen darin, dass sie innerhalb weniger Stunden wirksam sind und daher keine überlappende Behandlung mit Heparin (Überbrückungstherapie) erfordern, obwohl Edoxaban und Dabigatran eine mindestens 5-tägige Vorbehandlung mit einem injizierbaren Antikoagulans erfordern. Außerdem werden sie in einer festen Dosis verabreicht und erfordern daher, anders als Warfarin, keine laufenden Labortests.

Der Hauptnachteil sind die höheren Kosten im Vergleich zu Warfarin und die hohen Kosten für DOAC-Umkehrmittel im Falle einer Blutung oder der Notwendigkeit einer dringenden Operation oder eines Eingriffs.

Die Dauer der Behandlung variiert. Patienten mit vorübergehenden Risikofaktoren für eine TVT (z. B. Immobilisation, Chirurgie) können die Antikoagulanzien einnahme normalerweise nach drei bis sechs Monaten beenden. Patienten mit idiopathischer (oder unprovozierter) TVT ohne bekannte Risikofaktoren oder rezidivierender TVT sollten Antikoagulantien für mindestens 6 mo und bei ausgewählten Patienten wahrscheinlich lebenslang einnehmen, es sei denn, sie sind einem hohen Risiko für Blutungskomplikationen ausgesetzt. Patienten mit krebsassoziierter Thrombose sollten mindestens 3 Monaten lang eine Antikoagulation erhalten. Die Behandlung dauert in der Regel länger, wenn Patienten eine laufende Krebstherapie erhalten oder bei Patienten mit fortgeschrittener, metastasierender Erkrankung. Patienten mit ausgewählten hyperkoagulierbaren Zuständen (z. B. Antiphospholipid-Antikörpersyndrom, Protein C, Protein S oder Antithrombinmangel) sollten auch für eine Antikoagulation über einen längeren Zeitraum in Betracht gezogen werden.

Niedermolekulare Heparine (z. B. Enoxaparin, Dalteparin, Tinzaparin) sind die Erstbehandlung der Wahl, da sie ambulant verabreicht werden können. LMWH sind genauso wirksam wie UFH, um ein Widerauftreten der TVT, einer Thrombusvergrößerung und das Risiko für einen letalen Ausgang aufgrund einer Lungenembolie zu verringern. Ebenso wie UFH katalysieren LMWH die Wirkung von Antithrombin (das die Proteasen der Koagulationsfaktoren inhibiert), was zu einer Inaktivierung des Koagulationsfaktors Xa und in geringerem Ausmaß von Faktor IIa führt. LMWH haben auch eine geringe Antithrombin-vermittelte antiinflammatorische Wirkung, die die Thrombusorganisation unterstützt und das Verschwinden der Symptome und Entzündung begünstigt.

LMWH werden typischerweise subkutan gegeben in einer standardisierten gewichtsadaptierten Dosis (z. B. Enoxaparin 1,5 mg/kg subkutan einmal täglich oder 1 mg/kg subkutan alle 12 h oder Dalteparin 200 I.E./kg subkutan einmal täglich). Patienten mit Niereninsuffizienz können mit UFH oder mit reduzierten Dosen von LMWH behandelt werden. Ein Monitoren ist nicht zuverlässig, weil LMWH die Ergebnisse der globalen Tests zur Blutgerinnung nicht wesentlich verlängern. Darüber hinaus haben sie eine vorhersagbare Dosiswirkung, und es gibt keine eindeutige Beziehung zwischen der gerinnungshemmenden Wirkung von LMWH und Blutungen. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine volle Antikoagulation mit Marcumar erreicht ist (typischerweise etwa 5 Tage). Die Umstellung auf die oralen Medikamente Rivaroxaban oder Apixaban kann jederzeit ohne Überlappung erfolgen. Die Umstellung auf Edoxaban oder Dabigatran erfordert eine mindestens 5-tägige LMWH-Behandlung, aber keine Überlappung.

LMWH sind eine Erstlinien-Behandlungsoption für Patienten mit krebsassoziierter tiefer Venenthrombose, auch bei Patienten, die einen zentralen Venenkatheter haben und eine tiefe Venenthrombose entwickeln. Warfarin ist aufgrund seiner geringen Kosten eine Alternative der zweiten Wahl zu LMWH, aber die Anwendung erfordert eine sorgfältige Überwachung.

