Quá mẫn thuốc là phản ứng qua trung gian miễn dịch với thuốc. Các triệu chứng từ nhẹ đến nặng và bao gồm phát ban, sốc phản vệ, và bệnh huyết thanh. Chẩn đoán lâm sàng; thỉnh thoảng xét nghiệm da có tác dụng. Điều trị là ngưng thuốc, điều trị hỗ trợ (ví dụ với thuốc kháng histamin), và đôi khi làm mất khả năng giải mẫn cảm.
(Xem thêm Tổng quan các rối loạn dị ứng và Atopi)
Quá mẫn với thuốc khác với các tác dụng phụ và độc hại có thể do thuốc và các vấn đề do tương tác thuốc.
Sinh lý bệnh của quá mẫn với thuốc
Một số loại protein và thuốc polypeptide lớn (ví dụ, insulin, kháng thể trị liệu) có thể trực tiếp kích thích sản xuất kháng thể. Tuy nhiên, hầu hết các thuốc hoạt động như haptens, ràng buộc liên kết đồng vị với protein huyết thanh hoặc gắn tế bào, bao gồm các peptide gắn trong các phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC). Sự gắn kết tạo ra phức hợp protein-thuốc gây miễn dịch, kích thích sản sinh kháng thể kháng thuốc, phản ứng tế bào T với thuốc, hoặc cả hai. Haptens cũng có thể gắn kết trực tiếp với các phân tử MHC lớp II, trực tiếp kích hoạt các tế bào T. Một số loại thuốc hoạt động như prohaptens. Khi được chuyển hóa, prohaptens trở thành haptens; ví dụ, penicillin không phải là kháng nguyên, nhưng sản phẩm giáng hóa chính của nó, acid benzylpenicilloic, có thể kết hợp với protein mô để tạo thành benzylpenicilloyl (BPO), một yếu tố quyết định kháng nguyên chính. Một số thuốc gắn và kích thích các thụ thể tế bào T (TCR) trực tiếp; ý nghĩa lâm sàng của gắn kêt TCR nonhapten đang được xác định.
Sự mẫn cảm ban đầu xảy ra như thế nào và cách mà hệ thống miễn dịch ban đầu có liên quan không rõ ràng, nhưng một khi thuốc kích thích phản ứng miễn dịch, phản ứng chéo với các thuốc khác trong và giữa các lớp thuốc có thể xảy ra. Ví dụ, các bệnh nhân nhạy cảm với penicillin rất có khả năng phản ứng với penicillin bán tổng hợp (ví dụ amoxicillin, carbenicillin, ticarcillin). Trong những nghiên cứu ban đầu được thiết kế kém, khoảng 10% bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với penicillin đã phản ứng với cephalosporin, có cấu trúc beta - lactam tương tự; phát hiện này đã được trích dẫn như là bằng chứng phản ứng chéo giữa các loại thuốc này. Tuy nhiên, trong những nghiên cứu mới đây, chỉ có khoảng 2% bệnh nhân bị dị ứng penicillin phát hiện trong quá trình thử nghiệm da phản ứng với cephalosporin; về cùng một tỷ lệ bệnh nhân phản ứng với kháng sinh không liên quan cấu trúc (ví dụ, thuốc sulfa). Đôi khi các phản ứng chéo này và các phản ứng chéo khác (ví dụ giữa thuốc kháng sinh sulfonamid và thuốc kháng sinh không chứa chất không kháng sinh) là do khuynh hướng dị ứng hơn là phản ứng chéo miễn dịch.
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Các triệu chứng và dấu hiệu của quá mẫn với thuốc
Các triệu chứng và các dấu hiệu dị ứng thuốc khác nhau theo từng bệnh nhân và thuốc, và một loại thuốc duy nhất có thể gây phản ứng khác nhau ở những bệnh nhân khác nhau. Điều nghiêm trọng nhất là phản vệ (phản ứng quá mẫn loại I); ban đỏ (ví dụ, ban đỏ dạng sởi), nổi mày đay và sốt là phổ biến. Phản ứng thuốc cố định – phản ứng tái phát tại cùng một vị trí cơ thể mỗi lần một bệnh nhân tiếp xúc với cùng một loại thuốc – không phổ biến.
