Thuốc điều trị trầm cảm

Bệnh nhân và người thân của họ nên được cảnh báo rằng một vài bệnh nhân có thể có vẻ kích động, chán nản và lo âu trong vòng một tuần sau khi bắt đầu dùng thuốc chống trầm cảm hoặc tăng liều; các triệu chứng xấu đi khi điều trị nên được báo cáo với bác sĩ. Tình trạng này cần được theo dõi chặt chẽ vì một số bệnh nhân, đặc biệt là trẻ em và thanh thiếu niên, ngày càng có xu hướng tự tử nếu tình trạng kích động, trầm cảm, lo âu gia tăng không được phát hiện và điều trị nhanh chóng.

Một số phân tích về cơ sở dữ liệu của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) về các thử nghiệm do ngành tài trợ đã đưa ra cảnh báo rằng thuốc chống trầm cảm nói chung có liên quan đến việc tăng nguy cơ xuất hiện ý nghĩ tự tử và toan tự sát ở bệnh nhân ≤ 24 tuổi. Phân tích tiếp theo của FDA và các dữ liệu khác đã nghi ngờ về kết luận này (1).

Bằng chứng cho thấy nguy cơ tự tử không khác nhau giữa các nhóm thuốc chống trầm cảm, bao gồm SSRI, SNRI, thuốc chống trầm cảm ba vòng và MAOI. Bằng chứng là không đủ để xác định về mặt định lượng nguy cơ liên quan đến thuốc chống trầm cảm cụ thể.

Những loại thuốc này ngăn ngừa tái hấp thu serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]). SSRI bao gồm citalopram, escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, và vilazodon. Mặc dù các loại thuốc này có cơ chế tác dụng giống nhau nhưng sự khác biệt về đặc tính lâm sàng của các thuốc này khiến việc lựa chọn trở nên quan trọng. Chất ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) có biên độ điều trị rộng; chúng tương đối dễ sử dụng, ít cần điều chỉnh liều (ngoại trừ fluvoxamine).

Bằng cách ngăn ngừa tái hấp thu của 5-HT trước synap, SSRI đưa đến làm tăng nhiều hơn 5-HT để kích thích thụ thể 5-HT hậu synap. SSRI có chọn lọc với hệ thống 5-HT nhưng không đặc hiệu cho các thụ thể 5-HT khác nhau. Các thuốc kích thích thụ thể 5-HT₁, có tác dụng chống trầm cảm và giải lo âu, nhưng cũng kích thích thụ thể 5-HT₂ thường gây lo âu, mất ngủ, rối loạn chức năng tình dục và các thụ thể 5-HT₃ thường gây buồn nôn và nhức đầu. Vì vậy, một cách nghịch lý, SSRI có thể làm giảm và gây lo âu.

Một vài bệnh nhân có thể bị kích động, chán nản và lo âu nhiều hơn trong vòng một tuần kể từ khi bắt đầu SSRI hoặc tăng liều.

Rối loạn chức năng tình dục (đặc biệt là khó đạt cực khoái nhưng cũng giảm ham muốn tình dục và rối loạn chức năng cương dương) xảy ra ở một phần ba hoặc nhiều bệnh nhân. Một số SSRI gây tăng cân. Những người khác, đặc biệt là fluoxetin, có thể gây chán ăn trong vài tháng đầu. Các thuốc SSRI có ít tác dụng kháng cholinergic, kháng adrenergic và dẫn truyền tim. Tác dụng gây ngủ thường ít hoặc không tồn tại, nhưng trong những tuần đầu điều trị, một số bệnh nhân có xu hướng buồn ngủ trong ngày. Phân lỏng hoặc tiêu chảy xảy ra ở một số bệnh nhân.

Tương tác thuốc tương đối ít gặp; tuy nhiên, fluoxetin, paroxetin và fluvoxamin có thể ức chế enzyme cytochrome P-450 (CYP450), có thể dẫn đến các tương tác thuốc nghiêm trọng. Ví dụ: những loại thuốc này có thể ức chế chuyển hóa của một số thuốc chẹn beta, bao gồm propranolol và metoprolol, có khả năng dẫn đến hạ huyết áp và nhịp tim chậm.

