Xơ cứng bì toàn thể là bệnh mạn tính hiếm gặp chưa rõ nguyên nhân được đặc trưng bởi xơ hóa lan tỏa và tổn thương mạch ở da, khớp và các cơ quan nội tạng (đặc biệt là thực quản, đường tiêu hóa thấp,phổi, tim và thận. Các triệu chứng phổ biến bao gồm hội chứng Raynaud, đau đa khớp, khó nuốt, ợ chua, sưng tấy và cuối cùng là căng da và co rút các ngón tay. Các tổn thương ở phổi, tim và thận là các nguyên nhân dẫn đến tử vong. Chẩn đoán dựa trên các triệu chứng lâm sàng, nhưng các xét nghiệm cũng hỗ trợ chẩn đoán và giúp tiên lượng. Việc điều trị đặc biệt rất khó khăn, và thường chú trọng điều trị các biến chứng.
Xơ cứng bì toàn thể gặp nhiều gấp 4 lần ở nữ giới so với nam giới. Bệnh hay gặp nhất ở người từ 20 đến 50 tuổi và hiếm khi xảy ra ở trẻ em.
Phân loại xơ cứng bì toàn thể
Xơ cứng bì toàn thể được phân loại là
Xơ cứng bì toàn thể khu trú (hội chứng CREST)
Xơ cứng bì toàn thể (có tổn thương da lan tỏa)
Xơ cứng bì toàn thể không có tổn thương xơ cứng da
Trong xơ cứng bì toàn thể khu trú (hội chứng CREST – lắng đọng canxi, hội chứng Raynaud, rối loạn nhu động thực quản, triệu chứng xơ cứng, giãn mạch ở đầu chi), bệnh nhân có tổn thương dính chặt, co rút da ở mặt, vùng xa ở tay, chân và có thể có trào ngược dạ dày thực quản. Thể bệnh này được đặc trưng bởi tiến triển chậm và thường bị nặng lên bởi tăng áp lực động mạch phổi.
Trong xơ cứng bì toàn thể với tổn thương da lan tỏa, bệnh nhân có thể có hội chứng Raynaud và biến chứng đường tiêu hóa. Thể này thường tiến triển nhanh. Bệnh phổi kẽ và cơn cường thận là các biến chứng lớn.
Trong xơ cứng bì toàn thể [B] không có xơ cứng da, bệnh nhân có kháng thể liên quan với SSC và biểu hiện nội tạng nhưng không có dính da.
Căn nguyên của xơ cứng bì toàn thể
Cơ chế miễn dịch và di truyền (một số dưới nhóm HLA) đóng một vai trò trong nguyên nhân gây bệnh. Các hội chứng giống xơ cứng bì toàn thể có liên quan đến vinyl chloride, bleomycin, pentazocine, epoxy và hydrocacbon thơm, dầu hạt cải bị ô nhiễm, hoặc L-tryptophan.
Sinh lý bệnh xơ cứng bì toàn thể
Sinh lý bệnh bao gồm tổn thương mạch và kích hoạt các nguyên bào sợi; collagen và các protein ngoại bào khác trong các mô khác nhau được sản xuất quá mức.
Trong xơ cứng bì toàn thể, da phát triển các sợi collagen nhỏ gọn hơn ở phía dưới lớp hạ bì, teo mỏng lớp thượng bì, mất lớp biều bì, và teo các phần phụ trên da. Tế bào T có thể tích tụ và xơ hóa ở tổ chức da và dưới da. Trong các nếp gấp móng, vòng mao mạch giãn rộng và một số vòng vi mạch máu bị mất. Ở các chi, có viêm mạn tính và xơ hóa màng hoạt dịch, bề mặt và các mô mềm xung quanh.
Rối loạn nhu động thực quản, giảm chức năng cơ vòng thự quản dưới; trào ngược dạ dày thực quản và hẹp thực quản thứ phát có thể xuất hiện. Thoái hóa lớp niêm mạc có thể dẫn đến hình thành các túi thừa giả ở đại tràng và hồi tràng. Có thể có viêm phổi kẽ và xơ hóa quanh phế quản hoặc tăng sản lớp nội mạc động mạch phổi; nếu kéo dài có thể làm tăng áp lực động mạch phổi. Có xơ hóa cơ tim lan tỏa và rối loạn dẫn truyền tim. Sự tăng sinh quá mức động mạc liên cầu và động mạch vòng có thể có ở thận, làm thiếu máu cục bộ và tăng huyết áp.
