Атрезия желчевыводящих путей – обструкция билиарного дерева из-за прогрессирующего склероза внепеченочных желчных протоков. Диагноз устанавливается на основании анализов крови, ультрасонографии, биопсии печени и гепатобилиарного сканирования. Лечение хирургическое, с портоеюностомией (процедура Касаи) или трансплантацией печени.
(См. также Обзор врожденных аномалий желудочно-кишечного тракта [Overview of Congenital Gastrointestinal Anomalies].)
Мировая заболеваемость билиарной атрезией составляет приблизительно 1 случай на 5000-20000 живорождений; наибольшая заболеваемость отмечается в Азии (1, 2). Частота встречаемости только в Соединенных Штатах составляет приблизительно 1 на 12 000 живорождений (3).
В большинстве случаев билиарная атрезия проявляется через несколько недель или месяцев после рождения, возможно, после воспаления и рубцевания внепеченочных (а иногда и внутрипеченочных) желчных протоков (4). Заболевание редко возникает у недоношенных детей или у новорожденных (или не распознается у новорожденных).
Причина воспалительного ответа неизвестна. Было выявлено несколько инфекционных организмов, включая цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, реовирус и ротавирус, однако определенной связи установлено не было (5). Кроме того, может присутствовать генетический компонент с участием множества генов (ADD3, EFEMP1, AFAP1, TUSC3, MAN1A2, ARF6, CRIPTO, NODAL, LEFTY, GPC) (2).
Билиарная атрезия может привести к циррозу печени с прогрессирующим, необратимым образованием рубцов в печени. Дифференциальная диагностика включает в себя исключение множества других этиологий, но ранняя диагностика билиарной атрезии имеет решающее значение, поскольку портоеюностомия (процедура Касаи) до 45–60 дней жизни дает ребенку лучший шанс для выживания с сохраненной печенью (6). Если не проводить лечение патологии, то к возрасту 2 месяцев может развиться и прогрессировать цирроз.
У многих младенцев с билиарной атрезией имеются другие врожденные нарушения, включая полиспленизм/аспленизм (синдром билиарной атрезии с пороками развития селезенки [BASM]) в 50% случаев, врожденные пороки сердца приблизительно в 15% случаев, атрезию кишечника до 5% случаев, situs inversus и аномалии почек (2).
Общие справочные материалы
1. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al. Diagnostic yield of newborn screening for biliary atresia using direct or conjugated bilirubin measurements. JAMA. 2020;323(12):1141–1150. doi:10.1001/jama.2020.0837
2. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
3. Fawaz R, Baumann U, Ekong U, et al. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Joint Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(1):154-168. doi:10.1097/MPG.0000000000001334
4. Lendahl U, Lui VCH, Chung PHY. Biliary Atresia - emerging diagnostic and therapy opportunities. EBioMedicine. 2021;74:103689. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103689
5. Miller PN, Baskaran S, Nijagal A. Immunology of Biliary Atresia. Semin Pediatr Surg. 2024;33(6):151474. doi:10.1016/j.sempedsurg.2025.151474
6. Robie DK, Overfelt SR, Xie L. Differentiating biliary atresia from other causes of cholestatic jaundice. Am Surg. 2014;80(9):827-831.
Симптомы и признаки атрезии желчных протоков
Младенцы с атрезией желчных протоков имеют желтуху, часто имеют темную мочу (содержащую конъюгированный билирубин), ахолический стул и гепатоспленомегалию. Наличие холестатической желтухи в возрасте 2 недель у относительно здорового ребенка требует проведения исследования для определения первопричины.
В возрасте от 2 до 3 месяцев младенцы могут иметь низкий прирост веса из-за нарушения питания, зуда, раздражительности и спленомегалии.
Фиброз печени без лечения прогрессирует до цирроза, что приводит к портальной гипертензии со вздутием живота в результате асцита, расширения абдоминальных вен и кровотечения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта из-за варикозно расширенных вен пищевода.
