Phenylketon niệu (PKU) là một rối loạn chuyển hóa axit amin gây ra hội chứng lâm sàng về khuyết tật về trí tuệ với những bất thường về nhận thức và hành vi do phenylalanine huyết thanh tăng cao. Nguyên nhân chính là thiếu hoạt tính phenylalanine hydroxylase. Chẩn đoán bằng cách phát hiện nồng độ phenylalanine cao và mức bình thường hoặc thấp của tyrosine. Điều trị là chế độ ăn hạn chế phenylalanine suốt đời. Tiên lượng tốt với điều trị.
Phenylketonuria (PKU) có thể xảy ra ở tất cả các nhóm dân tộc nhưng tương đối ít phổ biến hơn ở người Do Thái Ashkenazi và người Da đen. Di truyền là gen lặn trên nhiễm sắc thể thường; tỷ lệ là khoảng 1/10.000 ca sinh giữa người Da trắng.
Để biết thông tin về các rối loạn axit amin liên quan khác, xem Bảng rối loạn chuyển hóa Phenylalanine và Tyrosine. Xem thêm Cách tiếp cận bệnh nhân nghi ngờ rối loạn chuyển hoá di truyền.
Sinh lý bệnh của PKU
Phenylalanine dư thừa (tức là không được sử dụng để tổng hợp protein) thường chuyển thành tyrosine bằng phenylalanine hydroxylase; tetrahydrobiopterin (BH4) là một đồng yếu tố cần thiết cho phản ứng này. Khi một trong số các đột biến gen dẫn đến sự thiếu hụt hoặc không có phenylalanine hydroxylase, phenylalanine trong chế độ ăn tích tụ; não là cơ quan chính bị ảnh hưởng, có thể là do sự rối loạn của myelin hoá.
Một số phenylalanine thừa được chuyển hóa thành phenylketones, được bài tiết qua nước tiểu, làm tăng phenylketon niệu. Mức độ thiếu enzyme, và do đó mức độ nghiêm trọng của tăng phenylalanin máu, khác nhau giữa các bệnh nhân tùy thuộc vào đột biến đặc hiệu.
Các dạng biến thể
Mặc dù gần như tất cả các trường hợp (98-99%) PKU do thiếu phenylalanine hydroxylase, phenylalanine cũng có thể tích tụ nếu BH4 không được tổng hợp vì thiếu sót dihydrobiopterin synthase hoặc không tái sinh do thiếu dihydropteridine reductase. Ngoài ra, vì BH4 cũng là một đồng yếu tố cho tyrosine hydroxylase, nó liên quan đến tổng hợp dopamine và serotonin, sự thiếu hụt BH4 làm thay đổi tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh, gây ra các triệu chứng thần kinh độc lập với sự tích tụ phenylalanine.
Các triệu chứng và dấu hiệu của PKU
Hầu hết trẻ em bị chứng phenylketon niệu đều bình thường khi sinh nhưng phát triển các triệu chứng và dấu hiệu chậm trong vài tháng khi phenylalanine tích tụ. Dấu hiệu của PKU không được điều trị là tình trạng khuyết tật về trí tuệ nghiêm trọng. Trẻ em cũng có biểu hiện tăng động quá mức, dáng đi rối loạn và rối loạn tâm thần và thường có mùi cơ thể khó chịu như chuột gây ra bởi axit phenylacetic (một chất giáng hoá của phenylalanine) trong nước tiểu và mồ hôi. Trẻ em cũng có xu hướng có làn da, tóc và màu mắt sáng hơn những thành viên trong gia đình không bị ảnh hưởng, và một số có thể phát ban tương tự như eczema trẻ sơ sinh.
Chẩn đoán PKU
Sàng lọc sơ sinh thường quy
Nồng độ Phenylalanine
(Xem thêm hướng dẫn chẩn đoán và xử trí thiếu hụt phenylalanine hydroxylase năm 2013 của Ban Trị liệu của Hiệp hội Di truyền và Hệ gen Y khoa Hoa Kỳ.)
Ở Mỹ và nhiều nước phát triển, tất cả trẻ sơ sinh được sàng lọc phenylketon niệu 24 đến 48 giờ sau sinh với một trong số các xét nghiệm máu; kết quả bất thường được xác nhận bằng cách trực tiếp đo nồng độ phenylalanine. Trong PKU cổ điển, trẻ sơ sinh thường có mức phenylalanine > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Những người thiếu một phần thường có mức < 8 đến 10 mg/dl trong chế độ ăn uống bình thường (mức > 6 mg/dL cần điều trị); sự phân biệt với PKU cổ điển đòi hỏi một xét nghiệm hoạt tính phenylalanine hydroxylase gan biểu hiện hoạt động giữa 5% và 15% bình thường hoặc một phân tích đột biến xác định các đột biến nhẹ trong gen.
Thiếu BH4 được phân biệt với các dạng PKU (phenylceton niệu) khác do nồng độ biopterin hoặc neopterin tăng lên trong nước tiểu, máu, dịch não tuỷ, hoặc cả 3. Việc nhận biết là quan trọng và hồ sơ biopterin trong nước tiểu nên được xác định thường xuyên khi chẩn đoán ban đầu vì điều trị PKU tiêu chuẩn không ngăn ngừa tổn thương thần kinh.