Xơ cứng bì toàn thể có nhiều biểu hiện nặng và tiến triển ở các mức độ khác nhau, từ các biến đổi dày da tiến triển nhanh và tổn thương nội tạng gây tử vong (thường ở xơ cứng bì có xơ cứng da lan tỏa) tới các tổn thương nhẹ ở da (chỉ biểu hiện ở mặt và ngón tay) tiến triển chậm (thường kéo dài vài thập kỷ) trước khi có biểu hiện nội tạng. Thể tiến triển chậm còn được gọi là xơ cứng bì thể hạn chế hoặc hội chứng CREST. Ngoài ra, xơ cứng bì toàn thể có thể chồng lấp với các bệnh lý khớp tự miễn khác – ví dụ, xơ cứng bì viêm da cơ (xơ cứng da và yếu cơ khó phân biệt với viêm cơ tự miễn) và bệnh mô liên kết hỗn hợp.
Triệu chứng và dấu hiệu của xơ cứng bì toàn thể
Các triệu chứng và dấu hiệu ban đầu phổ biến nhất của xơ cứng bì toàn thể là hội chứng Raynaud và sưng đầu xa của các ngón không rõ ràng kèm theo dày da ngón tay tăng dần. Đau đa khớp cũng nổi bật. Rối loạn tiêu hóa (ví dụ: ợ nóng, khó nuốt) hoặc các vấn đề về hô hấp (ví dụ: khó thở) đôi khi là những biểu hiện đầu tiên.
Biểu hiện da và móng
Sưng da thường có tính đối xứng và tiến triển. Nó có thể biểu hiện hạn chế ở các ngón tay (xơ cứng đầu chi) và bàn tay, hoặc nó có thể ảnh hưởng đến toàn bộ cơ thể. Da có thể bị căng, bóng, giảm hoặc tăng sắc tố; mặt trở nên vô cảm; và có thể có giãn mạch ở ngón tay, ngực, mặt, môi và lưỡi. Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân, da có thể làm mềm ở các mức độ khác nhau. Có thể có lắng đọng canxi dưới da, thường ở các đầu nóng tay hoặc ở các chỗ lồi xương. Loét ngón hay gặp, đặc biệt ở đầu ngón tay, mặt duỗi các khớp tay hoặc ở trên các nốt canxi. Bất thường các mao mạch và các vòng vi mạch ở móng tay có thể nhìn thấy được khi dùng kính lúp hoặc kính hiển vi phân tích.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Do M Feldman biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas về Thấp khớp. Biên tập bởi G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
BÁC SĨ P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Do M Feldman biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas về Thấp khớp. Biên tập bởi G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
BÁC SĨ P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Các biểu hiện khớp
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas về Thấp khớp. Biên tập bởi G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Đau đa khớp hoặc viêm khớp nhẹ có thể nổi bật. Gây rút có thể xuất hiện ở các ngón tay, khớp cổ tay và khớp khuỷu. Có thể có dính khớp, bao gân và các bao thanh dịch lớn.
Biểu hiện đường tiêu hóa
Rối loạn chức năng thực quản là rối loạn nội tạng thường thấy nhất và xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân. Khó nuốt (thường là sau xương ức) thường biểu hiệu đầu tiên. Trào ngược axit có thể gây ra chứng ợ nóng và hẹp thực quản. Bệnh thực quản Barrett gặp ở một phần ba bệnh nhân và có khuynh hướng gây ra các biến chứng (ví dụ, ung thư biểu mô tuyến). Giảm nhu động ruột làm vi khuẩn phát triển quá mức có thể dẫn tới kém hấp thu. Không khí có thể xâm nhập vào thành ruột bị tổn thương và có thể nhìn thấy trên tia X (viêm ruột thấm khí). Rò rỉ dịch ruột vào khoang phúc mạc có thể gây viêm phúc mạc. Bệnh rộng miệng giả túi thừa có thể xuất hiện ở đại tràng. Xơ gan mật có thể phát triển ở bệnh nhân có xơ cứng bì hệ thống thể giới hạn (hội chứng CREST).
