Liệu pháp điều trị ung thư toàn thân bao gồm hóa trị (tức là hóa trị liệu thông thường hoặc gây độc tế bào), liệu pháp hormone, liệu pháp nhắm mục tiêu và liệu pháp miễn dịch (xem thêm Tổng quan về Điều trị ung thư). Số lượng các liệu pháp điều trị ung thư được chấp thuận đang tăng lên nhanh chóng. Viện ung thư quốc gia duy trì một danh sách cập nhật các loại thuốc dùng để điều trị ung thư. Danh sách này cung cấp một bản tóm tắt ngắn gọn về việc sử dụng của mỗi loại thuốc và các liên kết đến thông tin bổ sung.
Loại thuốc lý tưởng sẽ chỉ nhắm mục tiêu vào các tế bào ung thư và không có tác dụng phụ đối với các tế bào lành. Mặc dù các loại thuốc hóa trị liệu cũ thường gây độc cho các tế bào bình thường, nhưng những tiến bộ trong di truyền học và sinh học phân tử đã dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc chọn lọc hơn.
Hầu hết các loại thuốc điều trị ung thư đều được dùng theo đường toàn thân, thường là tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da, nhưng một số được dùng bằng đường uống. Dùng thuốc thường xuyên trong thời gian dài có thể cần đến các thiết bị tiếp cận được cấy ghép vào tĩnh mạch.
Tình trạng kháng thuốc điều trị ung thư xảy ra khá phổ biến. Cơ chế bao gồm
Sự biểu hiện quá mức của gen đích
Đột biến gen đích
Phát triển các con đường chuyển hóa thuốc thay thế
Tế bào ung thư làm vô hiệu hóa thuốc
Quá trình chết rụng bị đình lại ở tế bào ung thư
Mất các thụ thể hormone
Đối với thuốc hóa trị, một trong những cơ chế kháng thuốc đặc trưng nhất là biểu hiện quá mức gen MDR-1, một chất vận chuyển qua màng tế bào gây ra dòng chảy của một số loại thuốc (ví dụ, alkaloids vinca, taxanes, anthracyclines). Những nỗ lực thay đổi chức năng MDR1 để ngăn kháng thuốc vẫn chưa thành công.
Hóa trị
Thuốc gây độc tế bào làm hỏng DNA và giết chết nhiều tế bào lành cũng như tế bào ung thư. Các chất chống chuyển hóa như fluorouracil và methotrexate đặc hiệu cho chu kỳ tế bào và có mối quan hệ đáp ứng-liều phi tuyến tính. Ngược lại, các loại thuốc khác (ví dụ, các chất liên kết chéo DNA, còn được gọi là các chất alkyl hóa) có mối quan hệ đáp ứng - liều tuyến tính, tiêu diệt nhiều tế bào u hơn ở liều cao. Ở liều lượng cao, các chất liên kết chéo DNA làm hư hại tủy xương.
Đơn hóa trị liệu có thể có hiệu quả với một số ung thư nhất định (ví dụ như ung thư nguyên bào nuôi, bệnh bạch cầu tế bào tóc). Phổ biến hơn là các phác đồ đa hóa trị liệu, phối hợp nhiều hóa chất có cơ chế tác động và độc tính khác nhau để tăng hiệu quả, giảm độc tính liên quan tới liều và giảm khả năng kháng thuốc. Các phác đồ này dẫn đến tỷ lệ chữa khỏi đáng kể (ví dụ: trong bệnh bạch cầu cấp tính, ung thư tinh hoàn, u lympho Hodgkin, u lympho và ít phổ biến hơn là các khối u rắn như ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư vòm họng). Phác đồ đa hóa trị liệu thường phối hợp các hóa chất nhất định, điều trị lặp lại theo chu kỳ. Khoảng cách giữa các chu kỳ nên là khoảng thời gian ngắn nhất cho phép các mô lành hồi phục. Truyền liên tục có thể giúp tăng khả năng diệt tế bào với các thuốc đặc hiệu với chu kỳ tế bào (như fluorouracil).
