Cách tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ mắc rối loạn chuyển hóa di truyền

Các rối loạn biểu hiện ở giai đoạn sơ sinh có xu hướng nghiêm trọng hơn; biểu hiện của nhiều rối loạn thường bao gồm

• Li bì

• Ăn kém

• Nôn

• Động kinh

Các rối loạn biểu hiện muộn hơn có xu hướng ảnh hưởng đến sự tăng trưởng và phát triển, nhưng nôn, co giật và yếu mệt cũng có thể xuất hiện.

Chậm tăng trưởng cho thấy giảm đồng hóa hoặc tăng dị hóa và có thể là do giảm dự trữ của chất nền tạo ra năng lượng (ví dụ, trong bệnh dự trữ glycogen [GSD]) hoặc việc sử dụng năng lượng hoặc protein không hiệu quả (ví dụ như trong axit hữu cơ máu hoặc rối loạn chu trình ure).

Chậm phát triển có thể phản ánh sự thiếu hụt năng lượng mạn tính trong não (ví dụ, khiếm khuyết phosphoryl oxy hóa), giảm cung cấp carbohydrate cần thiết mà không phải chất nền cho não (ví dụ, thiếu uridine-5′-diphosphate-galactose [UDP-galactose] trong bệnh galactosemia không được điều trị), hoặc sự thiếu hụt axit amin mãn tính trong não (ví dụ, sự thiếu hụt tyrosine trong phenylketon niệu).

Các triệu chứng thần kinh cơ, như co giật, yếu cơ, giảm trương lực cơ, rung giật cơ, đau cơ, đột quỵ, hoặc hôn mê, có thể gợi ý thiếu hụt năng lượng cấp tính trong não (ví dụ, cơn co giật do hạ đường huyết trong bệnh dự trữ glycogen (GSD) type I, đột quỵ trong các khiếm khuyết phosphoryl oxy hoá ty thể) hoặc cơ (ví dụ như yếu cơ trong các dạng cơ của bệnh dự trữ Glycogen GSD). Các triệu chứng thần kinh cơ cũng có thể phản ánh sự tích tụ các hợp chất độc hại trong não (ví dụ, hôn mê tăng amoniac trong các rối loạn chu trình urê) hoặc phá huỷ mô (ví dụ, tiêu cơ vân và myoglobin niệu ở những bệnh nhân thiếu hydroxyacyl dehydrogenase chuỗi dài hoặc các dạng cơ của bệnh dự trữ glycogen GSD).

Dị tật bẩm sinh não có thể phản ánh sự tích trữ năng lượng giảm (ví dụ, giảm sản xuất ATP trong thiếu pyruvate dehydrogenase) hoặc tiền chất quan trọng (ví dụ giảm cholesterol trong giảm 7-dehydrocholestrol reductase hoặc hội chứng Smith-Lemli-Opitz) trong quá trình phát triển của bào thai.

Triệu chứng thần kinh thực vật có thể là hậu quả của hạ đường huyết gây ra bởi sự tăng tiêu thụ glucose hoặc giảm sản xuất glucose (vd, nôn, vã mồ hôi, xanh tím và nhịp tim nhanh ở GSD hoặc không dung nạp fructose di truyền) hoặc từ toan chuyển hoá (ví dụ, nôn và kiểu thở Kussmaul trong nhiễm axit hữu cơ). Một số tình trạng gây ra cả hai (nghĩa là trong axit propionic máu, tích tụ acyl-CoA gây ra toan chuyển hóa và ức chế tân tạo glucose, do đó gây hạ đường huyết).

Vàng da không sinh lý sau giai đoạn sơ sinh thường phản ánh bệnh lý tại gan, đặc biệt khi đi kèm với tăng men gan, nhưng có thể là do các rối loạn chuyển hoá di truyền (ví dụ, galactosemia không điều trị, không dung nạp fructose di truyền, tyrosin huyết loại I).

Mùi bất thường trong dịch cơ thể phản ánh tích tụ các hợp chất đặc biệt (ví dụ, mùi mồ hôi chân trong axit íovaleric máu, mùi đường cháy trong MSUD, mùi chuột hoặc mùi hôi trong phenylketon niệu, mùi bắp cải luộc trong tyrosinemia).

Thay đổi màu nước tiểu khi tiếp xúc với không khí xảy ra trong một số rối loạn (ví dụ, màu nâu đậm trong alkapton niệu, màu nâu tím trong porphyria).

Phì đại cơ quan có thể phản ánh sự thất bại trong sự giáng hoá của chất nền dẫn đến sự tích tụ chất nền bên trong các tế bào cơ quan (ví dụ, gan to ở dạng gan của GSD và nhiều bệnh dự trữ lysosome, tim to trong GSD loại II).

Thay đổi của mắt bao gồm đục thủy tinh thể trong thiếu galactokinase hoặc galactosemia cổ điển, và chứng thoái hoá mắt và thoái hóa võng mạc trong các khiếm khuyết phosphoryl oxy hóa.

