Холестаз представляет собой отсутствие или снижение секреции билирубина, что приводит к конъюгированной гипербилирубинемии и желтухе. Есть множество причин, выявляемых при лабораторных исследованиях, гепатобилиарном сканировании и иногда биопсии печени и хирургических вмешательствах. Лечение зависит от причины заболевания.
Холестаз встречается у 1 из 2500 новорожденных (1). Он определяется как уровень прямого (конъюгированного) билирубина > 1 мг/дл (> 17,1 мкмоль/л).
Холестаз никогда не бывает доброкачественным и требует оценки.
Общие справочные материалы
1. Amendola M, Squires JE. Pediatric Genetic Cholestatic Liver Disease Overview. 2022 Sep 15 [Updated 2023 May 25]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2025.
Этиология неонатального холестаза
Холестаз (см. также Неонатальная гипербилирубинемия) может возникнуть в результате внепеченочных или внутрипеченочных нарушений, хотя некоторые состояния перекрываются.
Внепеченочные причины холестаза
Наиболее распространенным внепеченочным расстройством является:
Атрезия желчных протоков
Атрезия желчевыводящих путей – обструкция билиарного дерева из-за прогрессирующего склероза внепеченочных желчных протоков. В большинстве случаев билиарная атрезия проявляется через несколько недель после рождения, возможно, после воспаления и рубцевания внепеченочных (а иногда и внутрипеченочных) желчных протоков. Заболевание редко возникает у недоношенных детей или у новорожденных при рождении.
Синдром загущения желчи в протоках также может быть причиной внепеченочного неонатального холестаза и более распространен среди младенцев с муковисцидозом.
Билиарные кисты редко манифестируют в виде неонатального холестаза; эти кисты чаще встречаются у пациентов с аутосомно-рецессивным поликистозом почек (1).
Внутрипеченочные причины холестаза
Внутрипеченочные причины могут иметь инфекционную, аллоиммунную, метаболическую/генетическую или токсическую природу.
Инфекции могут вызывать холестаз. Инфекции могут быть вирусные (например, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, краснуха), бактериальные (например, грамположительная и грамотрицательная бактериемия, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia coli) или паразитарные (например, токсоплазмоз). Сепсис у новорожденных, получающих парентеральное питание, также может вызывать холестаз.
Гестационная аллоиммунная болезнь печени вовлекает в патологический процесс трансплацентарный переход материнского IgG, который индуцирует мембранную атаку комплекс комплемент- опосредованную, что повреждает печень плода.
Метаболические причины включают в себя многочисленные врожденные нарушения метаболизма, такие как галактоземия, тирозинемия, дефицит альфа-1-антитрипсина, нарушения липидного обмена, нарушения обмена желчных кислот, митохондриальные нарушения и нарушения окисления жирных кислот. Дополнительные генетические дефекты включают синдром Алажиля, муковисцидоз и артрогрипозно-ренальный холестаз (ARC). Есть также ряд генных мутаций, которые мешают нормальной продукции и выделению желчи и вызывают холестаз, полученные нарушения называются прогрессивным семейным внутрипеченочным холестазом.
Токсические причины обусловлены, в основном, использованием длительного парентерального питания у крайне недоношенных новорожденных или младенцев с синдромом короткой кишки. Более новые поколения липидных эмульсий в парентеральном питании (например, с рыбьим жиром и триглицеридами со средней длиной цепи), по-видимому, снизили риск холестаза (2).
Синдром неонатального гепатита (гигантоклеточный гепатит) представляет собой воспалительное заболевание печени новорожденных. Его частота снизилась, и он становится редким, так как улучшенные диагностические исследования позволяют выявить конкретные причины холестаза.
Справочные материалы по этиологии
1. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
2. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Патофизиология неонатального холестаза
При холестазе первичная недостаточность экскреции билирубина ведет к избыточному содержанию билирубина в крови и снижению содержания солей желчных кислот в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. Как результат неадекватного количества желчи в желудочно-кишечном тракте, развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов and (A, D, E и K), ведущая к витаминной недостаточности, неадекватному питанию и нарушению роста.
Симптомы и признаки неонатального холестаза
Холестаз обычно проявляется в первые 2 недели жизни. Темная моча (содержащая конъюгированный билирубин), ахоличный стул и гепатомегалия могут помочь отличить холестаз от физиологической желтухи и других причин неонатальной желтухи.