Biểu hiện tim phổi
Tổn thương phổi thường tiến triển thầm lặng với các thay đổi khác nhau ở từng bệnh nhân, nhưng thường là nguyên nhân gây tử vong hay gặp. Xơ hóa phổi và bệnh phổi kẽ hay gặp và có thể gây rối loạn trao đổi khí, dẫn tới khó thở gắng sức và bệnh phổi thu nhỏ với suy giảm chức năng hô hấp. Viêm phế nang cấp (có khả năng đáp ứng với điều trị) có thể xuất hiện. Rối loạn chức năng thực quản có thể dẫn đến viêm phổi do thở hít. Tăng áp động mạch phổi có thể có, cũng như suy tim và cả hai tổn thương này dẫn đến tiên lượng xấu. Viêm ngoại tâm mạc có tràn dịch hoặc tràn dịch màng phổi có thể có. Rối loạn nhịp tim thường gặp.
Biểu hiện bệnh thận
Bệnh thận nặng, thường khởi phát đột ngột (khủng hoảng thận do xơ cứng bì) có thể xảy ra, phổ biến nhất là trong 4 đến 5 năm đầu ở những bệnh nhân thường bị xơ cứng bì lan tỏa và có kháng thể RNA polymerase III. Bệnh thận cấp thường được báo trước bởi tăng huyết áp đột ngột, nặng, kèm theo thiếu máu tan máu huyết khối mạch nhỏ. Bệnh thận cấp cũng có thể xảy ra mà không có tăng huyết áp cấp hoặc trong xơ cứng bì toàn thể không có tổn thương cơ, và bởi vậy cần theo dõi lâm sàng để chẩn đoán. Điều trị bằng corticosteroid là một yếu tố nguy cơ làm xuất hiện bệnh thận cấp.
Chẩn đoán xơ cứng bì toàn thể
Tiêu chuẩn lâm sàng
Xét nghiệm kháng thể
Xơ cứng bì hệ thống nên được xem xét ở những bệnh nhân mắc hội chứng Raynaud, biểu hiện cơ xương hoặc da điển hình, hoặc chứng khó nuốt không giải thích được, kém hấp thu, xơ phổi, tăng huyết áp phổi, bệnh cơ tim hoặc rối loạn dẫn truyền. Chẩn đoán xơ cứng bì toàn thể không có tổn thương da ở các bệnh nhân có tổn thương nội tạng không tìm thấy nguyên nhân (ví dụ, tăng áp động mạch phổi). Chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống có thể dễ dàng ở bệnh nhân có kết hợp nhiều triệu chứng kinh điển, như hội chứng Raynaud (với các bất thường mao mạch giường móng), khó nuốt hoặc da bị co rút. Tuy nhiên, ở một số bệnh nhân, khi không được chẩn đoán bằng các triệu chứng lâm sàngchẩn đoán không thể được thực hiện lâm sàng, và các xét nghiệm xét nghiệm khẳng định có thể làm tăng khả năng bị bệnh nhưng sự vắng mặt của họ không loại trừ nó.
Các kháng thể kháng nhân (ANA) có ở ≥90% bệnh nhân, thường với một hình thái kháng nhân. Yếu tố Rheumatoid dương tính ở 1/3 bệnh nhân. Kháng thể kháng protein đoạn trung tâm (kháng thể kháng đoạn trung tâm) thường có tỷ lệ dương tính cao ở những bệnh nhân xơ cứng bì toàn thể khu trú nhưng không đặc hiệu. Bệnh nhân có xơ cứng bì toàn thể (lan tỏa) thường có tỷ lệ kháng thể kháng scl-70 (topoisomerase I) cao hơn so với xơ cứng bì thể giới hạn. RNA polymerase III có liên quan với xơ cứng bì toàn thể, xơ cứng bì có cơn tổn thương thận cấp và ung thư. Kháng thể U3 RNP (fibrillarin) cũng liên quan với thể lan tỏa. Phương pháp hiệu quả và tiết kiệm chi phí nhất để kiểm tra các kháng thể của xơ cứng bì là làm xét nghiệm kháng thể kháng ANA, Scl-70, và đoạn trung tâm trước, nếu kết quả âm tính, sẽ xét nghiệm các kháng thể khác dựa trên biểu hiện lâm sàng.
Để giúp xác định chẩn đoán, các bác sĩ lâm sàng cũng có thể tham khảo tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại xơ cứng bì của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR)/Hệ thống phân loại của hội thấp khớp học châu Âu (EULAR) cho xơ cứng bì hệ thống.
Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ cứng bì toàn thể bao gồm các đặc điểm sau:
Dày da ở ngón tay của cả hai tay.
Tổn thương đầu ngón tay (ví dụ, loét, sẹo lồi).