Một số hội chứng lâm sàng riêng biệt có thể liên quan đến các loại phản ứng quá mẫn khác:
Bệnh huyết thanh
Thiếu máu tan máu miễn dịch do thuốc
DRESS (phát ban thuốc với tăng bạch cầu ái toan và triệu chứng toàn thân)
Tác dụng trên phổi
Tác dụng trên thận
Các hiện tượng tự miễn khác
Bệnh huyết thanh thường xảy ra từ 7 đến 10 ngày sau khi phơi nhiễm và gây ra sốt, đau khớp và phát ban. Cơ chế một phản ứng quá mẫn loại III do liên quan phức hợp thuốc kháng thể và hoạt hóa bổ thể. Một số bệnh nhân bị viêm khớp, phù nề, hoặc các triệu chứng đường tiêu hóa. Các triệu chứng tự giới hạn, kéo dài từ 1 đến 2 tuần. Thuốc kháng sinh beta-lactam và sulfonamid, sắt-dextran và carbamazepine thường liên quan đến.
Thiếu máu tan máu miễn dịch do thuốc có thể phát sinh khi xảy ra tương tác giữa kháng thể-thuốc-hồng cầu (RBC) (ví dụ: với cephalosporin và với cefotetan) hoặc khi một loại thuốc (ví dụ, fludarabine, methyldopa) làm thay đổi màng RBC theo cách gây ra sản xuất tự kháng thể. Những phản ứng này là phản ứng quá mẫn loại II.
DRESS (phát ban do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân), còn được gọi là hội chứng quá mẫn do thuốc (DHS), là một phản ứng quá mẫn loại IV có thể bắt đầu đến 12 tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc và có thể xảy ra sau khi tăng liều. Các triệu chứng có thể kéo dài hoặc tái phát trong vài tuần sau khi ngừng điều trị bằng thuốc. Bệnh nhân có tăng bạch cầu ái toan ưu thế và thường có viêm gan, xuất huyết, sưng mặt, phù nề toàn thân, và hạch to. Carbamazepine, phenytoin, allopurinol và lamotrigine thường có liên quan.
Các tác dụng trên phổi có thể do một số loại thuốc (ví dụ, bleomycin, amiodarone, nitrofurantoin, amphotericin B, sulphonamides, sulfasalazine) gây ra. Các loại thuốc này có thể gây triệu chứng hô hấp (khác với thở khò khè có thể xảy ra với chứng quá mẫn cảm kiểu I), suy giảm chức năng phổi và các thay đổi khác của phổi (được gọi là bệnh phổi do thuốc, thường gặp nhất là bệnh phổi kẽ). Những ảnh hưởng này được cho là chủ yếu là phản ứng quá mẫn loại III và loại IV.
Các tác dụng dị ứng trên thận phổ biến nhất là viêm thận mô ống kẽ; NSAID (bao gồm cả thuốc ức chế COX-2), methicillin, thuốc kháng vi khuẩn và cimetidine thường liên quan. Các phản ứng quá mẫn loại I, III và/hoặc IV có thể liên quan.
Các hiện tượng tự miễn khác có thể xảy ra. Hydralazine, propylthiouracil và procainamide có thể gây ra hội chứng giống lupus ban đỏ hệ thống (SLE), là một phản ứng quá mẫn loại III. Hội chứng có thể nhẹ (với chứng đau khớp, sốt và phát ban) hoặc khá trầm trọng (với viêm thanh mạc, sốt cao và khó chịu), nhưng có xu hướng không ảnh hưởng thận và hệ thần kinh trung ương. Xét nghiệm kháng thể kháng nhân dương tính. Penicillamine có thể gây ra SLE và các rối loạn tự miễn dịch khác (ví dụ, nhồi máu cơ tim), đó là phản ứng quá mẫn loại II). Một số loại thuốc có thể gây ra các kháng nguyên cytoplasmic perinuclear antineutrophil (p-ANCA) - viêm mạch võng mạc liên quan. Các loại thuốc phổ biến liên quan đến tự kháng thể kháng tế bào chất kháng bạch cầu quanh nhân do thuốc (p-ANCA) – viêm mạch liên kết bao gồm thuốc kháng giáp, thuốc chống lao, một số loại kháng sinh, allopurinol, hydralazine và atorvastatin. Những tự kháng thể này là trực tiếp chống lại myeloperoxidase (MPO), gây ra phản ứng quá mẫn loại II. Các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, một loại liệu pháp miễn dịch ung thư thường được sử dụng, có thể có các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Những tác dụng này là kết quả của kích hoạt miễn dịch không đặc hiệu và có thể ảnh hưởng đến hầu hết mọi hệ thống cơ quan; tuy nhiên, chúng ảnh hưởng phổ biến nhất đến da, gan, đường tiêu hóa và hệ thống nội tiết.
