Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий или плесневых грибов, но часто (включая информацию по данному РУКОВОДСТВУ) используется синонимично с выражением «антибактериальный препарат».
(См. также Антибиотики для новорожденных [Antibiotics in Neonates] Антибиотики для новорожденных У новорожденных внеклеточная жидкость (ECF) составляет до 45% от общей массы тела, что требует введения относительно больших доз некоторых антибактериальных препаратов (например, аминогликозидов)... Прочитайте дополнительные сведения ).
Антибиотики имеют много механизмов действия, включая:
Ингибирование синтеза клеточной стенки
Увеличение проницаемости клеточной мембраны
Препятствование синтезу белка, обмену нуклеиновых кислот и другим метаболическим процессам (например, синтезу фолиевой кислоты)
В некоторых случаях антибиотики взаимодействуют с другими препаратами, повышая или понижая их концентрацию в крови путем ускорения или замедления их метаболизма, а также за счет иных механизмов взаимодействия (см. таблицу Некоторые распространенные эффекты антибиотиков на другие лекарственные препараты [Some Common Effects of Antibiotics on Other Drugs] Некоторые наиболее частые способы влияния антибиотиков на другие лекарственные средства ). Наиболее клинически важные взаимодействия имеют препараты с низким терапевтическим соотношением (т.е., когда токсические уровни близки к терапевтическим). Интересно, что некоторые лекарства могут увеличивать или уменьшать содержание антибиотиков в крови и других биологических жидкостях.
Многие антибиотики химически связаны между собой и группируются по классам. Хотя препараты в пределах каждого класса имеют структурные и функциональные общие черты, у них часто различная фармакология и спектры активности.
Выбор и использование антибиотиков
Антибиотики должны использоваться только в том случае, если клинические или лабораторные данные свидетельствуют о бактериальной инфекции. В большинстве случаев не рекомендуется их назначение при вирусном заболевании или лихорадке неопределенной этиологии, антибиотики предрасполагают к развитию осложнений у пациентов без какого-либо положительного воздействия и способствуют формированию бактериальной резистентности.
Определенные бактериальные инфекции (например, абсцессы, инфекции, обусловленные инородными телами) требуют хирургического вмешательства и не могут быть излечены одними только антибиотиками.
В целом, клиницисты должны стараться использовать антибиотики с самым узким спектром действия в максимально короткий временной отрезок.
Спектр активности
Для выбора лекарственного препарата при тяжелых инфекциях важны результаты бактериологического посева и тестов чувствительности к антибиотикам. Однако лечение зачастую должно начинаться прежде, чем будут доступны результаты посева; это требует выбора препарата с опорой на наиболее вероятные патогенные микроорганизмы (эмпирический отбор антибиотиков).
Соответственно полученным результатам культурального исследования или при их отсутствии, желательно использовать препараты с самым узким спектром активности, которые могут контролировать инфекцию. Для эмпирического лечения тяжелых инфекций, которые могут быть связаны с одним из нескольких болезнетворных микроорганизмов (например, лихорадка у пациентов с нейтропенией) или которые могут быть вызваны множественными болезнетворными микроорганизмами (например, полимикробная анаэробная инфекция), желателен широкий спектр активности. Наиболее вероятные патогенные микроорганизмы и их чувствительность к антибиотикам изменяются согласно географическому местоположению (в городах или даже в больнице) и могут меняться от месяца к месяцу. Данные о восприимчивости должны быть скомпилированы в антибиограммы и, когда это возможно, использованы для направления эмпирического лечения. Антибиотикограммы обобщают характерные для региона (или местоположения) особенности антибиотикочувствительности распространенных патогенов в отношении обычно используемых антибиотиков.
При тяжелых инфекциях часто необходимы комбинации антибиотиков, потому что могут присутствовать многие виды бактерий или поскольку комбинации действуют синергично против отдельных видов бактерий. Синергизм обычно определяется как более быстрое и полное антибактериальное действие при комбинации антибиотиков, чем при использовании только одного антибиотика. Общий пример – антибиотик, разрушающий клеточную стенку бактерий (например, бета-лактам бета-лактамы Бета-лактамы – антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама. Подклассы включают: Карбапенемы Цефалоспорины и цефамицины (цефемы) Клавамы Монобактамы Прочитайте дополнительные сведения , ванкомицин Ванкомицин Ванкомицин – бактерицидный антибиотик, который подавляет синтез клеточной стенки. Ванкомицин не имеет явной абсорции из желудочно-кишечного тракта после перорального приема. При парентеральной... Прочитайте дополнительные сведения ) плюс аминогликозид Аминогликозиды Аминогликозиды обладают зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Эти антибиотики связываются с рибосомой 30S, таким образом подавляя бактериальный синтез белка. Спектиномицин – бактериостатический... Прочитайте дополнительные сведения .