Giãn mạch
Bất thường mao mạch giường móng (ví dụ giãn mạch máu, khu vực không có mạch máu) khi kiểm tra soi mao mạch (ví dụ, có thể nhìn thấy được khi dùng kính lúp hoặc kính hiển vi phân tích).
Tăng áp lực động mạch phổi và/hoặc bệnh phổi kẽ.
Hội chứng Raynaud
Các tự kháng thể liên quan với xơ cứng bì hệ thống (anticentromere, anti- Scl-70, anti-RNA polymerase III)
Các tiêu chí này được tính điểm, trong một số trường hợp dựa vào các tiêu chuẩn phụ, và được bổ sung vào để tính điểm. Điểm đạt trên một ngưỡng nhất định xác định chẩn đoán xơ cứng bì hệ thống.
Là một phần của đánh giá ở lần khám ban đầu, kiểm tra chức năng phổi, chụp CT ngực độ phân giải cao (với tư thế nằm ngửa và nằm sấp để đảm bảo rằng những thay đổi ban đầu không phải do xẹp phổi) và siêu âm tim được sử dụng để ghi nhận các bệnh lý liên quan đến tim phổi (bệnh phổi mô kẽ và/hoặc tăng huyết áp phổi). ) và mức độ nặng của bệnh. Đánh giá ban đầu được chỉ định ngay cả ở những bệnh nhân không báo cáo khó thở, ho hoặc không dung nạp gắng sức. Siêu âm tim và kiểm tra chức năng phổi nên được thực hiện mỗi 1 đến 2 năm sau đó.
Hình ảnh do bác sĩ Sanjeev Patil cung cấp
Hình ảnh do bác sĩ Sanjeev Patil cung cấp
Tiên lượng về xơ cứng toàn thể
Tỷ lệ sống sót 10 năm là 92% đối với xơ cứng bì hệ thống và 65% đối với xơ cứng bì lan tỏa. Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm bao gồm giới tính nam, khởi phát muộn, bệnh lan tỏa, tăng áp động mạch phổi và suy thận (1). Diễn biến bệnh phụ thuộc vào thể của bệnh (toàn thể và hạn chế) và kháng thể nhưng khó dự đoán. Bệnh nhân có tổn thương da lan tỏa xu hướng có các đợt cấp nặng hơn và thậm chí có các biến chứng nội tạng (thường ở 3 đến 5 năm đầu), và biến chưng này nếu nặng có thể gây tử vong. Suy tim có thể khó chữa. Các ổ phát nhịp ngoại vi ở tâm thất, ngay cả khi không có triệu chứng, làm tăng nguy cơ đột tử.
Bệnh có thể không tiến triển ở xơ cứng bì toàn thể khu trú (hội chứng CREST) trong thời gian dài; thay đổi nội tạng (ví dụ, tăng áp lực động mạch phổi do bệnh mạch máu của phổi, xơ gan mật thể riêng biệt) có thể có nhưng thương lành tính.
Tài liệu tham khảo về tiên lượng bệnh
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Điều trị xơ cứng bì toàn thể
Điều trị trực tiếp các triệu chứng và rối loạn chức năng ở các cơ quan.
Không có thuốc nào có hiệu quả đáng kể tới diễn biến tự nhiên của xơ cứng bì hệ thống, nhưng nhiều thuốc có giá trị cải thiện các triệu chứng hoặc cơ quan đặc hiệu. Corticosteroid có thể có hiệu quả nếu có viêm cơ hoặc bệnh mô liên kết hỗn hợp nhưng thuốc cũng có thể gây ra cơn tổn thương thận cấp và vì vậy chỉ điều trị khi cần thiết.
Các thuốc ức chế miễn dịch khác nhau, bao gồm azathioprine, mycophenolate mofetil và cyclophosphamide, có thể giúp điều trị bệnh phổi kẽ. Mycophenolate mofetil có hiệu quả trong điều trị bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng bì (1) và đã được coi là điều trị tiêu chuẩn.
Gần đây, thuốc ức chế IL-6 tocilizumab (162 mg tiêm dưới da hai tuần một lần nếu < 100 kg và 162 mg tiêm dưới da mỗi tuần một lần nếu > 100 kg) đã được chứng minh là bảo tồn chức năng phổi trong bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng bì và là trở thành một chất thay thế cho mycophenolate mofetil (2).
Thuốc chống xơ nintedanib (150 mg uống 12 giờ một lần) đã được chứng minh là làm chậm tốc độ suy giảm chức năng phổi ở bệnh phổi kẽ liên quan đến xơ cứng bì và có thể được thêm vào để ức chế miễn dịch ở những bệnh nhân mắc bệnh tiến triển mặc dù đã được điều trị ức chế miễn dịch đầy đủ. (3).