Chẩn đoán quá mẫn với thuốc
Báo cáo bệnh nhân có phản ứng ngay sau khi dùng thuốc
Xét nghiệm da
Đôi khi xét nghiệm kích thích bằng thuốc
Đôi khi xét nghiệm trực tiếp và gián tiếp kháng thể globulin
Những điều sau đây có thể giúp phân biệt quá mẫn do thuốc với độc do thuốc và tác dụng phụ của thuốc hay các vấn đề tương tác thuốc.
Thời gian khởi phát
Tác dụng đã biết của thuốc
Kết quả của một kích thích thuốc lặp lại
Ví dụ, một phản ứng liên quan đến liều thường là độc tính của thuốc, không phải quá mẫn với thuốc.
Quá mẫn với thuốc được gợi ý khi một phản ứng diễn ra trong vòng vài phút đến vài giờ sau khi dùng thuốc. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân khai có phản ứng trong quá khứ có đặc điểm không chắc chắn. Trong những trường hợp như vậy, nếu không có chất thay thế tương đương (ví dụ, khi cần penicillin để điều trị bệnh giang mai), cần cân nhắc việc xét nghiệm.
Xét nghiệm da
Các xét nghiệm tìm quá mẫn loại I (qua trung gian IgE) giúp xác định phản ứng với kháng sinh beta-lactam, huyết thanh ngoại lai (xenogeneic), và một số vắc xin và hormone polypeptide. Tuy nhiên, điển hình, chỉ có 10 đến 20% bệnh nhân báo cáo dị ứng penicillin có phản ứng dương tính với các xét nghiệm da. Ngoài ra, đối với hầu hết các loại thuốc (kể cả cephalosporin), các xét nghiệm da không đáng tin cậy và bởi vì chúng chỉ phát hiện thấy các phản ứng trung gian IgE, không dự đoán được sự xuất hiện của ban đỏ dạng sởi, thiếu máu tán huyết, hoặc viêm thận.
Xét nghiệm Penicillin da có thể được thực hiện nếu bệnh nhân có tiền sử phản ứng quá mẫn ngay lập tức phải dùng penicillin. Hợp chất BPO-polylysine và penicillin G được sử dụng với histamine và nước muối làm chất kiểm soát. Các xét nghiệm lẩy da được sử dụng đầu tiên. Nếu bệnh nhân có tiền sử phản ứng phản vệ nặng, thuốc thử phải được pha loãng 100 lần để thử nghiệm ban đầu. Nếu xét nghiệm lẩy da là âm tính, xét nghiệm nội bì có thể cần làm. Nếu xét nghiệm da dương tính, bệnh nhân chỉ nên dùng penicillin làm một phần của phác đồ giải mẫn cảm với thuốc. Nếu xét nghiệm âm tính, phản ứng nghiêm trọng là rất khó xảy ra nhưng không loại trừ. Do đó, thử nghiệm uống với amoxicillin thường được thực hiện sau khi kết quả xét nghiệm da âm tính để loại trừ hoàn toàn khả năng bị dị ứng qua trung gian IgE.