Khi một rối loạn chuyển hóa di truyền được nghi ngờ, việc đánh giá bắt đầu với việc xem xét test sàng lọc sơ sinh kết quả và các xét nghiệm sàng lọc chuyển hoá cơ bản, bao gồm những điều sau đây:

• Glucose

• Khoảng trống anion

• Công thức máu và phết máu ngoại vi

• Các xét nghiệm về gan

• Nồng độ amoniac

• Nồng độ các axit amin trong huyết thanh

• Xét nghiệm nước tiểu

• Axit hữu cơ trong nước tiểu

Đo lượng đường trong máu phát hiện giảm hoặc tăng đường máu; việc đo có thể phải được tính đến thời gian liên quan đến bữa ăn (ví dụ, hạ đường huyết lúc đói ở GSD).

] Điện giải đồ phát hiện nhiễm toan chuyển hóa và đo khoảng trống anion; toan chuyển hóa có thể cần phải được chứng minh bằng xét nghiệm khí máu động mạch. Tình trạng toan máu khoảng trống anion bình thường xảy ra trong các rối loạn chuyển hóa di truyền gây ra tổn thương ống thận (ví dụ galactosemia, tyrosinemia loại I). Toan máu khoảng trống anion tăng xảy ra trong các rối loạn chuyển hoá di truyền, trong đó tích tụ axit chuẩn độ là điển hình, chẳng hạn như toan máu methylmalonic và propionic; nó cũng có thể là do nhiễm axit lactic (ví dụ như thiếu pyarvate decarboxylase hoặc các khiếm khuyết phosphoryl hoá ty thể). Khi khoảng trống anion tăng, cần phải đo nồng độ lactate và pyruvate. Sự tăng tỷ lệ lactat: pyruvate giúp phân biệt các khiếm khuyết phosphoryl oxy hoá do rối loạn chuyển hóa pyruvate, trong đó tỷ lệ lactat: pyruvate vẫn bình thường.

Công thức máu toàn bộ và phết tế bào ngoại vi phát hiện tán huyết do thiếu hụt năng lượng hồng cầu hoặc khiếm khuyết tế bào bạch cầu (ví dụ, trong một số rối loạn con đường pentose phosphate và GSD loại Ib) và giảm tế bào do tích tụ chất chuyển hóa (ví dụ, giảm bạch cầu trung tính trong bệnh tăng axit huyết do propionyl Tích lũy CoA).

Các xét nghiệm gan phát hiện thấy tổn thương tế bào gan, rối loạn chức năng, hoặc cả hai (ví dụ, galactosemia không điều trị, không dung nạp fructose di truyền, hoặc tyrosinemia loại I).

Nồng độ ammoniac tăng lên do các rối loạn chu trình urê, axít hữu cơ máu, và các khiếm khuyết oxy hóa axit béo.

Xét nghiệm nước tiểu phát hiện ceton niệu (hiện diện trong một số GSDs và nhiều axit hữu cơ máu); sự vắng mặt của ceton với sự có mặt của toan máu cho thấy một khuyết tật oxy hóa axit béo.

Các xét nghiệm chuyên sâu hơn có thể được chỉ định khi ≥ 1 trong những xét nghiệm đơn giản được mô tả trước đó ủng hộ một rối loạn chuyển hoá di truyền. Các chất chuyển hóa carbohydrate, mucopolysaccharides, axit amin và axit hữu cơ có thể được đo trực tiếp bằng sắc ký và quang phổ khối. Các xét nghiệm định lượng axit amin trong huyết tương nên bao gồm acylcarnitine huyết tương. Xét nghiệm axit hữu cơ trong nước tiểu phải bao gồm acylglycine nước tiểu.

Sau khi sàng lọc và các xét nghiệm ban đầu gợi ý một rối loạn hoặc nhóm rối loạn, xét nghiệm khẳng định thường bắt đầu bằng trình tự gen để phát hiện một trong hàng trăm đột biến đã biết. Các xét nghiệm xác định thường được sử dụng cũng có thể bao gồm sinh thiết (như sinh thiết gan để phân biệt các dạng gan của GSDsvới các rối loạn khác liên quan đến gan, sinh thiết cơ để phát hiện các sợi đỏ rải rác trong bệnh lý cơ ty thể); nghiên cứu enzyme (ví dụ, sử dụng máu và tế bào da để chẩn đoán các bệnh dự trữ lysosome).

Thử nghiệm thử thách được sử dụng một cách thận trọng để phát hiện các triệu chứng, dấu hiệu hoặc các bất thường về sinh hoá có thể đo lường được nhưng không thể phát hiện ở trạng thái bình thường. Nhu cầu thử nghiệm thử thách đã giảm đi do sự sẵn có của các phương pháp phát hiện chất chuyển hoá có độ nhạy cao, nhưng đôi khi nó vẫn được sử dụng. Các ví dụ bao gồm các thử nghiệm nhịn ăn (ví dụ, để gây hạ đường huyết ở dạng gan của GSD); các thử nghiệm kích thích (ví dụ như thử thách fructose để kích hoạt các triệu chứng trong không dung nạp fructose di truyền, thử thách glucagon ở các dạng gan của GSD [thất bại trong tăng đường huyết gợi ý bệnh]); và thử thách về sinh lý học (ví dụ, thử nghiệm stress luyện tập để tạo ra sản xuất axit lactic và những dạng bất thường khác ở dạng cơ của GSD). Các thử nghiệm thách thức thường liên quan đến một yếu tố rủi ro vì vậy chúng phải được thực hiện dưới các điều kiện được kiểm soát tốt với một kế hoạch rõ ràng để đảo ngược các triệu chứng và dấu hiệu.