Unfraktioniertem Heparin kann bei stationär behandelten Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 10–30 ml/Minut) statt LMWH eingesetzt werden, da es nicht über die Nieren ausgeschieden wird. UFH wird als Bolus und Infusion verabreicht, um eine vollständige Antikoagulation zu erreichen (z. B. aktivierter partieller Thromboplastinzeit [a] 1,5 bis 2,5-mal ho hoch wie der Referenz-Bereich). Für ambulante Patienten kann UFH 333 I.E./kg als initialer Bolus gegeben werden, dann können 250 I.E./kg subkutan alle 12 h durch intravenöses UFH ersetzt werden, um die Mobilität zu erleichtern; die Dosis muss nicht auf aPTT angepasst werden. Die Behandlung wird fortgesetzt, bis eine volle Antikoagulation mit Marcumar erreicht ist.

Komplikationen der Heparine sind Blutungen und eine Thrombozytopenie (seltener bei LMWH), Urtikaria und selten eine Thrombose und eine Anaphylaxie. Die Langzeitanwendung von UFH verursacht eine Hypokaliämie, Leberenzymerhöhungen und eine Osteopenie. Selten verursacht subkutan gegebenes UFH Hautnekrosen. Stationäre und wenn möglich auch ambulante Patienten sollten in Hinblick auf mögliche Blutungen mit seriellen Blutbildern und, wenn angebracht, mit Untersuchungen auf okkultes Blut im Stuhl überwacht werden.

Rivaroxaban und Apixaban können als Monotherapie sofort nach Diagnosestellung begonnen oder im Übergang von einem injizierbaren Heparin jederzeit ohne Überlappung eingesetzt werden. Die Dosierung von Rivaroxaban beträgt 15 mg oral 2-mal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg oral einmal täglich über 9 Wochen. Die Dosierung von Apixaban beträgt 10 mg oral 2-mal täglich für 7 Tage, gefolgt von 5 mg oral 2-mal täglich für 3 bis 6 Monate.

Edoxaban erfordert eine anfängliche 5 bis 7-tägige Behandlung mit LMWH oder UFH und wird dann einmal täglich in einer Dosierung von 60 mg oral verabreicht.

Für den Übergang von einem injizierbaren Antikoagulans wird der Xa-Inhibitor typischerweise innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis eines zweimal täglichen LMWH-Regimes und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einem einmal täglichen LMWH-Regime begonnen.

Es gibt auch Hinweise darauf, dass Apixaban, Edoxaban und Rivaroxaban bei ausgewählten Patienten mit krebsbedingten venösen Thromboembolien (VTE) als Alternative zur Monotherapie mit LMWH eingesetzt werden können (2–4).

Fondaparinux, ein parenteraler, selektiver Faktor-Xa-Hemmer kann als Alternative zur UFH oder LMWH zur anfänglichen Behandlung von TVT oder Lungenembolien verwendet werden. Es wird in einer festen Dosis von 7,5 mg subkutan einmal/Tag verabreicht (10 mg für Patienten > 100 kg, 5 mg für Patienten < 50 kg). Es hat den Vorteil der festen Dosierung und ist verursacht weniger wahrscheinlich Thrombozytopenie.

Dabigatran 150 mg p.o. zweimal täglich wird nur nach einer anfänglichen Behandlung mit LMWH für 5 Tage verabreicht. Es wird in der Regel innerhalb von 6 bis 12 Stunden nach der letzten Dosis einer zweimal täglich verabreichten LMWH-Dosis und innerhalb von 12 bis 24 Stunden nach einer einmal täglich verabreichten Gabe begonnen.

Parenterale direkte Thrombin-Inhibitoren (Argatroban, Bivalirudin, Desirudin) sind verfügbar, spielen bei der Behandlung und Prävention von TVT oder PE jedoch keine Rolle. Argatroban kann für die Behandlung von TVT bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie nützlich sein.

Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin sind nach wie vor eine Behandlungsoption der ersten Wahl für Patienten mit VTE, mit Ausnahme ausgewählter Patienten, darunter Schwangere, die weiterhin Heparin einnehmen sollten, und Patienten mit krebsbedingter VTE, die ein LMWH erhalten sollten (neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Edoxaban oder Rivaroxaban ebenfalls Alternativen sind).