Đối với xét nghiệm da huyết thanh dị loài, những bệnh nhân không dị ứng và những người trước đây chưa từng được điều trị bằng huyết thanh (như ngựa) lần đầu tiên nên được thử nghiệm gai với độ pha loãng 1:10; nếu xét nghiệm này âm tính, 0,02 mL pha loãng 1:1000 được tiêm trong da. Đường kính > 0,5 cm phát triển trong vòng 15 phút ở những bệnh nhân nhạy cảm. Ban đầu, đối với tất cả các bệnh nhân trước đây có thể đã nhận được huyết thanh – cho dù có phản ứng hay không – và đối với những người có tiền sử nghi ngờ về dị ứng, cần phải làm xét nghiệm lẩy da bằng độ pha loãng 1:1000; nếu kết quả là âm tính, 1:100 được sử dụng, và nếu kết quả là âm tính một lần nữa, 1:10 được sử dụng như trên. Một kết quả âm tính loại trừ khả năng sốc phản vệ nhưng không dự đoán được tỷ lệ mắc bệnh huyết thanh sau đó.
Kiểm tra khác
Đối với thử nghiệm kích thích thuốc, một loại thuốc nghi ngờ gây phản ứng quá mẫn được đưa ra theo liều tăng để tạo phản ứng. Thử nghiệm này thường an toàn và hiệu quả nếu được thực hiện trong một môi trường được kiểm soát.
Vì quá mẫn với thuốc có liên quan đến các haplotype kiểu kháng nguyên bạch cầu người (HLA) lớp I nhất định, việc phân loại gen của bệnh nhân từ các nhóm dân tộc đặc biệt có thể xác định những người có nguy cơ cao bị phản ứng quá mẫn.
Các xét nghiệm huyết học cho phản ứng thuốc bao gồm xét nghiệm trực tiếp và gián tiếp kháng thể globulin. Các xét nghiệm cho quá mẫn với thuốc đặc hiệu khác (ví dụ, xét nghiệm IgE huyết thanh đặc hiệu dị ứng, phóng thích histamin, phóng thích bazophil hoặc ức chế tế bào mast, biến đổi lymphocyte) không đáng tin cậy hoặc mang tính thử nghiệm.
Tiên lượng về quá mẫn với thuốc
Quá mẫn giảm theo thời gian. Kháng thể IgE hiện diện ở 90% số bệnh nhân sau phản ứng dị ứng loại I 1 năm nhưng chỉ ở khoảng 20 đến 30% số bệnh nhân sau 10 năm. Những bệnh nhân có phản ứng phản vệ có khuynh hướng giữ các kháng thể đối với thuốc lâu dài hơn.
Những người bị dị ứng thuốc nên được dạy về cách tránh dùng thuốc và nên mang theo hoặc vòng tay cảnh báo. Các biểu đồ phải luôn được đánh dấu thích hợp.
Điều trị quá mẫn cảm với thuốc
Ngưng thuốc
Điều trị hỗ trợ (ví dụ, thuốc kháng histamine, corticosteroid, epinephrine)
Đôi khi giải mẫn cảm
Điều trị dị ứng thuốc là ngừng thuốc có liên quan; hầu hết các triệu chứng và dấu hiệu mất trong vòng vài ngày sau khi ngừng thuốc.
Điều trị triệu chứng và hỗ trợ cho các phản ứng cấp tính có thể bao gồm
Thuốc kháng histamine điều trị ngứa
Các thuốc chống viêm không có steroid (NSAID) đối với đau khớp
Corticosteroid cho các phản ứng nặng (ví dụ, viêm da tróc da, co thắt phế quản)
Các tình trạng như sốt thuốc, phát ban không ngứa hoặc phản ứng của hệ thống cơ quan nhẹ không cần điều trị ngoài việc ngừng thuốc (để điều trị các phản ứng lâm sàng cụ thể, xem ở mục khác trong The MANUAL).
Giải mẫn cảm
giải mẫn cảm nhanh có thể là cần thiết nếu quá mẫn qua trung gian IgE đã xuất hiện và nếu điều trị là điều cần thiết và không có giải pháp thay thế. Giải mẫn cảm nhanh chóng tạo ra dung nạp tạm thời - tức là thời gian bệnh nhân tiếp xúc với kháng nguyên (thuốc). Nếu bệnh nhân sau 24 đến 48 giờ mà không tiếp xúc, hiện tượng mẫn cảm sẽ xảy ra và bệnh nhân một lần nữa dễ bị tổn thương nếu tiếp xúc. Nếu có thể, sự mất nhạy cảm nên được thực hiện với cộng tác của một chuyên gia dị ứng. Thủ thuật này không nên được thử ở những bệnh nhân đã có hội chứng Stevens-Johnson, bệnh huyết thanh, bệnh DRESS, hoặc các phản ứng quá mẫn trên da hoặc phản ứng quá mẫn muộn nặng khác. Giảm mẫn cảm thường không hiệu quả đối với phản ứng qua trung gian tế bào T và không nên được thực hiện trong những trường hợp như vậy. Bất cứ khi nào giải mẫn cảm được sử dụng, oxy, epinephrine, và thiết bị hồi sức phải có sẵn để điều trị kịp thời sốc phản vệ.