Đối với mỗi bệnh nhân, cần cân nhắc giữa hiệu quả và độc tính. Nên đánh giá chức năng của cơ quan nội tạng trước khi cho thuốc có độc tính với một cơ quan. Cần thay đổi liều lượng hoặc loại trừ một số thuốc nhất định ở những bệnh nhân bị bệnh phổi (ví dụ bleomycin), suy thận (ví dụ, methotrexate), hoặc rối loạn chức năng gan (như taxan) hoặc bệnh tim (daunorubicin, cyclophosphamide).
Mặc dù có các biện pháp phòng ngừa, các phản ứng phụ vẫn thường gặp do hóa trị liệu gây độc tế bào. Các mô lành thường bị ảnh hưởng nhất là những mô có mức độ phân bào nội tại cao nhất như: tủy xương, nang lông, biểu mô đường tiêu hóa.
Chẩn đoán hình ảnh (ví dụ chụp CT, MRI, PET) thường được thực hiện sau 2 đến 3 đợt điều trị để đánh giá. Liệu pháp tiếp tục ở những người đáp ứng hoặc những bệnh nhân có bệnh ổn định. Ở những bệnh nhân có tiến triển ung thư, phác đồ thường được thay đổi hoặc ngừng điều trị.
Liệu pháp nội tiết
Liệu pháp nội tiết sử dụng các chất chủ vận hoặc đối kháng với hormone để ảnh hưởng đến sự phát triển của khối u. Liệu pháp này có thể được sử dụng riêng rẽ hoặc kết hợp với các liệu pháp khác.
Liệu pháp nội tiết đặc biệt hữu ích trong điều trị ung thư tuyến tiền liệt, bởi các tế bào u phát triển theo phản ứng với androgen. Các bệnh ung thư khác có thụ thể hormone, chẳng hạn như ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung, có thể được kiểm soát bằng liệu pháp nội tiết như là gắn kết với thụ thể estrogen (tamoxifen). Các liệu pháp nội tiết khác ngăn chặn sự chuyển đổi nội tiết tố androgen thành estrogen bởi men aromatase (letrozole) hoặc ức chế sự tổng hợp nội tiết tố androgen tuyến thượng thận (abiraterone). Việc sử dụng phổ biến nhất của liệu pháp nội tiết là trong bệnh ung thư vú. Tamoxifen và raloxifene thường được dùng trong vài năm sau khi phẫu thuật ung thư vú (liệu pháp bổ trợ) và làm giảm đáng kể nguy cơ tái phát ung thư.
Tất cả các thuốc chặn hormone này gây ra các triệu chứng liên quan đến thiếu hụt hormone, trong đó có bốc hỏa, và chất đối kháng androgen cũng gây ra hội chứng chuyển hóa làm tăng nguy cơ mắc đái tháo đường và bệnh tim.
Liệu pháp miễn dịch
Liệu pháp miễn dịch là liệu pháp điều trị ung thư toàn thân mới nhất (xem thêm Liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư). Liệu pháp miễn dịch được chia thành hai dạng:
Chủ động: Điều trị được thực hiện qua trung gian miễn dịch tích cực và nhằm mục đích kích động hoặc khuếch đại phản ứng miễn dịch chống ung thư của bệnh nhân
Áp dụng; Điều trị được thực hiện qua trung gian miễn dịch thụ động và liên quan đến việc cung cấp các kháng thể hoặc tế bào chống ung thư
Liệu pháp miễn dịch tích cực có thể liên quan đến vắc xin, tế bào T được sửa đổi từ bệnh nhân (ví dụ như tế bào thụ thể kháng nguyên (CAR) -T-tế bào) hoặc một số loại kháng thể đơn dòng nhất định kích hoạt hệ thống miễn dịch của bệnh nhân chống lại bệnh ung thư (ví dụ: thuốc ức chế điểm kiểm soát). Một ví dụ khác về liệu pháp miễn dịch tích cực là nhỏ bacille Calmette – Guérin (BCG) vào bàng quang của bệnh nhân ung thư bàng quang.