Если холестаз сохраняется, хронический зуд является обычным явлением, как и симптомы и признаки дефицита жирорастворимых витаминов; линия на диаграммах роста может показать снижение.
Если основное заболевание вызывает фиброз и цирроз печени, могут развиться портальная гипертензия с последующим вздутием живота в результате асцита, расширение абдоминальных вен и кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта из-за варикозно расширенных вен пищевода.
Диагностика неонатального холестаза
Общий и прямой билирубин
Печеночные тесты
Исследование метаболических, инфекционных и генетических причин
Ультразвуковое исследование печени
Гепатобилиарное сканирование
Иногда биопсия печени, интраоперационная холангиография
Любой младенец с желтухой после 2-недельного возраста (после 3-недельного возраста при грудном вскармливании и нормальных результатах физикального обследования и нормальном цвете мочи и стула) должен быть обследован на предмет холестаза, включая определение уровня общего и прямого билирубина (1). Некоторые специалисты утверждают, что у младенцев на грудном вскармливании с желтухой нет необходимости в обследовании до достижения возраста 3 недели. Первоначальный подход должен быть направлен на диагностику состояний, поддающихся лечению (например, атрезии внепеченочных желчных протоков, при которой раннее хирургическое вмешательство улучшает кратковременный исход).
Холестаз идентифицируют по увеличению как общего, так и прямого билирубина. Исследования, которые необходимы для дальнейшей оценки печени, включают определение альбумина, фракционированного билирубина в сыворотке крови, ферментов печени, протромбинового времени/активированного частичного тромбопластинового времени (ПВ/АЧТВ) и уровня аммония (см. Тесты для выявления холестаза).
После того как подтверждается наличие холестаза, при помощи исследований необходимо определить этиологию (см. таблицу ) и доказательства нарушения мальабсорбции (например, низкие уровни жирорастворимых витаминов Е, D, K и А или удлинение РТ на ЭКГ, что указывает на низкий уровень витамина К).
Диагностическая оценка неонатального холестаза
Этиология | Метод |
|---|---|
Нарушение функции печени | Альбумин, аммоний, ПВ/АЧТВ, АСТ, АЛТ, ГГТ, общий и прямой билирубин (см. Исследование холестаза) |
Инфекции | Посев мочи, титры антител к TORCH-инфекциям, скрининг на ВИЧ и другие гепатиты (гепатиты А, В и С) |
Эндокринопатия | |
Потовая проба, оценка скрининг-теста новорожденных | |
Неонатальный скрининг, восстановители (например, галактоза) в моче (смотрите диагностика галактоземии) | |
Определение сывороточных уровней альфа-1 антитрипсина, альфа-1 антитрипсинового фенотипа | |
Генетические ошибки в синтезе желчных кислот | Желчные кислоты в моче и сыворотке |
Органические кислоты в моче, сывороточный аммиак, электролиты в сыворотке крови (см. тестирование наследственных нарушений обмена веществ) | |
Аллоиммунные заболевания печени | Оценка акушерского анамнеза матери на предмет гибели плода и/или рождения младенцев с холестазом ранее Альфа-фетопротеин, ферритин, липидный профиль |
АЛТ = аланинаминотрансфераза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; ГГТ = гамма-глутамилтранспептидаза; протромбиновое время/активированное частичное тромбопластиновое время = ПВ/АЧТВ; TORCH = токсоплазмоз, другие патогены, краснуха, цитомегаловирус и вирус простого герпеса (от англ. Toxoplasmosis, Other pathogens, Rubella, Cytomegalovirus и Herpes simplex); ТТГ = тиреотропный гормон. | |
УЗИ брюшной полости часто является первым исследованием. Оно является неинвазивным и может оценить размер печени и некоторые аномалии желчного пузыря и общего желчного протока. Тем не менее, оно является неспецифичным.
Гепатобилиарное сканирование с использованием гидроксииминодиуксусной кислоты (HIDA-сканирование; также называемое холесцинтиграфией или гепатобилиарной сцинтиграфией) также должно быть выполнено; выделение контраста в кишечник исключает билиарную атрезию, но отсутствие выделения может наблюдаться при билиарной атрезии, тяжелом неонатальном гепатите и других причинах холестаза. Младенцам с холестазом часто назначают фенобарбитал в течение 5 дней до ГИДК сканирования, пытаясь повысить экскрецию. В некоторых третичных педиатрических центрах для исследования анатомии желчных протоков может быть проведена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).