Die Einnahme von Marcumar 5–10 mg kann gleichzeitig mit Heparin gestartet werden, da es ungefähr 5 Tage dauert, bis die angestrebten therapeutischen Wirkungen einsetzen. Ältere Patienten und Patienten mit Leberkrankheiten brauchen typischerweise niedrigere Marcumardosen. Das therapeutische Ziel ist eine INR (International Normalized Ratio) von 2,0 bis 3,0. Die INR wird während der ersten ein bis zwei Monate wöchentlich bestimmt und danach monatlich, die Dosis wird um 0,5 bis 3 mg erhöht oder gesenkt, um die INR innerhalb dieses Bereiches zu halten. Patienten, die Marcumar nehmen, sollten über mögliche Medikamenteninteraktionen informiert werden, inkl. Interaktionen mit Nahrungsmitteln und nichtverschreibungspflichtigen pflanzlichen Medikamenten.

Selten verursacht Warfarin bei Patienten mit erblichem Protein-C- oder Protein-S-Mangel Hautnekrosen.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

3. 3. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

4. 4. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

Viele der Antikoagulanzien haben spezifische Gegenmittel. Wenn diese nicht verfügbar oder unwirksam sind, können Gerinnungsfaktoren, typischerweise in Form von 4-Faktoren-Prothrombinkomplex-Konzentrat oder manchmal frisches gefrorenes Plasma, verabreicht werden. Einige Medikamente können durch Hämodialyse entfernt werden oder die Absorption wird durch Aktivkohle blockiert.

Bei den Heparinen kann die Blutung mit Protaminsulfat gestoppt oder verlangsamt werden. Es ist bei UFH wirksamer als bei LMWH, da Protamin die Inaktivierung von Faktor Xa durch LMWH nur teilweise neutralisiert. Die Dosis beträgt 1 mg Protamin pro 100 Einheiten unfraktioniertes Heparin (UFH) oder pro Milligramm niedermolekulares Heparin (LMWH); Protamin wird langsam über 10 bis 20 Minuten infundiert (Höchstdosis 50 mg in 10 Minuten). Die Dosis wird in Abhängigkeit von der Zeit seit der Gabe von UFH gesenkt. Wenn eine zweite Dosis erforderlich ist, sollte diese die Hälfte der ersten Dosis betragen. Während allen Infusionen sollten die Patienten in Hinblick auf eine Hypotonie und anaphylaxieähnliche Reaktionen beobachtet werden. Da intravenös verabreichtes unfraktioniertes Heparin (UFH) eine Halbwertszeit von 30 bis 60 Minuten hat, wird typischerweise Patienten, die UFH > 60 bis 120 Minuten vorher bekommen haben, kein Protamin gegeben oder es wird in einer reduzierten Dosis verabreicht, die auf Basis der geschätzen Menge von im Plasma verbleibenden Heparin, beruhend auf der Halbwertszeit von UFH, bestimmt wird.

Bei Patienten, die aktiv bluten oder bei denen ein erhöhtes Risiko einer Blutung besteht, kann die Antikoagulation mit Warfarin werden; die Dosis liegt bei 1 bis 2,5 mg p.o., wenn die INR 5–9 beträgt, 2,5 bis 5 mg p.o., wenn die INR > 9 ist, und 5 bis 10 mg IV, wenn eine Blutung auftritt (langsam gegeben, um eine anaphylaktische Reaktion zu vermeiden). Bei schweren Blutungen sollte Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) verabreicht werden; wenn PCC nicht verfügbar ist, kann gefrorenes Frischplasma verwendet werden. Ausgewählte Patienten mit Überantikoagulation (INR 5–9), die weder aktiv bluten noch ein erhöhtes Risiko für Blutungen haben, können durch Weglassen von 1 oder 2 Dosen Marcumar und die stärkere Überwachung des INR behandelt werden, woraufhin die Dosis von Marcumar reduziert werden sollte.

Bei Dabigatran ist der humanisierte monoklonale Antikörper Idarucizumab 5g i.v. ein wirksames Gegenmittel gegen Blutungen. Wenn das Medikament nicht verfügbar ist, können 50 Einheiten/kg 4-Faktor-PCC i.v. gegeben werden. Auch eine Hämodialyse kann helfen, da Dabigatran nicht stark proteingebunden ist. Orale Aktivkohle ist eine Option, wenn die letzte Dabigatran-Dosis innerhalb von 2 Stunden verabreicht wurde.