Эффективность
В естественных условиях на эффективность антибиотика влияет множество факторов, включая следующие:
Фармакокинетика Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics) Фармакокинетика, определение которой иногда сводят к воздействию организма на лекарственное вещество, описывает поступление препарата в организм, его трансформацию и выведение из организма;... Прочитайте дополнительные сведения : временная динамика уровней антибиотика, на которые влияют такие факторы, как абсорбция Всасывание Всасывание препарата определяется его физико-химическими свойствами, лекарственной формой и способом введения. Различные лекарственные формы (таблетки, капсулы, растворы), содержащие препарат... Прочитайте дополнительные сведения , распределение Распределение лекарственных препаратов по тканям После того как лекарственное средство попадает в системный кровоток, оно распределяется в тканях организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий в интенсивности кровоснабжения... Прочитайте дополнительные сведения , (концентрация в жидкостях и тканях, связывание с белками), уровень метаболизма Метаболизм Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [ 1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты... Прочитайте дополнительные сведения и секреции Выведение лекарственного препарата Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются... Прочитайте дополнительные сведения
Фармакодинамика Обзор фармакодинамики (Overview of Pharmacodynamics) Фармакодинамика (под которой понимают то, как препарат действует на организм) - это изучение биохимических, физиологических и молекулярных эффектов лекарственных средств на организм, в том числе... Прочитайте дополнительные сведения : антимикробная активность локальных концентраций антибиотиков в отношении патогенов-мишеней и ответ этих патогенов, включая резистентность
Наличие инородных материалов
Контроль источника инфекции
Лекарственные взаимодействия Лекарственное взаимодействие Лекарственное взаимодействие – это изменение эффектов препарата, обусловленное недавним или одновременным приемом других лекарственных средств (межлекарственное взаимодействие) либо приемом... Прочитайте дополнительные сведения или ингибирующие вещества
Бактерицидные препараты уничтожают бактерии. Бактериостатические препараты замедляют или останавливают рост бактерий in vitro. Эти определения не являются абсолютными; бактериостатические препараты способны уничтожать некоторые чувствительные виды бактерий, а бактерицидные препараты могут только затормозить рост некоторых чувствительных видов бактерий. Более точные количественные методы идентифицируют минимальную концентрацию in vitro, при которой антибиотик может затормозить рост (минимальная ингибирующая концентрация [МИК]) или убить бактерию (минимальная бактерицидная концентрация [МБК]). Использование антибиотиков с бактерицидной активностью может улучшить уничтожение бактерий в случае локального нарушения защитных сил организма в месте инфекции (например, при менингите или эндокардите), или системного нарушения (например, у пациентов с нейтропенией или иммунодефицитами по иным причинам). Тем не менее, существуют незначительные клинические данные, указывающие на то, что следует выбирать бактерицидный препарат вместо бактериостатического просто на основе этой классификации. Для оптимальной эффективности выбор лекарственного средства должен основываться на том, как концентрация лекарственного средства изменяется во времени по отношению к МИК, а не на том, обладает ли лекарственное средство бактерицидной или бактериостатической активностью.
На основе фармакокинетики, которая оптимизирует антимикробную активность (фармакодинамика), антибиотики можно разделить на 3 основные категории (1 Справочные материалы по эффективности Антибактериальные препараты получают из бактерий или плесневых грибов или синтезируют de novo. Технически слово «антибиотик» относится только к антибактериальным препаратам, полученным из бактерий... Прочитайте дополнительные сведения ):
Зависящие от концентрации: величина, при которой пиковая концентрация препарата, превышающая МИК (обычно выражаемая как отношение пика к МИК), наилучшим образом коррелирует с антимикробной активностью.
Зависящие от длительности лечения: продолжительность периода приема дозы, в ходе которого концентрация антибиотика превышает МИК (как правило, выражается в процентах от времени при показаниях выше нормы МИК), лучше всего коррелирует с антимикробной активностью.
Зависящие от времени экспозиции: вводимое количество препарата, приближенное к МИК (количество лекарственного препарата вводится относительно 24-часового интервала по кривой распределения времени (AUC24); отношение AUC24 к МИК лучше всего коррелирует с антимикробной активностью).