Если никакой диагноз не был поставлен, то биопсия печени, как правило, делается относительно рано, иногда при оперативной холангиографии. Пациенты с атрезией желчных протоков обычно имеют увеличенные портальные триады, пролиферацию желчных протоков и повышенный фиброз. Неонатальный гепатит характеризуется лобулярным расстройством с гигантскими многоядерными клетками. Аллоиммунное заболевание печени характеризуется повышенными запасами железа в печени.
Справочные материалы по диагностике
1. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
Лечение неонатального холестаза
Лечение специфических причин
Пищевые добавки витаминов А, D, Е и К
Среднецепочечные триглицериды
Иногда урсодезоксихолевая кислота
При подозрении на билиарную атрезию проводится хирургическое исследование и иногда портоэнтеростомия (процедура Касаи)
Специфическое лечение направлено на причину. Если специфическая терапия отсутствует, лечение поддерживающее и состоит в основном из лечебного питания, в т.ч. добавок витаминов А, D, Е и К (1).
При искусственном вскармливании нужно использовать смеси, богатые среднецепочечными триглицеридами, поскольку они лучше всасываются в случае дефицита желчных солей. Требуется адекватное количество калорий; младенцам может потребоваться > 130 калорий/кг в сутки. У младенцев с некоторым оттоком желчи урсодезоксихолевая кислота один или два раза в день может облегчить зуд, улучшить отток желчи и потенциально улучшить состояние печени.
Младенцы с предполагаемой атрезией желчных путей требуют диагностической операции с интраоперационной холангиограммой (2). При подтверждении атрезии желчных путей должна быть проведена портоэнтеростомия (методика Касаи). В идеале эта процедура должна быть выполнена в первый месяц жизни. После этого периода прогноз значительно ухудшается. В послеоперационном периоде у многих пациентов развиваются значительные хронические проблемы, включая персистирующий холестаз, рецидивирующий восходящий холангит и задержку роста и набора веса (ранее называвшуюся гипотрофией). Профилактические антибиотики (например, триметоприм/сульфаметоксазол) часто назначают в течение года после операции, пытаясь предотвратить развитие восходящего холангита. Даже при оптимальной терапии у многих пациентов развивается цирроз, что в конечном итоге требует трансплантации печени.
Холестаз, вызванный парентеральным питанием, разрешается, если парентеральное питание прекращают или иногда, если липидная эмульсия нового поколения заменяется на более старую до того, как у ребенка разовьется тяжелая болезнь печени.
Поскольку гестационное аллоиммунное заболевание печени не имеет определенного маркера или теста, следует незамедлительно проводить лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) или обменным переливанием крови, чтобы остановить текущее повреждение печени, если точный диагноз не был установлен (3).
Справочные материалы по лечению
1. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition Support of Children With Chronic Liver Diseases: A Joint Position Paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498-511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al. Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(4):444–449. doi:10.1097/MPG.0000000000002593
Прогноз при неонатальном холестазе
Прогноз холестаза из-за наличия специфических расстройств (например, метаболических заболеваний) варьируется начиная от доброкачественного течения до прогрессирующего заболевания, приводящего к циррозу печени.
Атрезия желчевыводящих путей прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к циррозу печени с портальной гипертензией в возрасте нескольких месяцев, затем к печеночной недостаточности и смерти до 1 года.
Синдром идиопатического неонатального гепатита обычно проходит медленно, но может развиться необратимое повреждение печени, которое приводит к печёночной недостаточности и смерти.
Без раннего вмешательства гестационное аллоиммунное заболевание печени имеет плохой прогноз.
Основные положения
Существуют многочисленные наследственные и приобретенные причины неонатального холестаза, что приводит к невозможности экскреции билирубина и, таким образом, к избытку билирубина.
Неонатальный холестаз обычно отмечается в первые 2 недели жизни; младенцы желтушные и часто имеют темную мочу, ахолический стул и гепатомегалию.
Начните с лабораторного исследования печени, ультразвукового исследования, гепатобилиарной сцинтиграфии и анализов на специфические причины, иногда включая биопсию печени.
Лечите специфическую причину и обеспечьте поддерживающую терапию, включая добавки жирорастворимых витаминов и, для детей на искусственном вскармливании, смесь с высоким содержанием триглицеридов средней цепи и достаточной калорийностью.
