Bệnh liên quan đến IgG4

Các biểu hiện lâm sàng của IgG4-RD thường là các khối giống khối u hoặc phì đại cơ quan, là kết quả của quá trình thâm nhiễm mô dày đặc các tế bào miễn dịch và mở rộng chất nền ngoài tế bào. Một hoặc nhiều cơ quan bị ảnh hưởng; 11 cơ quan được coi là điển hình của IgG4-RD bao gồm tuyến tụy, ống mật, tuyến lệ, mô ở ổ mắt, tuyến nước bọt, phổi, thận, mô sau phúc mạc, động mạch chủ, màng não và tuyến giáp.

Hầu hết bệnh nhân có thương tổn đa cơ quan tại thời điểm chẩn đoán nhưng có xu hướng có một kiểu hình gen trội. Một nghiên cứu đã xác định tỷ lệ xấp xỉ bằng nhau của các kiểu hình lâm sàng sau đây (1).

Nguyên nhân của IgG4-RD vẫn chưa được biết rõ, nhưng người ta cho rằng bệnh này liên quan đến bệnh tự miễn dịch do bản chất mạn tính, âm thầm của bệnh, việc nhắm đích các protein tự thân của kháng thể (ví dụ: galectin-3, chất đối kháng thụ thể interleukin-1, annexin A11) và khả năng đáp ứng với ức chế miễn dịch (1).

IgG4-RD được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tế bào lympho dày đặc bao gồm tế bào T CD3+, tế bào B đã hoạt hóa và tế bào huyết tương với số lượng không cân xứng có biểu hiện IgG4 (thường > 40% tổng số tế bào có biểu hiện IgG) (1).

Kinh điển là tình trạng viêm tiến triển theo thời gian thành xơ hóa với đặc điểm "dạng xoáy lốc" hoặc hình vòng xoáy.

Các đặc điểm khác bao gồm viêm tĩnh mạch tắc nghẽn và thâm nhiễm bạch cầu ái toan nhẹ. Điều quan trọng là, thành phần bạch cầu ái toan không được nổi bật hơn thâm nhiễm tương bào lympho. Bệnh học mô học có thể khác nhau đôi chút giữa các mô, ví dụ: xơ hóa mô đệm điển hình ít được quan sát thấy trong các sinh thiết tuyến lệ, tuyến nước bọt mang tai và phổi.

Các biểu hiện chung thường gặp của IgG4-RD bao gồm nổi hạch và sụt cân. Sụt cân là triệu chứng đặc biệt nổi bật trên bệnh nhân suy tụy ngoại tiết. Sốt rất hiếm gặp ở bệnh nhân IgG4-RD và cần cân nhắc đến các nguyên nhân khác.

Các biểu hiện khác là đặc trưng cho các cơ quan bị thương tổn (1).

Tổn thương tuyến tụy có thể không đau, đôi khi có vàng da nếu có khối ở tuyến tụy gây tắc nghẽn, hoặc có thể gây đau bụng và buồn nôn nếu có viêm tụy cấp. Một số bệnh nhân, có thể nhiều hơn báo cáo, có biểu hiện viêm tụy mạn tính âm ỉ và âm ỉ hơn và các triệu chứng của suy tụy ngoại tiết (ví dụ: đầy hơi, chướng bụng, đại tiện ra mỡ, thiếu dinh dưỡng, sụt cân) và/hoặc suy tụy nội tiết (ví dụ: tăng đường huyết không có triệu chứng hoặc tiền tiểu đường không có triệu chứng).

Xơ hóa sau phúc mạc thường biểu hiện bằng đau mạng sườn hoặc đau lưng nhưng thường không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ trên chẩn đoán hình ảnh bụng (2). Cơn đau liên quan đến xơ hóa sau phúc mạc được cho là có liên quan đến tình trạng bao bọc dây thần kinh tại chỗ bên trong khối xơ hóa và thường thuyên giảm khi dùng thuốc ức chế miễn dịch.

