Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА)

Колонизация Aspergillus у пациентов с АБЛА вызывает интенсивный ответ антител (IgE и IgG) и клеточный иммунный ответ (реакции гиперчувствительности I, III и IV типов) на антигены Aspergillus, что приводит к частым, повторным обострениям астмы. Со временем, иммунные реакции, в сочетании с прямым токсическим действием гриба, приводят к повреждению дыхательных путей с развитием дилатации и, в конечном счете, бронхоэктазов и фиброза. Гистологически заболевание характеризуется обтурацией дыхательных путей слизью, эозинофильной пневмонией, инфильтрацией альвеолярных перегородок плазматическими и мононуклеарными клетками и увеличением количества бронхиолярных слизистых желез и кубических клеток.

В редких случаях другие грибы, такие как Penicillium, Candida, Curvularia, Helminthosporium и Drechslera, приводят к развитию идентичного синдрома, который носит название аллергический бронхопульмональный микоз; при этом бронхиальная астма или муковисцидоз отсутствуют.

Aspergillus находится в просвете дыхательных путей, но инвазии не происходит. Таким образом, АБЛА необходимо отличать от следующих состояний:

• Инвазивный аспергиллез, который поражает иммуноскомпрометированных больных

• Aspergillomas, которые являются скоплением Aspergillus у пациентов с установленными полостными поражениями или кистами легких.

• Пневмония, вызываемая Aspergillus, которая встречается редко и возникает у пациентов, которые длительное время принимают низкие дозы преднизона (например, у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких)

Также описаны случаи перекрестных синдромов с АБЛА и другими состояниями (1).

Симптомы соответствуют обострению астмы или муковисцидоза (т.е. одышка, свистящее дыхание и стеснение в груди), плюс добавляется кашель с отхождением грязно-зеленых или коричневых слизистых пробок и, иногда, кровохарканье. Лихорадка, головная боль и анорексия – частые системные симптомы тяжелого заболевания. Признаки соответствуют обструкции дыхательных путей, а именно: свистящее дыхание (хрипы) и удлиненный выдох при осмотре, которые неотличимы от обострений астмы.

• Наличие астмы или муковисцидоза в анамнезе

• Рентген грудной клетки или КТ с высоким разрешением

• Инъекционная кожная проба сантигенами Aspergillus

• AspergillusПреципитины Aspergillus в крови

• Положительный посев мокроты на наличие видов Aspergillus (или, реже, других грибков)

• Уровни IgE в сыворотке крови

• Содержание эозинофилов в крови

У пациентов с бронхиальной астмой или муковисцидозом заболевание следует заподозрить при периодических обострениях, наличии мигрирующих (также называемых преходящими) или неразрешающихся инфильтратов по данным рентгенографии органов грудной клетки (часто за счет ателектаза, обусловленного наличием слизистой пробки и закупорки бронхов), признаках бронхоэктазов по данным визуализирующих методов, положительном результате посева мокроты на A. fumigatus или выраженной эозинофилии периферической крови.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Изображение

На заднепередней рентгенограмме грудной клетки видны затенения по типу «пальцы в перчатке» (показано стрелками), которые проявляются в виде разветвленных тубулярных уплотнений, представляющих собой экссудат, образующийся внутри бронхов, с утолщением бронхиальных стенок.

By permission of the publisher. Из Groll A, Walsh T. In Atlas of Infectious Diseases: Fungal Infections. Edited by GL Mandell and RD Diamond. Philadelphia, Current Medicine, 2000.

Аллергический бронхолегочный аспергиллез (бронхоэктазия)

Изображение

Контрастная КТ грудной клетки демонстрирует тяжелый бронхоэктаз в средних зонах легкого с сильно расширенными и эктатическими дыхательными путями и кистозными изменениями. Эктазия дыхательных путей характеризуется соотношением диаметра просвета дыхательного пути к диаметру прилегающего кровеносного сосуда > 1.

By permission of the publisher. Из Coakley R, Boucher R, Fiel S, et al. In Bone's Atlas of Pulmonary and Critical Care Medicine. Edited by J Crapo. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Было предложено несколько критериев для диагностики аллергического бронхолёгочного аспергиллёза (АБЛА) (см. таблицу Диагностические критерии аллергического бронхолёгочного аспергиллёза), но на практике не все критерии оцениваются в каждом случае.