Диагностика билиарной атрезии
Общий и прямой билирубин
Печеночные тесты
Уровень альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови (для исключения дефицита альфа-1-антитрипсина)
Анализ на хлориды пота (чтобы исключить муковисцидоз)
УЗИ брюшной полости
Гепатобилиарное сканирование
Обычно проводится биопсия печени и интраоперационная холангиография
Атрезию желчных путей идентифицируют по увеличению как общего, так и прямого билирубина. Следует определять уровень альфа-1 антитрипсина в сыворотке крови, так как дефицит альфа-1-антитрипсина является еще одной относительно распространенной причиной холестаза. Исследования, необходимые для оценки состояния печени, включают определение альбумина, ферментов печени, протромбинового времени/частичного тромбопластинового времени (ПВ/ЧТВ) и уровня аммония. Матриксная металлопротеиназа-7 также обладает высокой чувствительностью (94%) при билиарной атрезии (1).
Концентрация хлоридов в потовых выделениях также должна быть определена для исключения муковисцидоза (2). Часто требуется дополнительное исследование для оценки других метаболических, инфекционных, генетических и эндокринных причин неонатального холестаза (3). Повышенные сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) подтверждают диагноз билиарной атрезии, но не исключают другие формы холестаза.
УЗИ брюшной полости является неинвазивным и может оценить размер печени и некоторые аномалии желчного пузыря и общего желчевыносящего протока. Младенцы с атрезией желчных протоков часто имеют маленький, сморщенный желчный пузырь или его вообще невозможно увидеть. Тем не менее, симптомы неспецифичны.
Также следует провести гепатобилиарное сканирование с использованием гидрокси-иминодиуксусной кислоты (HIDA-сканирование); экскреция контрастного вещества в кишечник исключает билиарную атрезию, но отсутствие экскреции не является диагностическим признаком билиарной атрезии, поскольку тяжелый неонатальный гепатит и другие причины холестаза также могут вызывать незначительную экскрецию или ее отсутствие.
Окончательный диагноз атрезии желчных путей производится с помощью биопсии печени и интраоперационной холангиографии (4). Иногда для уточнения диагноза может быть проведена ЭРХПГ (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография). Классическими гистологическими свидетельствами являются увеличенные портальные каналы с фиброзом и пролиферацией желчных протоков. В желчных протоках также можно заметить желчные пробки. Интраоперационная холангиография выявляет отсутствие проходимого внепеченочного желчного протока.
Дифференциальная диагностика включает другие причины неонатальной холестатической желтухи, включая синдром Алажиля, недостаточность альфа-1-антитрипсина, муковисцидоз, метаболические нарушения (например, галактоземия, тирозинемия, врожденные инфекции и неонатальный гепатит (4).
Справочные материалы по диагностике
1. Pandurangi S, Mourya R, Nalluri S, et al. Diagnostic accuracy of serum matrix metalloproteinase-7 as a biomarker of biliary atresia in a large North American cohort. Hepatology. 2024;80(1):152-162. doi:10.1097/HEP.0000000000000827
2. Kobelska-Dubiel N, Klincewicz B, Cichy W. Liver disease in cystic fibrosis. Prz Gastroenterol. 2014;9(3):136-141. doi:10.5114/pg.2014.43574
3. Heinz N, Vittorio J. Treatment of Cholestasis in Infants and Young Children. Curr Gastroenterol Rep. 2023;25(11):344-354. doi:10.1007/s11894-023-00891-8
4. Tam PKH, Wells RG, Tang CSM, et al. Biliary atresia. Nat Rev Dis Primers. 2024;10(1):47. Published 2024 Jul 11. doi:10.1038/s41572-024-00533-x
Лечение билиарной атрезии
Интраоперационная холангиограмма
Портоеюностомия (процедура Касаи)
Часто трансплантация печени
Младенцы с предполагаемой атрезией желчных путей требуют диагностической операции с интраоперационной холангиограммой. Если билиарная атрезия подтверждена, то в качестве части той же хирургической процедуры должна быть проведена портоеюностомия (процедура Касаи). В идеале эта процедура должна быть выполнена в первый месяц жизни. Долгосрочный прогноз наиболее благоприятен, если процедура выполняется в течение 30 дней после рождения; при выполнении через ≥ 60 дней после рождения прогноз значительно ухудшается (1).