Trẻ em trong gia đình có tiền sử gia đình dương tính có thể được chẩn đoán trước khi sinh bằng cách sử dụng các nghiên cứu đột biến trực tiếp sau khi lấy mẫu tua rau hoặc lấy mẫu nước ối.
Tiên lượng về PKU
Việc điều trị đầy đủ bắt đầu trong những ngày đầu tiên của cuộc đời giúp ngăn ngừa tất cả các biểu hiện của bệnh. Tuy nhiên, tình trạng thiếu hụt nhận thức nhẹ và các vấn đề sức khỏe tâm thần vẫn có thể xảy ra ngay cả khi kiểm soát chế độ ăn uống tốt. Điều trị bắt đầu sau 2 đến 3 tuổi có thể chỉ có hiệu quả trong việc kiểm soát tăng động quá mức và các cơn co giật khó trị.
Trẻ em sinh ra từ các bà mẹ bị PKU kiểm soát kém (nghĩa là có mức phenylalanine cao) trong thời kỳ mang thai có nguy cơ cao bị đầu nhỏ và kém phát triển.
Điều trị PKU
Chế độ ăn hạn chế phenylalanine
Điều trị phenylketon niệu là chế ăn hạn chế phenylalanine suốt đời. Tất cả các protein tự nhiên chứa khoảng 4% phenylalanine. Vì vậy, chế độ ăn kiêng
Thực phẩm tự nhiên ít protein (ví dụ như trái cây, rau, ngũ cốc)
Protein thủy phân được xử lý để loại bỏ phenylalanine
Hỗn hợp axit amin không chứa phenylalanine
Các ví dụ về các sản phẩm không chứa phenylalanine thương mại bao gồm PKU Anamix® (cho trẻ nhũ nhi), XPhe Maxamaid® (cho trẻ 1 đến 8 tuổi), XP Maxamum® (cho trẻ > 8 tuổi); Phenex®-1 và Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 và Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (nhiều loại); PKU Lophlex®LQ; and Phlexy-10® (nhiều công thức bào chế). Một số phenylalanine cần thiết cho sự tăng trưởng và chuyển hóa; yêu cầu này được đáp ứng bởi số lượng đo được của protein tự nhiên từ sữa hoặc thức ăn có hàm lượng protein thấp.
Thường xuyên theo dõi nồng độ phenylalanine huyết tương là cần thiết; các mục tiêu đề xuất cho tất cả trẻ em là giữa 2 mg/dL và 6 mg/dL (120 đến 360 micromol/L). Việc lập kế hoạch và quản lý chế độ ăn cần được bắt đầu ở phụ nữ độ tuổi sinh đẻ trước khi mang thai để đảm bảo kết quả tốt cho đứa trẻ. Bổ sung tyrosine ngày càng được sử dụng vì nó là một axit amin thiết yếu ở bệnh nhân bị PKU. Ngoài ra, tất cả các bệnh nhân bị thiếu hụt phenylalanine hydroxylase nên được dùng thử sapropterin để xác định lợi ích.
Đối với những người bị thiếu hụt BH4, điều trị cũng bao gồm tetrahydrobiopterin 1 đến 5 mg/kg uống 3 lần/ngày; levodopa, carbidopa, và 5-OH tryptophan; và axit folinic 10 đến 20 mg uống một lần/ngày trong trường hợp thiếu dihydropteridine reductase. Tuy nhiên, các mục tiêu điều trị và cách tiếp cận cũng tương tự như đối với PKU.
Những điểm chính
PKU do một trong vài đột biến gen dẫn đến sự thiếu hụt hoặc không có phenylalanine hydroxylase để phenylalanine trong chế độ ăn tích tụ; não là cơ quan chính bị ảnh hưởng, có thể là do sự rối loạn myelin hoá.
PKU gây ra một hội chứng lâm sàng về khuyết tật trí tuệ với những bất thường nhận thức và hành vi; nếu không được điều trị, tình trạng khuyết tật trí tuệ sẽ trầm trọng.
Ở Mỹ và nhiều nước phát triển, tất cả trẻ sơ sinh được sàng lọc phenylketon niệu 24 đến 48 giờ sau sinh với một trong số các xét nghiệm máu; kết quả bất thường được xác nhận bằng cách trực tiếp đo nồng độ phenylalanine.
Điều trị là chế độ ăn hạn chế phenylalanine suốt đời; điều trị đầy đủ bắt đầu trong những ngày đầu tiên của cuộc đời ngăn ngừa nhiều biểu hiện bệnh tật.
Mặc dù tiên lượng tốt với điều trị, việc thường xuyên theo dõi nồng độ phenylalanine huyết tương là cần thiết; các mục tiêu đề xuất là giữa 2 mg/dL và 6 mg/dL (120 đến 360 micromol/L) cho tất cả trẻ em.
Thông tin thêm
Sau đây là các nguồn tài nguyên bằng tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của các tài nguyên này.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information