Giải mẫn cảm được dựa trên liều lượng gia tăng của kháng nguyên mỗi 15 đến 20 phút, bắt đầu với liều nhỏ để gây sốc phản vệ dưới lâm sàng trước khi dùng liều điều trị. Thủ thuật này phụ thuộc vào sự hiện diện của thuốc trong huyết thanh liên tục và do đó không được gián đoạn; giải mẫn cảm ngay sau khi dùng liều điều trị đầy đủ. Quá mẫn thường quay lại từ 24 đến 48 giờ sau khi ngừng điều trị. Phản ứng nhẹ (ví dụ, ngứa, phát ban) thường gặp trong giải mãn cảm.
Các quy trình giải mẫn cảm có thể được thiết kế cho phản ứng thuốc qua trung gian IgE và có hiệu quả đối với các loại thuốc được cho là gây ra các phản ứng này (1X, Y2). Các phác đồ điển hình là uống hoặc đường tĩnh mạch và thường là một phác đồ 8 đến 16 bước với liều tăng dần ở mỗi bước cho đến khi đạt được liều mục tiêu. Liều đích được tiếp tục trong thời gian tiêu chuẩn; việc tạm dừng sử dụng thuốc cho tình trạng nhạy cảm quay trở lại. Khi sử dụng đường tĩnh mạch, nhiều dung dịch ở mức nồng độ tăng được pha chế và tốc độ truyền được điều chỉnh để tăng liều theo từng bước.
Giải mẫn cảm với thuốc nhanh chóng đã thành công đối với nhiều loại thuốc kháng sinh, sinh học, thuốc tiểu đường, aspirin và các loại thuốc khác.
Nếu xét nghiệm da với huyết thanh khác loài dương tính, nguy cơ sốc phản vệ cao. Nếu điều trị huyết thanh là cần thiết, giải mẫn cảm phải làm trước.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Castells M: Desensitization for drug allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 6 (6):476–481, 2006.
2. Chastain DB, Hutzley VJ, Parekh J, et al: Antimicrobial desensitization: A review of published protocols. Pharmacy (Basel) 7 (3):112, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030112
Những điểm chính
Phản ứng quá mẫn với thuốc thường là loại I (ngay lập tức, qua trung gian IgE), nhưng chúng có thể là loại II, III hoặc IV.
Quá mẫn với thuốc được dựa trên tiền sử (chủ yếu là báo cáo phản ứng của bệnh nhân ngay sau khi dùng thuốc), nhưng phải biết loại trừ tác dụng phụ và tác dụng độc hại của thuốc và tương tác thuốc.
Nếu chẩn đoán không rõ ràng, thông thường các xét nghiệm da nhưng đôi khi xét nghiệm kích thích hoặc các xét nghiệm cụ thể khác có thể xác định một số loại thuốc là nguyên nhân, đặc biệt nếu phản ứng quá mẫn loại I chủ yếu liên quan.
Kết quả xét nghiệm da âm tính loại trừ khả năng phản vệ nhưng không dự đoán tỷ lệ mắc bệnh huyết thanh tiếp theo hoặc các phản ứng không qua trung gian IgE khác.
Quá mẫn có xu hướng giảm theo thời gian.
Điều trị quá mẫn loại I với thuốc kháng histamine, NSAID cho chứng đau khớp, corticosteroid cho các phản ứng nặng (ví dụ viêm da tróc da, co thắt phế quản), và epinephrine cho phản vệ.
Nếu cần sử dụng thuốc có nguy cơ, hãy thử giải mẫn cảm nhanh, phối hợp với chuyên gia dị ứng nếu có thể, để tạm thời làm giảm nguy cơ phản ứng quá mẫn loại I với thuốc.