В послеоперационном периоде у многих пациентов наблюдаются серьезные хронические проблемы, включая персистирующий холестаз, рецидивирующий восходящий холангит и задержку роста и набора веса (ранее известную как отставание в развитии). Если холестаз сохраняется в течение ≥ 3 месяцев после операции, следует рассмотреть возможность направления пациента в центр трансплантации (2). Профилактические антибиотики (например, триметоприм/сульфаметоксазол, неомицин) часто назначают в течение года после операции, пытаясь предотвратить развитие восходящего холангита. В послеоперационном периоде часто используются медицинские препараты, повышающие выработку желчи (желчегонные средства), такие как урсодиол. Диетотерапия, включающая дополнительные жирорастворимые витамины (A, D, E и K), очень важна для обеспечения адекватного потребления питательных веществ для поддержания роста (3, 4).
Младенцы, которым невозможно провести портоеюностомию, часто нуждаются в трансплантации печени.
Справочные материалы по лечению
1. Hoshino E, Muto Y, Sakai K, Shimohata N, Urayama KY, Suzuki M. Age at surgery and native liver survival in biliary atresia: a systematic review and meta-analysis. Eur J Pediatr. 2023;182(6):2693-2704. doi:10.1007/s00431-023-04925-1
2. Squires RH, Ng V, Romero R, et al. Evaluation of the pediatric patient for liver transplantation: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American Society of Transplantation and the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Hepatology. 2014;60(1):362-398. doi:10.1002/hep.27191
3. Mouzaki M, Bronsky J, Gupte G, et al. Nutrition support of children with chronic liver diseases: A joint position paper of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;69(4):498–511. doi:10.1097/MPG.0000000000002443
4. Heinz N, Vittorio J. Treatment of Cholestasis in Infants and Young Children. Curr Gastroenterol Rep. 2023;25(11):344-354. doi:10.1007/s11894-023-00891-8
Прогноз при билиарной атрезии
Атрезия желчевыводящих путей прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к циррозу печени с портальной гипертензией в возрасте нескольких месяцев, затем к печеночной недостаточности и к смерти к возрасту 1 г.
Порто-еюностомия неэффективна у некоторых детей, а для большинства из них является только методом паллиативной терапии. После портоеюностомии 30% пациентов требуют трансплантации печени в медианном возрасте 6 лет, тогда как до 80% нуждаются в трансплантации к 20 годам (1, 2). Долгосрочная выживаемость после трансплантации печени (с или без предшествующей портоеюностомии) составляет приблизительно 80% (3, 4).
Справочные материалы по прогнозам
1. Squires RH, Ng V, Romero R, et al. Evaluation of the pediatric patient for liver transplantation: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American Society of Transplantation and the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Hepatology. 2014;60(1):362-398. doi:10.1002/hep.27191
2. Chung PHY, Chan EKW, Yeung F, et al. Life long follow up and management strategies of patients living with native livers after Kasai portoenterostomy. Sci Rep. 2021;11(1):11207. Published 2021 May 27. doi:10.1038/s41598-021-90860-w
3. Lendahl U, Lui VCH, Chung PHY. Biliary Atresia - emerging diagnostic and therapy opportunities. EBioMedicine. 2021;74:103689. doi:10.1016/j.ebiom.2021.103689
4. Sundaram SS, Mack CL, Feldman AG, et al. Biliary atresia: Indications and timing of liver transplantation and optimization of pretransplant care. Liver Transpl. 2017;23(1):96-109. doi:10.1002/lt.24640
Основные положения
В большинстве случаев билиарная атрезия проявляется через несколько недель после рождения, возможно, после воспаления и рубцевания внепеченочных (а иногда и внутрипеченочных) желчных протоков.
У младенцев наблюдается желтуха, часто темная моча (содержащая конъюгированный билирубин), ахолический стул и гепатоспленомегалия.
В возрасте от 2 до 3 месяцев младенцы могут иметь низкий прирост веса из-за нарушения питания, зуда, раздражительности и спленомегалии.
Диагностика производится с использованием результатов анализа крови, УЗИ, гепатобилиарного сканирования, биопсии печени и интраоперационной холангиографии.
Лечение заключается в портоеюностомии (процедура Касаи), проводимой как можно раньше, в идеале в возрасте до 30 дней; если она проводится через 60 дней после рождения или позже, вероятность успеха процедуры заметно снижается.
Часто требуется пересадка печени.