Viêm động mạch chủ và viêm quanh động mạch chủ thường không có triệu chứng và chỉ được xác định tình cờ bằng chẩn đoán hình ảnh hoặc sau phẫu thuật sau khi cắt bỏ động mạch chủ để điều chỉnh phình động mạch. Động mạch chủ ngực thường bị ảnh hưởng nhiều hơn động mạch chủ bụng (3).

Tổn thương tuyến nước bọt và tuyến lệ thường gây phì đại hai bên, không đau nhưng có thể không đối xứng. Khô miệng và/hoặc khô mắt không phải là đặc điểm nổi bật.

Tổn thương hốc mắt có thể gây ra chứng lồi mắt, đau hốc mắt, phù nề quanh hốc mắt hoặc đau khi di chuyển ngoài mắt.

Tổn thương phổi có thể không có triệu chứng hoặc gây ho, khó thở hoặc đau màng phổi.

• Sinh thiết

• Nồng độ IgG4 huyết thanh

• Nồng độ bổ thể (C3 và C4) trong huyết thanh

• Chọn lọc hình ảnh

Chẩn đoán IgG4-RD nên được xem xét ở những bệnh nhân có bất kỳ kiểu hình trên lâm sàng nào được mô tả ở trên. Những nguyên nhân khác gây ra biểu hiện tương tự sau đây cũng phải được nghĩ đến:

• Tổn thương tuyến nước bọt và tuyến lệ: Bệnh Sjögren, bệnh sarcoid, nhiễm HIV, nhiễm viêm gan C, u lympho, u tuyến nước bọt

• Tổn thương phổi: Bệnh sarcoid, u hạt kèm theo viêm đa tuyến, xơ phổi tự phát, bệnh ác tính, bệnh lao

• Tổn thương tuyến tụy: Viêm tụy cấp hoặc viêm tụy mạn tính, ung thư tuyến tụy

• Tổn thương động mạch chủ: Viêm động mạch tế bào khổng lồ, viêm động mạch chủ vô căn

• Tổn thương sau phúc mạc: U lympho, sarcoma, u hạt kèm theo viêm đa tuyến, bệnh Erdheim-Chester

• Hạch to: Bệnh sarcoid, u lympho, bệnh Rosai-Dorfman, bệnh Erdheim-Chester

Tiêu chuẩn phân loại đối với IgG4-RD bao gồm 32 tiêu chuẩn loại trừ có thể giúp đưa ra chẩn đoán (1). Mặc dù các tiêu chuẩn này không được thiết kế cho mục đích chẩn đoán, nhưng mang lại một khuôn khổ để cân nhắc về căn bệnh này, bao gồm cả đề xuất xét nghiệm và giải thích kết quả xét nghiệm.

Mặc dù có thể đưa ra chẩn đoán IgG4-RD mà không cần sinh thiết ở một nhóm nhỏ bệnh nhân trong bối cảnh lâm sàng thích hợp (ví dụ: hội chứng Mikulicz), khi kết hợp với nồng độ IgG4 trong huyết thanh tăng cao, thường cần phải sinh thiết để phân biệt IgG4-RD với các nguyên nhân khác gây ra các tổn thương giống khối u và/hoặc bệnh hạch bạch huyết. Chỉ nên thực hiện nhuộm miễn dịch bằng IgG4 và IgG nếu có ít nhất 2 trong 3 dấu hiệu bệnh lý mô học sau:

• Thâm nhiễm tương bào lympho dày đặc

• Xơ hóa dạng xoáy lốc

• Viêm tĩnh mạch tắc nghẽn

Số lượng tế bào huyết tương IgG4+ tăng lên khi sinh thiết, riêng lẻ và thậm chí ở mức độ cao, là không đặc hiệu và phải được kết hợp với các phát hiện khác để chẩn đoán IgG4-RD. Tỷ lệ IgG4/IgG+ trên sinh thiết > 40% được coi là bắt buộc để chẩn đoán mô học của IgG4-RD, trong khi số lượng tế bào IgG4+ chẩn đoán trên trường năng lượng cao (hpf) khác nhau giữa các cơ quan và loại sinh thiết (2). Ví dụ: trong sinh thiết lõi, ≥ 100 tế bào IgG4+/hpf từ tuyến dưới hàm và ≥ 10 tế bào IgG4+/hpf từ tụy có tính gợi ý cao về IgG4-RD trong môi trường thích hợp.