Các triệu chứng ngừng thuốc (ví dụ: khó chịu, lo lắng, buồn nôn) có thể xảy ra nếu ngừng thuốc đột ngột; những tác dụng như vậy ít xảy ra hơn với fluoxetine.

Những loại thuốc này chủ yếu ngăn chặn thụ thể 5-HT₂ và ức chế tái hấp thu 5-HT và norepinephrine. Các chất điều hòa Serotonin bao gồm

• Trazodone

• Mirtazapine

Các chất điều hòa serotonin có tác dụng chống trầm cảm và giải lo âu nhưng không gây rối loạn chức năng tình dục.

Trazodone đã gây ra chứng cương dương kéo dài (1/1000) và, như một thuốc chẹn alpha-1 noradrenergic, có thể gây hạ huyết áp thế đứng (tư thế). Nó có tác dụng an thần rất tốt nên việc sử dụng thuốc ở liều chống trầm cảm (ví dụ: > 200 mg/ngày) bị hạn chế. Thuốc thường được dùng vào giờ đi ngủ cho những bệnh nhân trầm cảm bị mất ngủ.

Mirtazapine là một thuốc đối kháng 5-HT và ngăn chặn các thụ thể tự động alpha-2 adrenergic, cũng như các thụ thể 5-HT₂ và 5-HT₃. Kết quả là tăng chức năng serotonergic và tăng chức năng noradrenergic mà không có rối loạn chức năng tình dục hoặc buồn nôn. Nó không có tác dụng phụ về tim, có ít tương tác với men gan chuyển hóa thuốc, và nói chung dung nạp tốt, mặc dù nó gây ngủ và tăng cân, tác động bởi H₁ (histamine).

Những loại thuốc này (ví dụ: desvenlafaxine, duloxetine, levomilnacipran, venlafaxine, vortioxetine) có cơ chế tác dụng kép 5-HT và norepinephrine, cũng như thuốc chống trầm cảm ba vòng (TCA).

Tuy nhiên, độc tính của chúng tương đương với các SSRI. Buồn nôn là vấn đề phổ biến nhất trong 2 tuần đầu; tăng mức phụ thuộc liều xảy ra với liều cao. Các triệu chứng ngừng thuốc (ví dụ: khó chịu, lo lắng, buồn nôn) thường xảy ra nếu ngừng thuốc đột ngột.

Duloxetin tương tự như venlafaxin có hiệu quả và tác dụng phụ.

Theo các cơ chế chưa được hiểu rõ ràng, nhóm thuốc này ảnh hưởng tốt đến chức năng dopaminergic và noradrenergic và không ảnh hưởng đến hệ thống 5-HT.

Bupropion hiện đang là thuốc duy nhất trong nhóm này. Nó có thể giúp bệnh nhân trầm cảm với rối loạn tăng động/giảm chú ý hoặc rối loạn sử dụng cocain và những người đang nỗ lực cố gắng để bỏ hút thuốc. Bupropion gây tăng huyết áp ở một số rất ít bệnh nhân nhưng không có tác dụng khác lên hệ thống tim mạch. Bupropion có thể gây co giật ở 0,4% số bệnh nhân dùng liều > 150 mg ba lần mỗi ngày (hoặc > 200 mg phóng thích kéo dài [SR] hai lần mỗi ngày hoặc > 450 mg phóng thích kéo dài [XR] một lần một ngày) (1); nguy cơ tăng lên ở những bệnh nhân mắc chứng cuồng ăn. Bupropion không có tác dụng phụ về tình dục và tương tác ít với thuốc phối hợp, mặc dù nó ức chế men gan CYP2D6. Kích động, vốn là biểu hiện phổ biến, bị giảm đáng kể bằng cách sử dụng dạng SR hoặc XR.

Nhóm thuốc này, từng là phương pháp điều trị chính, bao gồm thuốc ba vòng (amine bậc ba amitriptyline và imipramine và các chất chuyển hóa amin thứ cấp của thuốc là nortriptyline và desipramine), thuốc chống trầm cảm ba vòng và bốn vòng biến đổi.