Liệu pháp miễn dịch áp dụng thường bao gồm việc cung cấp các kháng thể đơn dòng được sản sinh trong phòng thí nghiệm hoặc đưa các lympho T đã được sửa đổi hoặc tế bào tiêu diệt tự nhiên (NK) từ người khỏe mạnh sang người bị ung thư. Đôi khi những tế bào này được biến đổi gen bằng cách chèn một chất chống ung thư thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR). Các hình thức khác của liệu pháp miễn dịch được áp dụng bao gồm các lymphokine và cytokine như interferon và interleukin. Những hình thức này ít được sử dụng rộng rãi trong liệu pháp điều trị ung thư.
Vắc xin
Vắc xin ung thư được thiết kế để kích hoạt hoặc tăng cường đáp ứng của hệ thống miễn dịch đối với các tế bào ung thư đã được nghiên cứu rộng rãi nhưng hiệu quả mang lại chưa nhiều. Tuy nhiên, sipuleucel-T, một loại vắc-xin có nguồn gốc từ tế bào đuôi gai tự thân có thể được dùng cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt.
Quan trọng hơn là các loại vắc xin được thiết kế để ngăn ngừa ung thư liên quan đến vi rút. Ví dụ bao gồm vắc xin ngừa vi rút gây u nhú ở người (HPV), có thể ngăn ngừa ung thư cổ tử cung và hậu môn (và có thể cả ung thư đầu, cổ và amiđan) và vắc xin chống vi rút viêm gan B (HBV), có thể ngăn ngừa ung thư gan.
Tế bào T đã sửa đổi
Trong kỹ thuật này, các tế bào T được lấy ra từ máu của một bệnh nhân bị ung thư, được chỉnh sửa gen để nhận ra một kháng nguyên liên quan đến ung thư và trả lại cho bệnh nhân. Ví dụ phổ biến nhất của chiến lược này được gọi là tế bào T kháng thụ thể chimeric T (CAR-T). Tế bào CAR-T là liệu pháp hiệu quả ở những bệnh nhân bị bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính, u lympho tế bào B và đa u tủy. Gần đây, hai liệu pháp CAR-T-cell, tisagenlecleucel cho bệnh nhân trẻ mắc bệnh bạch cầu cấp lymphoblastic cấp tính và axicabatene ciloleucel cho các u lympho tiến triển. Các loại thuốc tế bào T CAR khác bao gồm brexucabtagene autoleucel, idecabtagene vicleucel và lisocabtagene maraleucel. Tế bào này vẫn chưa được chứng minh hiệu quả với khối u chắc.
Các kỹ thuật liên quan liên quan đến việc nuôi cấy các lympho T được chiết xuất trong môi trường nuôi cấy và kích hoạt chúng bằng cách tiếp xúc với lymphokine interleukin-2 (IL-2). Ngoài ra, lympho T có thể được chiết xuất từ khối u của bệnh nhân, nuôi cấy để tạo ra một lượng lớn hơn và sau đó được tái sử dụng.
Kháng thể đơn dòng
Các kháng thể đơn dòng được sử dụng rộng rãi để điều trị một số bệnh ung thư. Các kháng thể đơn dòng có thể được định hướng chống lại các kháng nguyên đặc hiệu với ung thư hoặc biểu hiện quá mức trên các tế bào ung thư. Chúng cũng có thể được hướng tới các kháng nguyên đặc hiệu dòng dõi cũng có mặt trên các tế bào bình thường. Một số kháng thể đơn dòng được cung cấp trực tiếp; một số khác được liên kết với một chất phóng xạ hoặc chất độc. Các kháng thể liên kết này được gọi là liên hợp kháng thể-thuốc (ADC). Một số kháng thể đặc hiệu kép, với một thụ thể hướng đến kháng nguyên liên quan đến ung thư và một thụ thể khác hướng đến kháng nguyên trên tế bào T. Mục đích là đưa tế bào T đến ung thư để tiêu diệt tận gốc.