Nên chụp theo mặt cắt ngang (CT, MRI) các vùng bị thương tổn về mặt lâm sàng (ví dụ: hốc mắt, ngực, bụng và vùng chậu). Hình ảnh các khu vực khác thường được thực hiện để sàng lọc các biểu hiện không có triệu chứng (ví dụ, xơ hóa sau phúc mạc).

Nồng độ IgG4 trong huyết thanh tăng ở 80 đến 90% số bệnh nhân có IgG4-RD (3); độ cao có thể dao động từ nhẹ (1 đến 2 lần giới hạn trên của mức bình thường) đến mức tăng rõ rệt (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) (4). Tuy nhiên, các mức tăng không mang tính chẩn đoán và phải được giải thích trong bối cảnh dữ liệu lâm sàng khác. Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người có tổn thương một cơ quan (ví dụ: xơ hóa sau phúc mạc đơn độc), có nồng độ bình thường và mức tăng IgG4 trong huyết thanh không đặc hiệu với IgG4-RD. Ví dụ: tình trạng dị ứng mạn tính là nguyên nhân thường gặp gây tăng nhẹ IgG4 trong huyết thanh (tức là < 2 lần giới hạn trên của mức bình thường).

Xét nghiệm khác có thể hữu ích bao gồm

• Phân tích nước tiểu và creatinine huyết thanh để đánh giá chức năng thận. Protein niệu có thể xuất hiện trong thương tổn thận liên quan đến IgG4, trong khi tiểu máu, trụ hồng cầu và hồng cầu dị dạng gợi ý chẩn đoán khác (ví dụ: bệnh u hạt có viêm đa mạch).

• Amylase và lipase huyết thanh có thể tăng cao trên bệnh đang hoạt động có thương tổn ở tụy, trong khi hemoglobin A1C có thể tăng cao và elastase trong phân, tiền albumin huyết thanh và vitamin A, E và D có thể giảm ở những bệnh nhân bị tổn thương và rối loạn chức năng tụy.

• Nồng độ bổ thể C3 và C4 trong huyết thanh thấp ở khoảng một phần ba số bệnh nhân bị IgG4-RD; dấu hiệu này tương quan với số lượng cơ quan bị thương tổn.

• Tổng lượng IgG và tổng lượng IgE thường tăng cao và giúp dự đoán khả năng tái phát trong tương lai và theo dõi hoạt động của bệnh (5).

• Tốc độ máu lắng (ESR) thường tăng cao do tăng gammaglobulin máu, trong khi nồng độ protein C phản ứng (CRP) thường bình thường.

• Xét nghiệm kháng thể kháng tế bào chất bạch cầu trung tính (ANCA), kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng Ro/SSA và kháng thể kháng La/SSB có thể giúp loại trừ các chẩn đoán khác tùy thuộc vào các triệu chứng cụ thể của bệnh nhân (ví dụ: tổn thương đầu và cổ, tổn thương phổi).

Nồng độ IgG toàn phần tăng cao (tăng gammaglobulin trong máu) hoặc tỷ lệ globulin trên albumin tăng cao cho thấy tình trạng kích hoạt của các tế bào tiết kháng thể điển hình nhưng không đặc hiệu với IgG4-RD. Tăng IgG toàn phần có thể phản ánh tình trạng tích tụ các tự kháng thể. Nồng độ IgE toàn phần tăng rõ rệt (thường gấp 5 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) thường gặp ở những bệnh nhân bị IgG4-RD. Những giá trị này thường cao hơn rõ rệt so với nồng độ IgE ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh dị ứng mạn tính. Mặc dù nồng độ IgE toàn phần cao là một yếu tố dự đoán độc lập về tình trạng tái phát IgG4-RD (5), rất ít tế bào B và tương bào biểu hiện IgE có ở các mô tổn thương, cho thấy IgE huyết thanh có nhiều khả năng là một hiện tượng phụ miễn dịch hơn là bản thân tác nhân gây bệnh (6).

• Corticosteroid

• Liệu pháp nhắm đích tế bào B

Điều trị IgG4-RD nhằm mục đích giảm viêm, làm thuyên giảm và bảo tồn chức năng cơ quan. Thông thường, các khối giống như khối u hoặc phì đại cơ quan sẽ bình thường trở lại sau khi điều trị. Việc các cơ quan không trở lại bình thường sau 1 tháng đến 2 tháng dùng corticosteroid liều cao hoặc sau liệu pháp làm suy giảm tế bào B (ví dụ: rituximab) 3 tháng đến 4 tháng thường chỉ ra tình trạng xơ hóa không hồi phục, thường gặp ở những bệnh nhân bị xơ hóa sau phúc mạc, tổn thương cơ quan lâu năm hoặc chẩn đoán không chính xác.

Điều trị ban đầu là dùng corticosteroid đường uống (ví dụ: prednisone 30 đến 40 mg một lần mỗi ngày), dùng trong 2 đến 4 tuần và sau đó giảm dần trong thời gian từ 2 đến 3 tháng. Rituximab thường được sử dụng như một lựa chọn thay thế steroid cho những bệnh nhân không thể dùng corticosteroid (ví dụ: những người bị tiểu đường không kiểm soát được). Rituximab cũng có thể được sử dụng để gây ra hoặc duy trì sự thuyên giảm khi bệnh nhân không dung nạp với việc giảm dần corticosteroid hoặc bệnh tái phát trong vòng 12 tháng sau khi ngừng corticosteroid. Rituximab có hiệu quả gần như phổ biến trong điều trị IgG4-RD đang hoạt động, nhưng các thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên còn thiếu (1). Inebilizumab, một loại thuốc làm suy giảm tế bào B khác, đang được nghiên cứu làm một lựa chọn điều trị để ngăn ngừa bệnh tái phát sau khi thuyên giảm do corticosteroid (2).

Một số bệnh nhân cần phải phẫu thuật, chẳng hạn như đặt stent, để giải quyết tình trạng tắc nghẽn cơ học ở niệu quản hoặc ở ống mật.

Nồng độ IgG4 trong huyết thanh thường giảm dần sau nhiều tháng điều trị nhưng thường không trở lại bình thường.

Giống như hầu hết các tình trạng qua trung gian miễn dịch, không có cách chữa khỏi, nhưng IgG4-RD có thể điều trị được nếu bắt đầu can thiệp sớm. Khi tổn thương cơ quan xảy ra, thường là do chẩn đoán chậm trễ, sự phát triển âm thầm của tình trạng tổn thương cơ quan hoặc nguyên nhân do thầy thuốc gây ra (ví dụ: phẫu thuật Whipple khi nghi ngờ ung thư tuyến tụy).

• Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-RD) là một rối loạn mạn tính qua trung gian miễn dịch, thường biểu hiện khi có tổn thương của nhiều cơ quan và các khối giống khối u, thường ảnh hưởng nhất đến tuyến tụy, ống mật, tuyến lệ, mô ổ mắt, tuyến nước bọt, phổi, thận, mô sau phúc mạc, động mạch chủ, màng não và tuyến giáp.

• IgG4-RD không gây sốt và thường biểu hiện âm ngầm.

• Nồng độ IgG4 trong huyết thanh thường tăng cao, nhưng dấu hiệu này không có độ nhạy cao và cũng không đặc hiệu.

• Chẩn đoán thường dựa trên sự kết hợp của các dấu hiệu lâm sàng, X-quang, mô bệnh học và nhuộm miễn dịch với trọng tâm là lấy mẫu mô.

• Điều trị bao gồm corticosteroid và thường là thuốc làm suy giảm tế bào B.