Các thuốc chống trầm cảm dị vòng có thể tăng norepinephrin nhanh và ở một mức độ nào đó cả 5-HT bằng việc chặn tái hấp thu ở khe synap. Sử dụng kéo dài làm giảm điều chỉnh thụ thể alpha-1 màng sau synap – một con đường chung cuối cùng có thể có của hoạt tính chống trầm cảm của chúng.

Mặc dù có hiệu quả nhưng những loại thuốc này hiện nay hiếm khi được sử dụng vì quá liều gây độc tính và có nhiều tác dụng bất lợi hơn các thuốc chống trầm cảm khác. Các tác dụng phụ thường gặp hơn của dị vòng là do sự ức chế muscarinic, ngăn chặn histamin, và các hoạt động adrenolytic alpha-1. Nhiều dị vòng có đặc tính kháng cholinergic mạnh và do đó không phù hợp với người già và đối với bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt lành tính, tăng nhãn áp, hoặc táo bón mạn tính. Tất cả các dị vòng, đặc biệt là maprotilin và clomipramin, làm giảm ngưỡng cho cơn co giật.

Những loại thuốc này ức chế quá trình khử amin oxy hóa của 3 loại amin sinh học (norepinephrine, dopamine, 5-HT) và các phenylethylamine khác.

Giá trị chính của các loại thuốc này là điều trị trầm cảm kháng trị hoặc trầm cảm không điển hình khi các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI), thuốc chống trầm cảm ba vòng và đôi khi thậm chí cả liệu pháp sốc điện (ECT) không hiệu quả.

Các chất ức chế monoamine oxidase (MAOI) được bán trên thị trường dưới dạng thuốc chống trầm cảm ở Hoa Kỳ (ví dụ: phenelzine, tranylcypromine, isocarboxazid) là không thể đảo ngược và không chọn lọc (ức chế MAO-A và MAO-B). Một loại MAOI khác (selegilin), ức chế chỉ MAO-B ở liều thấp, có sẵn ở dạng miếng dán.

Cơn tăng huyết áp có thể xảy ra nếu MAOI ức chế MAO-A và MAO-B được dùng đồng thời với thuốc kích thích giao cảm hoặc thực phẩm có chứa tyramine hoặc dopamine. Hiệu ứng này được gọi là phản ứng phô mát vì pho mát chín có hàm lượng cao tyramin. MAOI được sử dụng không thường xuyên vì lo lắng về phản ứng này. Liều thấp hơn của miếng selegilin được xem là an toàn khi sử dụng mà không có những hạn chế về chế độ ăn uống cụ thể, trừ khi liều lượng phải cao hơn mức khởi đầu (miếng dán 6 mg). Các MAOI chọn lọc và có thể đảo ngược hơn (ví dụ: moclobemide, befloxatone), có tác dụng ức chế MAO-A, tương đối không có các tương tác này nhưng không có sẵn ở Hoa Kỳ.

Để ngăn ngừa tăng huyết áp và sốt cao, bệnh nhân dùng MAOI nên tránh các thuốc kích thích giao cảm (ví dụ: pseudoephedrine), dextromethorphan, reserpine và meperidine cũng như bia mạch nha, rượu vang Chianti, rượu sherry, rượu mùi, và thực phẩm quá chín hoặc để lâu có chứa tyramine hoặc dopamine (ví dụ: đậu fava hoặc đậu rộng, chiết xuất từ men, quả sung đóng hộp, nho khô, sữa chua, pho mát, kem chua, nước tương, cá trích ngâm, trứng cá muối, gan, vỏ chuối, thịt được làm mềm kỹ).

Các tác dụng phụ thường gặp của MAOI gồm rối loạn cương dương (ít gặp nhất với tranylcypromin), lo âu, buồn nôn, chóng mặt, mất ngủ, phù phổi và tăng cân.

Không nên dùng MAOI cùng với các loại thuốc chống trầm cảm khác, và nên dừng ít nhất 2 tuần (5 tuần với fluoxetin, thuốc có thời gian bán hủy dài) giữa việc sử dụng 2 loại thuốc. MAOI được sử dụng với thuốc chống trầm cảm ảnh hưởng đến hệ thống 5-HT (ví dụ, SSRI) có thể gây ra hội chứng serotonin (một tình trạng có thể đe dọa tính mạng, theo đó bệnh nhân có thể biểu hiện thay đổi trạng thái tâm thần, tăng thân nhiệt, và tăng động thần kinh tự chủ và thần kinh cơ).