В целом, при высоком клиническом подозрении на АБЛА рекомендуется кожная проба с антигеном Aspergillus. Немедленная реакция по типу волдыря и гиперемии при кожном прик-тестировании (или невозможность его проведения) должна послужить поводом для дальнейшего исследования общего содержания IgE в сыворотке, специфических IgE к A. fumigatus и специфических IgG к A. fumigatus с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (или определения преципитинов к Aspergillus методом иммунодиффузии или аналогичным). Повышенный уровень общего IgE более 1000 нг/мл (или 417 МЕ/мл) наряду с положительными преципитинами поддерживает диагноз (1). Диагноз может быть установлен при выявлении повышенного уровня IgE, специфичного к A. fumigatus (> 0,35 кЕ/л) в сочетании с наличием специфических IgG-антител к A. fumigatus. IgE, специфичный к A. fumigatus, обладает высокой чувствительностью, а IgG, специфичный к A. fumigatus, — высокой специфичностью для АБЛА (2). Предпочтительным является прямое определение IgG к A. fumigatus по сравнению с исследованием преципитинов к Aspergillus (3).  

Мокрота и бронхоскопические культуры Aspergillus имеют низкую чувствительность и специфичность для диагностики АБЛА и не включены в качестве диагностических критериев.

Периферическая эозинофилия часто встречается у нелеченых пациентов и составляет примерно от 10% до 25% лейкоцитарной формулы у пациентов, не получавших пероральные глюкокортикоиды (4). В случаях, когда результаты анализов расходятся, например, когда уровень IgE в сыворотке повышен, однако не выявлены иммуноглобулины, специфичные к A. fumigatus, анализ следует повторить, и пациента следует наблюдать в течение длительного времени, чтобы подтвердить или опровергнуть диагноз.

• Системные глюкокортикоиды

• Иногда противогрибковые препараты

Подход к терапии зависит от стадии болезни (см. таблицу Стадии аллергического бронхопульмонального аспергиллеза). Основой терапии являются системные (пероральные) глюкокортикоиды и длительное применение противогрибковых препаратов (азолов), позволяющих снизить потребность в глюкокортикоидах (1).

Стадия I лечится преднизоном перорально один раз в день в течение 2–4 недель, затем доза снижается в течение 4–6 месяцев. Рентгенографию грудной клетки, исследование количества эозинофилов крови и уровней IgE следует проводить ежеквартально для мониторинга динамики улучшения, которое определяется как разрешение инфильтратов, ≥ 50%-ное снижение количества эозинофилов и 33%-ное снижение уровня IgE. Пациентам, которые достигают II стадии заболевания, требуется только ежегодный контроль.

Пациентам со II стадией АБЛА, у которых происходит рецидив (стадия III), назначают еще один курс преднизона. Пациенты с I или III стадией заболевания, у которых терапия преднизоном неэффективна (стадия IV), являются кандидатами на применение противогрибковых препаратов. В качестве замены преднизону или как средство, позволяющее снизить дозу глюкокортикоидов (глюкокортикоид-сберегающий препарат), рекомендуется итраконазол перорально два раза в день в течение 16 недель. Альтернативные противогрибковые препараты (вориконазол, позаконазол или ингаляционный амфотерицин B) могут рассматриваться, если итраконазол неэффективен или не переносится. У пациентов с болезнью V стадии симптомы и осложнения обычно лечат поддерживающей терапией.

Терапия итраконазолом требует контроля концентрации препарата в крови, уровней печеночных ферментов, триглицеридов и калия.

Накопленные данные свидетельствуют о клинической эффективности биологических препаратов, включая омализумаб, дупилумаб и меполизумаб, при аллергическом бронхолёгочном аспергиллёзе (2).

Все пациенты должны получать лечение по поводу основного заболевания – бронхиальной астмы или муковисцидоза. Кроме того, при длительной терапии глюкокортикоидами необходимо постоянно обследовать пациентов на предмет осложнений, таких как катаракта, сахарный диабет и остеопороз; таким пациентам можно назначить профилактическое лечение с целью предотвращения деминерализации костей и легочной инфекции, обусловленной Pneumocystis jirovecii.