Trastuzumab, một kháng thể chống lại một loại protein gọi là ERBB2, có hoạt tính trong ung thư vú biểu hiện kháng nguyên này. Các kháng thể đối với CD19 và CD20 trên các tế bào B bình thường được sử dụng để điều trị u lympho (rituximab), các kháng thể chống CD30 được sử dụng để điều trị bệnh u lympho Hodgkin (brentuximab vedotin) và kháng thể kháng CD33 được sử dụng để điều trị leucemia cấp dòng tủy sống.
Một số kháng thể đơn dòng kích hoạt khả năng miễn dịch chống ung thư không hoạt động hoặc bị chặn (liệu pháp miễn dịch tích cực) bằng cách liên kết các thuốc ức chế điểm kiểm tra miễn dịch, các phân tử liên quan đến việc ức chế tự nhiên các đáp ứng miễn dịch. Việc ngăn chặn sự ức chế này sẽ giải phóng đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân bị khối u ức chế. Các phân tử đích bao gồm protein gắn kết với tế bào lympho T gây độc tế bào 4 (CTLA4), protein chết tế bào được lập trình 1 (PD1) và phối tử chết tế bào được lập trình 1 (PD-L1) và 2 (PD-L2). Thuốc ức chế CTLA4 bao gồm ipilimumab và tremelimumab. Thuốc chẹn PD1 bao gồm cemiplimab, dostarlimab, nivolumab và pembrolizumab và thuốc chẹn PD-1L bao gồm atezolizumab, avelumab và durvalumab. Những loại thuốc này đang được sử dụng rộng rãi để điều trị các loại u thể rắn đa dạng, đơn độc hoặc kết hợp với hóa trị liệu; các thuốc này không có hiệu quả chống lại bệnh ung thư máu và ung thư tủy xương.
Gần đây nhất đã phát triển thành công các kháng thể đơn dòng chống ung thư nhắm đến 2 hoặc thậm chí 3 kháng nguyên. Các kháng thể đơn dòng này thường nhắm vào các kháng nguyên liên quan đến ung thư và kháng nguyên tế bào T để tăng cường tiêu diệt tế bào T của tế bào ung thư. Blinatumomab, nhắm mục tiêu CD19 trên tế bào bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính và CD3 trên tế bào T, là một ví dụ.
Các thuốc gây biệt hóa
Các thuốc này làm biệt hóa các tế bào u. All-trans-retinoic acid và arsenic đều có khả năng chữa bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào. Các loại thuốc khác trong nhóm này bao gồm các loại thuốc giảm methyl hóa, chẳng hạn như azacitidine và decitabine, và các loại thuốc có đột biến đích ngăn chặn sự biệt hóa. Các ví dụ bao gồm enablesidenib và ivosidenib, chống lại các đột biến ở IDH2 và IDH1. Cách tiếp cận khác là sử dụng venetoclax, giúp đảo ngược khối biệt hóa do BCL2 gây ra. Thuốc gây biệt hóa không có hiệu quả đối với hầu hết các bệnh ung thư.
Thuốc chống tạo mạch
Các khối u đặc tiết ra các yếu tố tăng trưởng hình thành các mạch máu mới cần thiết, hỗ trợ sự phát triển của khối u. Một số loại thuốc ức chế quá trình này đã được sử dụng. Bevacizumab, một kháng thể đơn dòng chống lại yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), có hiệu quả chống lại ung thư thận và ung thư ruột kết. Các chất ức chế thụ thể VEGF, chẳng hạn như sorafenib và sunitinib, cũng có hiệu quả trong ung thư thận và gan.