Những bệnh nhân đang dùng MAOI và cũng cần dùng thuốc chống hen hoặc chống dị ứng, gây tê cục bộ hoặc gây mê toàn thân nên được bác sĩ chuyên khoa tâm thần kết hợp với bác sĩ nội khoa, nha sĩ hoặc bác sĩ gây mê có chuyên môn về tâm thần kinh điều trị.

Agomelatine là thuốct chủ vận melatonergic (MT1/MT2) và chất đối kháng thụ thể 5-HT_2C được dùng trước khi đi ngủ. Nó được sử dụng cho các giai đoạn trầm cảm chủ yếu.

Agomelatin ít có tác dụng phụ hơn hầu hết các thuốc chống trầm cảm và không gây buồn ngủ ban ngày, mất ngủ, tăng cân, rối loạn chức năng tình dục. Nó không gây nghiện và không gây triệu chứng cai nghiện. Nó có thể gây đau đầu, buồn nôn và tiêu chảy. Nó cũng có thể làm tăng men gan, và các men này phải được đo trước khi bắt đầu điều trị và sau mỗi 6 tuần. Không dùng cho bệnh nhân suy gan.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng liều ketamine dưới gây mê, thay vì gây mê, thường có thể giải quyết nhanh chóng, đặc biệt là trong thời gian ngắn, các triệu chứng trầm cảm ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng kháng trị (1). Isome quang s của ketamine, esketamine, cũng có sẵn để sử dụng cho quần thể này (2).

Cơ chế tác dụng được cho là của ketamine dưới mức gây mê được đặc biệt quan tâm vì việc này không chủ yếu liên quan đến tác dụng ở các thụ thể monoamine, như trường hợp của hầu hết các thuốc chống trầm cảm khác hiện được phê duyệt. Thay vào đó, các hiệu ứng được cho là bắt đầu bằng việc phong tỏa axit N-methyl-D-aspartic (NMDA) thụ thể giải phóng glutamat. Điều này, đến lượt nó, làm tăng tổng hợp các yếu tố kích thích thần kinh có nguồn gốc từ não (BNF), và thông qua việc kích hoạt cả hai mục tiêu của động vật có vú là rapamycine (mTOR) và axit alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleproprionic (AMPA), dẫn đến sự gia tăng nhanh chóng mật độ cột sống hình cây trong các tế bào hình chóp cụ thể bị ảnh hưởng bởi căng thẳng mạn tính và tăng cortisolemia.

Phần lớn bệnh nhân dùng liều thuốc chống trầm cảm có thể cải thiện triệu chứng trầm cảm trong 3 đến 4 giờ và sau đó, trong hầu hết các trường hợp, sẽ giảm dần trong 1 đến 2 tuần tiếp theo. Nhiều lần điều trị trong vài tuần sẽ kéo dài thời gian cải thiện, nhưng tỷ lệ tái phát cao trong những tháng tiếp theo. Nhiều phòng khám ketamine điều chỉnh khoảng thời gian giữa các lần điều trị, và một số bệnh nhân có thể duy trì sự cải thiện chỉ với các phương pháp điều trị hàng tháng

Tác dụng phụ thường giới hạn trong khoảng thời gian từ 1 đến 2 giờ sau khi dùng và bao gồm dị tật, tăng huyết áp, buồn nôn và nôn. Bởi vì ketamine có khả năng lạm dụng nổi tiếng, nên quản lý tại bệnh viện hoặc bệnh viện.

Ketamine thường được cho dùng theo đường tĩnh mạch trong trường hợp này nhưng cũng có sẵn bằng đường uống hoặc qua đường mũi. Esketamine được cho dùng qua đường mũi.

Bệnh nhân nên được theo dõi trong phòng khám trong 2 giờ sau khi dùng thuốc và được khuyên không nên lái xe cho đến ngày hôm sau. Tăng huyết áp cấp tính có thể cần can thiệp.