Bei den Faktor-Xa-Inhibitoren steht in den Vereinigten Staaten mit Andexanet alfa ein Antidot zur Verfügung, dessen Einsatz jedoch zum Teil aufgrund der hohen Kosten eingeschränkt ist (1). Wenn der Patient eine hohe Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors (z. B. Rivaroxaban > 10 mg oder Apixaban > 5 mg) einnimmt oder wenn der Patient das Medikament < 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine hohe Dosis Andexanet alfa (800 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 960 mg i.v. mit 8 mg/Minute) verabreicht. Wenn der Patient eine niedrige Dosis eines Faktor-Xa-Inhibitors einnimmt oder das Medikament > 8 Stunden vor der Vorstellung eingenommen hat, wird eine niedrigere Dosis Andexanet alfa (400 mg i.v. mit 30 mg/Minute, gefolgt von 480 mg i.v. mit 8 mg/Minute) gegeben. Die Antikoagulation mit Fondaparinux kann theoretisch mit Andexanet alfa rückgängig gemacht werden, obwohl dies in Forschungsstudien nicht untersucht worden ist. Wenn Andexanet alfa nicht verfügbar ist, kann eine 4-Faktor-PCC in Betracht gezogen werden. Orale Aktivkohle ist eine Option bei Patienten, die einen oralen Xa-Inhibitor innerhalb weniger Stunden vor der Einnahme eingenommen haben (8 Stunden für Rivaroxaban, 6 Stunden für Apixaban und 2 Stunden für Edoxaban). Die Hämodialyse ist bei den oralen Faktor-Xa-Inhibitoren nicht wirksam.

Andere Umkehrmittel für direkte orale Antikoagulanzien werden derzeit entwickelt (z. B. Ciraparantag).

Gerinnungsfaktoren sind erhältlich in Form von:

• Prothrombinkomplexkonzentrat

• Gefrorenes Frischplasma

• individuellen Gerinnungsfaktoren

Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) ist in verschiedenen Formen erhältlich. Die 3-Faktor-PCC enthält hohe Anteile der Faktoren II, IX und X, die 4-Faktor-PCC zusätzlich Faktor VII; beide enthalten auch die Proteine C und S. PCCs können unaktiviert oder aktiviert sein, wobei einige der Faktoren in die aktive Form gespalten wurden. Die 4-Faktor-PCC wird bevorzugt, da sie tendenziell effektiver bei der Umkehrung von Blutungen ist als die 3-Faktor-PCC. Wenn 3-Faktor-PCC verwendet wird, kann auch gefrorenes Frischplasma (FFP) gegeben werden, da FFP den Faktor VII enthält, der in 3-Faktor-PCC nicht enthalten ist. Die typische Dosis beträgt 50 Einheiten/kg i.v. Da der Nachweis des Nutzens ungewiss und das Risiko der Gerinnung signifikant ist, sollten PCCs lebensbedrohlichen Blutungen vorbehalten sein.

Gefrorenes Frischplasma enthält alle Gerinnungsfaktoren, aber nur in normalen Plasmaspiegeln. Es wird heute in der Regel nur noch eingesetzt, wenn PCC nicht verfügbar ist; es gibt keine Belege für die Wirksamkeit bei Blutungen aufgrund von Faktor-Xa-Inhibitoren

Individuelle Gerinnungsfaktoren wie aktivierter rekombinanter Faktor VII sind verfügbar, gelten aber nicht als hilfreich bei gerinnungshemmenden Blutungen.

Antifibrinolytika können ebenfalls ausprobiert werden, allerdings wurde ihr Einsatz zur Umkehrung von Blutungen bei Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, nicht untersucht. Tranexamsäure 10–20 mg/kg als i.v. Bolus, gefolgt von 10 mg/kg i.v. alle 6–8 Stunden, kann verwendet werden. Epsilon-Aminocapronsäure kann mit 2 g i.v. alle 6 Stunden begonnen werden.

Bei der Entscheidung, ob das Antikoagulans dauerhaft abgesetzt oder die Dosis gesenkt werden soll, ist eine klinische Beurteilung erforderlich.

Wenn ein Patient seine Behandlung mit einem Antikoagulans fast abgeschlossen hat und eine schwere Blutungsepisode auftritt, kann das Antikoagulans abgesetzt werden. Wenn ein Patient jedoch gerade mit der Behandlung begonnen hat oder sich in der Mitte der Behandlung befindet und eine schwere Blutung hat, ist die Entscheidung, ob die Dosis des Antikoagulans abgesetzt oder reduziert werden soll, nicht so einfach und sollte in Absprache mit einem multidisziplinären Team und unter Berücksichtigung der Prioritäten des Patienten getroffen werden.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066