Liệu pháp nhắm trúng đích
Hầu hết các liệu pháp nhắm trúng đích nhắm vào các con đường truyền tín hiệu tế bào qua trung gian tyrosine kinase. Ví dụ tốt nhất là các chất ức chế tyrosine kinase, bao gồm imatinib, dasatinib và nilotinib, cực kỳ hiệu quả trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy. Nhiều bệnh ung thư biểu mô có đột biến kích hoạt các con đường truyền tín hiệu mà không cần tương tác giữa thụ thể-phối tử, dẫn đến sự tăng sinh liên tục của các tế bào ung thư. Những gen đột biến này bao gồm những gen dành cho các thụ thể yếu tố phát triển và các protein trong dòng tín hiệu truyền tới nhân tế bào. Các ví dụ bao gồm erlotinib, gefitinib và osimertinib, ức chế con đường truyền tín hiệu của yếu tố tăng trưởng thượng bì (EGFR). Những loại thuốc này đặc biệt hữu ích trong điều trị bệnh ung thư phổi. Các chất ức chế poly-adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) được sử dụng để điều trị ung thư buồng trứng và ung thư vú di truyền, bao gồm olaparib, rucaparib, niraparib và talaparib. Các ví dụ khác bao gồm thuốc ức chế JAK1/2 không đặc hiệu ruxolitinib và fedratinib, được sử dụng để điều trị ung thư tăng sinh tủy và selinexor, ức chế vận chuyển protein từ nhân đến tế bào chất, làm giảm sự tăng sinh tế bào và có hiệu quả trong bệnh đa u tủy.
Một hướng mới trong liệu pháp điều trị ung thư nhắm trúng đích là sử dụng các loại thuốc ức chế sản phẩm gen của một đột biến độc lập với loại ung thư. Ví dụ như các loại thuốc như vemurafenib, dabrafenib và encorafenib, ức chế protein được tạo ra bởi một đột biến trong BRAF. Đột biến này thường gặp ở ung thư hắc tố nhưng cũng xảy ra ở một số bệnh bạch cầu. Một ví dụ khác là thuốc ức chế các protein bất thường do đột biến MEK, bao gồm trametinib, cobimetinib và binimetinib.
Liệu pháp gen
Cho đến nay liệu pháp điều trị ung thư vẫn chưa thành công ngoại trừ sự phát triển của tế bào CAR-T có thụ thể kháng nguyên thể khảm.
Chỉnh sửa gen
Có hy vọng rằng việc chỉnh sửa gen CRISPR (được phân cụm thường xuyên xen kẽ xen kẽ với sự lặp lại palindromic ngắn)/Cas9 (protein 9 liên quan đến CRISPR) có thể hữu ích trong một số bệnh ung thư đơn lẻ hoặc kết hợp với các liệu pháp chống ung thư khác. Một ví dụ trong sinh học tổng hợp là thay đổi biểu hiện kháng nguyên trên các tế bào bình thường sao cho chúng không bị tế bào CAR-T hoặc các kháng thể đơn dòng lưỡng tính tiêu diệt.
Liệu pháp gen nhắm mục tiêu
Liệu pháp nhắm gen mục tiêu đề cập đến các liệu pháp điều trị chống lại một gen hoặc sản phẩm gen cụ thể được cho là quan trọng trong nguyên nhân hoặc sự tiến triển của ung thư hơn là vị trí giải phẫu (ví dụ như vú) hoặc thậm chí là loại tế bào. Ví dụ, có thể chỉ định chất ức chế BRAF cho bệnh nhân có BRAF đột biến bất kể bệnh nhân có u hắc tố hay bệnh bạch cầu cấp. Mục tiêu điều trị thường được xác định thông qua phân tích di truyền của bệnh nhân ung thư. Một ví dụ liệu pháp nhắm trúng đích là sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase (ví dụ, imatinib, dasatinib, nilotinib) trong bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính, một loại ung thư do một đột biến (BCRABL1). Tuy nhiên, hầu hết các bệnh ung thư đều do 10 hoặc thậm chí là 100 đột biến, làm cho cách tiếp cận này trở nên phức tạp hơn.