Việc lựa chọn thuốc có thể được hướng dẫn theo đáp ứng trước đây với một loại thuốc chống trầm cảm cụ thể. Mặt khác, thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) thường là loại thuốc được lựa chọn đầu tiên. Mặc dù các SSRI khác nhau đều có hiệu quả như nhau đối với các trường hợp điển hình, nhưng một số đặc tính nhất định khiến thuốc ít nhiều phù hợp với một số bệnh nhân nhất định (xem bảng Thuốc chống trầm cảm).

Nếu một SSRI không có hiệu quả, một SSRI khác có thể được thay thế, hoặc một thuốc chống trầm cảm khác nhóm có thể cân nhắc sử dụng. Tranylcypromine thường có hiệu quả đối với chứng trầm cảm khó chữa trước các thử nghiệm tuần tự của các thuốc chống trầm cảm khác; thuốc này phải được bác sĩ có kinh nghiệm sử dụng thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) cho dùng. Hỗ trợ tâm lý của bệnh nhân và người thân là đặc biệt quan trọng trong các trường hợp kháng trị.

Mất ngủ, một tác dụng bất lợi thường gặp của SSRIs, được kiểm soát bằng cách giảm liều, dùng thuốc vào buổi sáng hoặc thêm một liều thấp trazodone hoặc một thuốc chống trầm cảm an thần khác vào giờ đi ngủ. Cơn buồn nôn ban đầu và phân lỏng thường thuyên giảm, nhưng những cơn đau đầu nhói không phải lúc nào cũng thuyên giảm, đòi hỏi phải thay đổi nhóm thuốc. Một thuốc nhóm SSRI nên được dừng lại nếu nó gây ra kích động. Khi giảm ham muốn tình dục, bất lực, hoặc không thể đạt cực khoái trong quá trình điều trị bằng SSRI, giảm liều hoặc thay đổi sang thuốc điều hòa serotonin hoặc thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrin-dopamine có thể giúp ích.

SSRI có xu hướng hoạt hóa ở bệnh nhân trầm cảm nên được cho vào buổi sáng. Dùng toàn bộ liều thuốc chống trầm cảm dị vòng lúc ngủ thường tránh được tác dụng yên dịu không cần thiết, giảm thiểu tác dụng phụ trong ngày, và cải thiện sự tuân thủ. Thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOI) thường được dùng vào buổi sáng và đầu giờ chiều để tránh kích thích quá mức.

Với hầu hết các loại thuốc chống trầm cảm, đáp ứng điều trị thường xuất hiện trong khoảng từ 2 đến 3 tuần (đôi khi sớm nhất là 4 ngày hoặc muộn nhất là 8 tuần). Đối với một giai đoạn đầu tiên của chứng trầm cảm nhẹ hoặc trung bình, thuốc chống trầm cảm nên được cho trong 6 tháng, sau đó giảm dần dần trong vòng 2 tháng. Nếu đợt này nghiêm trọng hoặc tái phát hoặc nếu có nguy cơ tự tử, nên tiếp tục liều lượng gây thuyên giảm hoàn toàn làm liều duy trì.

Đối với trầm cảm loạn thần, phối hợp giữa thuốc chống trầm cảm và thuốc chống loạn thần sẽ hiệu quả hơn so với chỉ dùng đơn lẻ (1). Bệnh nhân đã hồi phục từ trầm cảm loạn thần có nguy cơ tái phát cao hơn những bệnh nhân trầm cảm không có loạn thần, do đó điều trị dự phòng là đặc biệt quan trọng.

Tiếp tục điều trị với thuốc chống trầm cảm từ 6 đến 12 tháng (đến 2 năm ở bệnh nhân > 50) thường là cần thiết để ngăn ngừa tái phát.

Hầu hết các thuốc chống trầm cảm, đặc biệt là SSRI, nên giảm dần (giảm liều khoảng 25%/tuần) thay vì ngừng đột ngột; ngưng thuốc SSRI đột ngột có thể dẫn đến hội chứng ngưng thuốc (buồn nôn, ớn lạnh, đau cơ, chóng mặt, lo âu, dễ cáu, mất ngủ, mệt mỏi). Khả năng và mức độ nghiêm trọng của việc hội chứng cai tương quan ngược với thời gian bán thải của SSRI.