Epoprostenol (prostacyclin) và bententan có thể được sử dụng trong điều trị tăng áp động mạch phổi. Đã có báo cáo về cấy ghép phổi thành công.
Thuốc chẹn kênh canxi, như nifedipine phóng thích kéo dài (ví dụ, 30mg đến 120 mg mỗi ngày) giúp cải thiện hội chứng Raynaud nhưng có thể làm trào ngược dạ dày. Bosentan, sildenafil, tadalafil và vardenafil là những lựa chọn thay thế để điều trị hội chứng Raynaud thể nặng. Bệnh nhân nên ăn mặc ấm, đeo găng tay và giữ đầu ấm. Truyền tĩnh mạch prostaglandin E1 (alprostadil) hoặc epoprostenol hoặc các thuốc chẹn giao cảm có thể được chỉ định cho thiếu máu chi nặng.
Giảm viêm thực quản trào ngược bằng cách thường xuyên chia nhỏ bữa ăn, dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao, nâng đầu giường cao khi ngủ và không nằm ngửa trong vòng 3 giờ sau ăn. Có thể cần phải thực hiện nong thực quản định kỳ ở bệnh nhân có hẹp thực quản; trào ngược dạ dày thực quản có thể cần phải phẫu thuật tạo hình dạ dày. Uống ciprofloxacin 500 mg 2 lần mỗi ngày hoặc kết hợp metronidazole (500 mg 3 lần mỗi ngày) và trimethoprim/sulfamethoxazole đôi (1 viên 2 lần mỗi ngày) trong 7 đến 10 ngày hoặc một loại kháng sinh phổ rộng khác có thể ức chế sự phát triển quá mức của hệ vi khuẩn đường ruột và có thể làm giảm các triệu chứng của sự phát triển quá mức của vi khuẩn trong ruột non, như đầy hơi, đầy hơi và tiêu chảy.
Vật lý trị liệu có thể giúp duy trì sức bền cơ bắp nhưng không hiệu quả trong việc ngăn ngừa co rút khớp.
Không có liệu pháp nào có hiệu quả rõ rệt trong điều trị lắng đọng canxi ở da. Tuy nhiên, có thể sử dụng natri thiosulfate tiêm vào tổn thương, cũng như phẫu thuật cắt bỏ các tổn thương lớn ảnh hưởng đến chức năng khớp hoặc gây đau đớn về mặt thẩm mỹ cho bệnh nhân.
Đối với cơn tổn thương thận cấp, một tình trạng cấp cứu, điều trị ngay lập tức bằng thuốc ức chế men chuyển có thể giúp kéo dài thời gian sống. Tỷ lệ tử vong do cơn tổn thương thận cấp vẫn cao, nhưng cũng có thể phục hồi nếu được điều trị kịp thời. Lọc máu có thể cần thiết, tạm thời hoặc lâu dài. Cấy ghép thận là một lựa chọn khả thi ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối.
Bằng chứng gần đây cho thấy cấy tế bào gốc tự thân ở tủy trong bệnh xơ cứng bì hệ thống giúp tăng tỷ lệ sống sau năm đầu cao hơn so với truyền cyclophosphamide; tuy nhiên, tỷ lệ tử vong trong năm đầu tiên vẫn cao. Đây có thể trở thành một lựa chọn điều trị trong tương lai đối với những bệnh nhân phù hợp (4).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Những điểm chính
Những dấu hiệu chính trong xơ cứng bì hệ thống bao gồm thay đổi da và khớp, hội chứng Raynaud và thay đổi ở thực quản, nhưng các biểu hiện đe dọa tính mạng có thể liên quan đến các cơ quan như phổi, tim hoặc thận.
Cân nhắc chẩn đoán nếu bệnh nhân mắc hội chứng Raynaud, các biểu hiện điển hình về cơ xương hoặc da, hoặc chứng khó nuốt không rõ nguyên nhân, kém hấp thu, bệnh phổi kẽ, tăng huyết áp phổi, bệnh cơ tim hoặc rối loạn dẫn truyền.
Xét nghiệm kháng thể kháng ANA, Scl-70 (topoisomerase I), và các kháng thể kháng protein đoạn trung tâm.
Vì không có liệu pháp điều trị rõ ràng làm thay đổi bệnh, nên điều trị trực tiếp các cơ quan bị tổn thương.