Gần đây, thuốc chống lại đột biến FLT3 (midostaurin) và isocitrate dehydrogenase-2 (IDH2) (enasidenib) và IDH1 (ivosidenib) trở nên có sẵn để điều trị một số dạng bệnh bạch cầu cấp dòng tủy và bệnh mastocytosis hệ thống (midostaurin). Các thuốc khác nhắm vào thụ thể VEGF và EGFR chủ yếu là các chất ức chế phân tử nhỏ (ví dụ, sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).
Trong một số bệnh lý về huyết học, như đa hồng cầu nguyên phát và bệnh đa u tủy xương có liên quan đến bệnh lý tủy xương, thuốc ức chế JAK2 (ruxolitinib,fedratinib, pacritinib) được sử dụng.
Thuốc trực tiếp chống lại poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) có sẵn cho ung thư buồng trứng đột biến BRCA, ung thư vòi trứng và ung thư phúc mạc. Những loại thuốc này bao gồm sildenafil, vardenafil, avanafil và tadalafil. Tác dụng phụ bao gồm độc tính của tủy xương (ví dụ như nhiễm trùng, chảy máu), mệt mỏi, tiêu chảy, nhức đầu, chóng mặt và bất thường về gan và thận.
Vi rút gây ung thư
Một số vi-rút gọi là vi-rút gây ung thư có khả năng tiêu diệt có chọn lọc hoặc tương đối có chọn lọc các tế bào ung thư, kích thích hệ thống miễn dịch nhằm vào các tế bào ung thư hoặc cả hai. Loại vi rút gây ung thư duy nhất hiện có là talimogene laherparepvec, được tiêm vào khối u ở những bệnh nhân bị u hắc tố. Đây là một loại herpesvirus đã được biến đổi và được thiết kế để tạo ra một loại protein kích thích phản ứng chống ung thư qua trung gian miễn dịch và biểu hiện một loại protein có tác dụng tương tự. Do vi-rút được biến đổi gen, nó có thể được coi là một hình thức điều trị gen gián tiếp.
Liệu pháp bổ trợ và tân bổ trợ
Trong một số bệnh ung thư có khả năng tái phát cao sau phẫu thuật và/hoặc xạ trị, thuốc hóa trị, hormone và/hoặc thuốc điều trị nhắm trúng đích được sử dụng để giảm nguy cơ tái phát ngay cả khi không có bằng chứng về ung thư còn sót lại. Chiến lược này có hiệu quả trong nhiều bệnh ung thư và được gọi là liệu pháp bổ trợ. Xạ trị cũng có thể được thực hiện sau khi phẫu thuật hoặc hóa trị và được gọi là xạ trị bổ trợ.
Đôi khi liệu pháp điều trị bằng hóa trị, hormone và/hoặc thuốc điều trị nhắm trúng đích được đưa ra trước khi phẫu thuật hoặc xạ trị dứt điểm, trường hợp đó sẽ được gọi là liệu pháp tân bổ trợ. Liệu pháp tân bổ trợ nhằm một số mục tiêu như sau. Một là giảm kích thước khối ung thư, cho phép phẫu thuật ít rộng hơn và/hoặc trường xạ trị nhỏ hơn. Một mục tiêu khác là đo lường phản ứng với liệu pháp tân bổ trợ và/hoặc đánh giá ung thư khi phẫu thuật cắt bỏ, cho phép dự đoán chính xác hơn về giá trị tiềm năng của liệu pháp bổ trợ. Liệu pháp tân bổ trợ ngày càng được sử dụng rộng rãi trong các bệnh ung thư vú, buồng trứng, đại trực tràng, phổi, dạ dày và các bệnh ung thư khác. Đôi khi không thể phẫu thuật loại bỏ một khối u nếu không thực hiện liệu pháp tân bổ trợ.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer