Bệnh liên quan đến IgG4

Các biểu hiện lâm sàng của IgG4-RD thường là các khối giống khối u hoặc phì đại cơ quan, là kết quả của quá trình thâm nhiễm mô dày đặc các tế bào miễn dịch và mở rộng chất nền ngoài tế bào. Một hoặc nhiều cơ quan bị ảnh hưởng; 11 cơ quan được coi là điển hình của IgG4-RD bao gồm tuyến tụy, ống mật, tuyến lệ, mô ở ổ mắt, tuyến nước bọt, phổi, thận, mô sau phúc mạc, động mạch chủ, màng não và tuyến giáp.

Hầu hết bệnh nhân có thương tổn đa cơ quan tại thời điểm chẩn đoán nhưng có xu hướng có một kiểu hình gen trội. Một nghiên cứu đã xác định tỷ lệ xấp xỉ bằng nhau của các kiểu hình lâm sàng sau đây (1).

Nguyên nhân của IgG4-RD vẫn chưa được biết rõ, nhưng được cho là có liên quan đến khả năng tự miễn vì tính chất mạn tính, ngấm ngầm của nó, tình trạng kháng thể nhắm đích vào chính bản thân các protein và khả năng đáp ứng với tình trạng ức chế miễn dịch (1).

IgG4-RD được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm tế bào lympho dày đặc bao gồm tế bào T CD3+, tế bào B đã hoạt hóa và tế bào huyết tương với số lượng không cân xứng có biểu hiện IgG4 (thường > 40% tổng số tế bào có biểu hiện IgG) (1). Kinh điển là tình trạng viêm tiến triển theo thời gian thành xơ hóa với đặc điểm "dạng xoáy lốc" hoặc hình vòng xoáy. Các đặc điểm khác bao gồm viêm tĩnh mạch tắc nghẽn và thâm nhiễm bạch cầu ái toan nhẹ. Điều quan trọng là, thành phần bạch cầu ái toan không được nổi bật hơn thâm nhiễm tương bào lympho. Mô bệnh học có thể hơi khác nhau giữa các mô, ví dụ, xơ hóa dạng cửa điển hình ít được quan sát thấy ở tuyến lệ, tuyến mang tai và sinh thiết phổi.

Các biểu hiện chung thường gặp của IgG4-RD bao gồm nổi hạch và sụt cân. Sụt cân là triệu chứng đặc biệt nổi bật trên bệnh nhân suy tụy ngoại tiết. Sốt rất hiếm gặp ở IgG4-RD và cần xem xét ngay các chẩn đoán khác.

Các biểu hiện khác đặc trưng cho các cơ quan bị tổn thương.

Tổn thương tuyến tụy có thể không đau, đôi khi có vàng da nếu có khối ở tuyến tụy gây tắc nghẽn, hoặc có thể gây đau bụng và buồn nôn nếu có viêm tụy cấp. Một số bệnh nhân, có thể nhiều hơn báo cáo, có biểu hiện viêm tụy mạn tính âm ỉ và âm ỉ hơn và các triệu chứng của suy tụy ngoại tiết (ví dụ: đầy hơi, chướng bụng, đại tiện ra mỡ, suy dinh dưỡng, sụt cân) và/hoặc suy tụy nội tiết (ví dụ: tăng đường huyết không có triệu chứng hoặc tiền tiểu đường không có triệu chứng).

Xơ hóa sau phúc mạc thường biểu hiện bằng đau mạng sườn hoặc đau lưng nhưng thường không có triệu chứng và được xác định tình cờ trên phim chụp bụng.

Viêm động mạch chủ và viêm quanh động mạch chủ thường không có triệu chứng và chỉ được xác định tình cờ bằng chẩn đoán hình ảnh hoặc sau phẫu thuật sau khi cắt bỏ động mạch chủ để điều chỉnh phình động mạch. Động mạch chủ ngực thường bị thương tổn nhiều hơn động mạch chủ bụng (1).

Tổn thương tuyến nước bọt và tuyến lệ thường gây phì đại hai bên, không đau nhưng có thể không đối xứng. Khô miệng và/hoặc khô mắt là không phổ biến.

Tổn thương hốc mắt có thể gây ra chứng lồi mắt, đau hốc mắt, phù nề quanh hốc mắt hoặc đau khi di chuyển ngoài mắt.

Tổn thương phổi có thể không có triệu chứng hoặc gây ho, khó thở hoặc viêm màng phổi.

• Sinh thiết

• Nồng độ IgG4 huyết thanh

• Nồng độ bổ thể (C3 và C4) trong huyết thanh

• Chọn lọc hình ảnh

Chẩn đoán nghi ngờ IgG4-RD ở những bệnh nhân có bất kỳ kiểu hình lâm sàng nào được mô tả ở trên. Các nguyên nhân khác sau đây của các biểu hiện tương tự phải được xem xét:

• Tổn thương tuyến nước bọt và tuyến lệ: Hội chứng Sjögren, bệnh sarcoid, nhiễm HIV, nhiễm viêm gan C, u lympho, u tuyến nước bọt

• Tổn thương phổi: Bệnh sarcoid, u hạt kèm theo viêm đa tuyến, xơ phổi tự phát, bệnh ác tính, bệnh lao

• Tổn thương tuyến tụy: Viêm tụy cấp hoặc viêm tụy mạn tính, ung thư tuyến tụy

• Tổn thương động mạch chủ: Viêm động mạch tế bào khổng lồ, viêm động mạch chủ vô căn

• Tổn thương sau phúc mạc: U lympho, sarcoma, u hạt kèm theo viêm đa tuyến, bệnh Erdheim-Chester

• Hạch to: Bệnh sarcoid, u lympho, bệnh Rosai-Dorfman, bệnh Erdheim-Chester

Tiêu chuẩn phân loại IgG4-RD được công bố vào năm 2019 bao gồm 32 tiêu chuẩn loại trừ có thể giúp đưa ra chẩn đoán phân biệt (1). Mặc dù các tiêu chuẩn này không được thiết kế cho mục đích chẩn đoán nhưng đưa ra một khuôn khổ để suy nghĩ về căn bệnh này, bao gồm cả xét nghiệm được đề xuất và giải thích kết quả.

Mặc dù có thể đưa ra chẩn đoán IgG4-RD mà không cần sinh thiết ở một nhóm nhỏ bệnh nhân trong bối cảnh lâm sàng thích hợp (ví dụ: hội chứng Mikulicz), khi kết hợp với nồng độ IgG4 trong huyết thanh tăng cao, thường cần phải sinh thiết để phân biệt IgG4-RD với các nguyên nhân khác gây ra các tổn thương giống khối u và/hoặc bệnh hạch bạch huyết. Nhuộm miễn dịch với IgG4 và IgG chỉ nên được thực hiện nếu có ít nhất 2 trong 3 dấu hiệu mô bệnh học sau đây: thâm nhiễm tương bào lympho dày đặc, xơ hóa dạng xoắn ốc và viêm tĩnh mạch tắc nghẽn. Số lượng tế bào huyết tương IgG4+ tăng lên khi sinh thiết, riêng lẻ và thậm chí ở mức độ cao, là không đặc hiệu và phải được kết hợp với các phát hiện khác để chẩn đoán IgG4-RD. Tỷ lệ IgG4/IgG+ trên sinh thiết > 40% được coi là bắt buộc để chẩn đoán mô học của IgG4-RD, trong khi số lượng tế bào IgG4+ chẩn đoán trên trường năng lượng cao (hpf) khác nhau giữa các cơ quan và loại sinh thiết (2). Ví dụ: trong sinh thiết lõi, ≥ 100 tế bào IgG4+/hpf từ tuyến dưới hàm và ≥ 10 tế bào IgG4+/hpf từ tụy có tính gợi ý cao về IgG4-RD trong môi trường thích hợp.

Hình ảnh cắt ngang (CT, MRI) nên được thực hiện đối với các khu vực bị tổn thương về mặt lâm sàng (ví dụ, hốc mắt, ngực, bụng và xương chậu). Hình ảnh các khu vực khác thường được thực hiện để sàng lọc các biểu hiện không có triệu chứng (ví dụ, xơ hóa sau phúc mạc).

Nồng độ IgG4 trong huyết thanh tăng ở 80 đến 90% số bệnh nhân có IgG4-RD (3); độ cao có thể dao động từ nhẹ (1 đến 2 lần giới hạn trên của mức bình thường) đến mức tăng rõ rệt (> 5 lần giới hạn trên của mức bình thường) (4). Tuy nhiên, các mức tăng không mang tính chẩn đoán và phải được giải thích trong bối cảnh dữ liệu lâm sàng khác. Nhiều bệnh nhân, đặc biệt là những người có tổn thương một cơ quan (ví dụ: xơ hóa sau phúc mạc đơn độc), có nồng độ bình thường và mức tăng IgG4 trong huyết thanh không đặc hiệu với IgG4-RD. Ví dụ: tình trạng dị ứng mạn tính là nguyên nhân thường gặp gây tăng nhẹ IgG4 trong huyết thanh (tức là < 2 lần giới hạn trên của mức bình thường).

Xét nghiệm khác có thể hữu ích bao gồm

• Phân tích nước tiểu và creatinine huyết thanh để đánh giá chức năng thận. Protein niệu có thể xuất hiện trong thương tổn thận liên quan đến IgG4, trong khi tiểu máu, trụ hồng cầu và hồng cầu dị dạng gợi ý chẩn đoán khác (ví dụ: bệnh u hạt có viêm đa mạch).

• Amylase và lipase huyết thanh có thể tăng trong bệnh đang hoạt động có liên quan đến tuyến tụy, trong khi hemoglobin A1c có thể tăng và elastase trong phân, tiền albumin huyết thanh và vitamin A, E và D có thể giảm ở những bệnh nhân bị tổn thương và rối loạn chức năng tuyến tụy.

• Nồng độ bổ thể C3 và C4 trong huyết thanh có thể thấp trong viêm thận ống kẽ thận liên quan đến IgG4 và một số kiểu hình khác.

• Nồng độ IgG toàn phần và nồng độ IgE toàn phần thường tăng và giúp dự đoán khả năng tái phát trong tương lai và theo dõi diễn biến của bệnh.

• Tốc độ máu lắng (ESR) thường tăng thứ phát do tăng gammaglobulin máu, trong khi protein phản ứng C (CRP) thường bình thường.

• Xét nghiệm kháng thể kháng tế bào chất kháng bạch cầu trung tính (ANCA), kháng thể kháng nhân (ANA), kháng thể kháng Ro/SSA và kháng La/SSB có thể giúp loại trừ các chẩn đoán khác tùy thuộc vào các triệu chứng cụ thể của bệnh nhân (ví dụ: tổn thương ở đầu và cổ, tổn thương ở phổi).

Nồng độ IgG toàn phần tăng cao (tăng gammaglobulin trong máu) hoặc tỷ lệ globulin trên albumin tăng cao cho thấy tình trạng kích hoạt của các tế bào tiết kháng thể điển hình nhưng không đặc hiệu với IgG4-RD. Tăng IgG toàn phần có thể phản ánh tình trạng tích tụ các tự kháng thể. Nồng độ IgE toàn phần tăng rõ rệt (thường gấp 5 đến 10 lần giới hạn trên của mức bình thường) thường gặp ở những bệnh nhân bị IgG4-RD. Những giá trị này thường cao hơn rõ rệt so với nồng độ IgE ở bệnh nhân hen suyễn hoặc bệnh dị ứng mạn tính. Mặc dù nồng độ IgE toàn phần cao là một yếu tố dự đoán độc lập về tái phát IgG4-RD (5), nhưng rất ít tế bào B và tế bào huyết tương biểu hiện IgE ở các mô tổn thương, cho thấy IgE huyết thanh có nhiều khả năng là một hiện tượng miễn dịch hơn là bản thân bệnh lý.

• Corticosteroid

• Liệu pháp nhắm mục tiêu tế bào B bằng rituximab

Điều trị IgG4-RD nhằm mục đích giảm viêm, làm thuyên giảm và bảo tồn chức năng cơ quan. Thông thường, các khối giống như khối u hoặc phì đại cơ quan sẽ bình thường trở lại sau khi điều trị. Khi các cơ quan không thể bình thường hóa để đáp ứng với corticosteroid liều cao trong 1 đến 2 tháng hoặc 3 đến 4 tháng sau liệu pháp làm suy giảm tế bào B, điều này thường cho thấy tình trạng xơ hóa không thể phục hồi, thường gặp ở những bệnh nhân bị xơ hóa sau phúc mạc, tổn thương cơ quan lâu dài, hoặc một chẩn đoán sai.

Điều trị ban đầu là dùng corticosteroid đường uống (ví dụ: prednisone 30 đến 40 mg một lần mỗi ngày), dùng trong 2 đến 4 tuần và sau đó giảm dần trong thời gian từ 2 đến 3 tháng. Rituximab thường được sử dụng làm một phương án tiết kiệm steroid khi bệnh nhân là đối tượng không mấy phù hợp với corticosteroid (ví dụ, những người mắc bệnh tiểu đường không kiểm soát được) và có thể được sử dụng để gây ra hoặc duy trì sự thuyên giảm khi bệnh nhân không dung nạp corticosteroid khi giảm dần liều hoặc bệnh tái phát trong vòng 12 tháng sau khi ngừng sử dụng corticosteroid. Rituximab gần như có hiệu quả phổ biến trong việc điều trị IgG4-RD hoạt động, nhưng thiếu các thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên (1).

Một số bệnh nhân cần các thủ thuật ngoại khoa, chẳng hạn như đặt stent, để làm tắc cơ học niệu quản hoặc đường mật.

Nồng độ IgG4 trong huyết thanh thường giảm khi điều trị trong nhiều tháng nhưng thường không bao giờ bình thường hóa.

Giống như hầu hết các bệnh qua trung gian miễn dịch, không có cách chữa khỏi, nhưng IgG4-RD rất có thể điều trị được. Khi tổn thương cơ quan xảy ra, thường là do sự chậm trễ trong chẩn đoán và sự phát triển âm thầm của sự liên quan đến các cơ quan và tổn thương sau khi thuyên giảm do điều trị.

• Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-RD) là một rối loạn mạn tính qua trung gian miễn dịch, thường biểu hiện khi có tổn thương của nhiều cơ quan và các khối giống khối u, thường ảnh hưởng nhất đến tuyến tụy, ống mật, tuyến lệ, mô ổ mắt, tuyến nước bọt, phổi, thận, mô sau phúc mạc, động mạch chủ, màng não và tuyến giáp.

• IgG4-RD không gây sốt và thường biểu hiện âm ngầm.

• Nồng độ IgG4 trong huyết thanh thường tăng cao, nhưng dấu hiệu này không có độ nhạy cao và cũng không đặc hiệu.

• Chẩn đoán thường dựa trên sự kết hợp của các dấu hiệu lâm sàng, X-quang, mô bệnh học và nhuộm miễn dịch với trọng tâm là lấy mẫu mô.

• Điều trị bằng corticosteroid và thường là rituximab.