Аминогликозиды Аминогликозиды Аминогликозиды обладают зависимой от концентрации бактерицидной активностью. Эти антибиотики связываются с рибосомой 30S, таким образом подавляя бактериальный синтез белка. Спектиномицин – бактериостатический... Прочитайте дополнительные сведения , фторхинолоны Фторхинолоны Фторхинолоны проявляют зависимую от концентрации бактерицидную активность, подавляя активность ДНК-гиразы и топоизомеразы, т.е. ферментов, необходимых для репликации бактериальной ДНК. Фторхинолоны... Прочитайте дополнительные сведения и даптомицин Даптомицин Даптомицин – циклический липопептидный антибиотик, который обладает уникальным механизмом действия. Он связывается с бактериальными клеточными мембранами, вызывая быструю деполяризацию мембраны... Прочитайте дополнительные сведения показывают зависимую от концентрации бактерицидную активность. Увеличение их концентраций от уровней немного выше MПК к уровням намного выше MПК увеличивает скорость и степень их бактерицидной активности. Кроме того, если концентрации превышают MПК даже краткосрочно, у аминогликозидов и у фторхинолонов имеется постантибиотический эффект (ПАЭ) на остаточные бактерии; продолжительность постантибиотического эффекта также зависит от концентрации. Если постантибиотический эффект продолжительный, уровни препарата могут быть ниже MПК в течение длительных периодов без потери эффективности, что позволяет менее частое дозирование. Следовательно, аминогликозиды и фторхинолоны обычно являются наиболее эффективными при условии прерывистого болюсного введения, при котором достигаются пиковые сывороточные уровни свободного препарата (т.е., часть антибиотика, не связанная с белком сыворотки) ≥ 10 раз МИК бактерий; при этом обычно минимальные концентрации не важны.
Бета-лактамы бета-лактамы Бета-лактамы – антибиотики, у которых есть кольцевое ядро бета-лактама. Подклассы включают: Карбапенемы Цефалоспорины и цефамицины (цефемы) Клавамы Монобактамы Прочитайте дополнительные сведения , кларитромицин и эритромицин показывают бактерицидную активность с временной зависимостью. Увеличение их свободной сывороточной концентрации выше MИК не увеличивает бактерицидную активность этих антибиотиков и их бактерицидное действие in vivo обычно медленное. Кроме этого, поскольку не существует или присутствует очень краткосрочное торможение роста бактерий после того, как концентрации препарата становятся ниже МИК (т.е., минимальный постантибиотический эффект), применение бета-лактамов является наиболее эффективным, когда сывороточные уровни свободного препарата (препарата, не связанного с белками сыворотки) превышают MПК в течение ≥ 50% времени. Поскольку у цефтриаксона длительный период полувыведения из сыворотки (~8 ч), то свободные уровни в сыворотке превышают MИК по очень восприимчивым болезнетворным микроорганизмам в течение всего 24-часового интервала дозирования. Однако при бета-лактамах, у которых полувыведение из сыворотки ≤ 2 часов, с целью оптимизирования времени концентрации выше MИК требуется частое дозирование или непрерывная инфузия.
Активность большинства антибактериальных препаратов зависит от времени экспозиции и лучше всего описывается соотношением AUC-МПК. Примерами являются ванкомицин, тетрациклины и клиндамицин.
Соотношение времени к теоретической концентрации одной дозы антибиотика
|
Существует 3 фармакокинетических/фармакодинамических параметра, связанных с антимикробной эффективностью:
|
Справочные материалы по эффективности
1. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. По состоянию на 04.05.22.
Способ введения
Для многих антибиотиков пероральный прием приводит к созданию терапевтических уровней в крови почти так же быстро, как и при внутривенном назначении. Однако внутривенное назначение препаратов, доступных в формах для перорального применения, предпочтительно при следующих обстоятельствах:
Пероральные антибиотики не переносятся (например, из-за рвоты).
Пероральные антибиотики плохо абсорбируются (например, из-за плохой абсорбции после кишечной операции, нарушения моторики кишечника [например, из-за употребления опиоидов]).
Пациенты в критическом состоянии, возможно нарушение кровоснабжения желудочно-кишечного тракта.
Особые группы пациентов
Возможные дозы и схемы приема антибиотиков должны подбираться в соответствии с категорией лиц, нуждающихся в таком лечении:
Престарелые Обзор медикаментозной терапии в пожилом возрасте (Overview of Drug Therapy in Older Adults) Частота назначения лекарственного препарата существенно увеличивается с возрастом. Данные опросов за период 2010–2011 гг. указывают на то, что около 90% людей пожилого возраста регулярно принимают... Прочитайте дополнительные сведения
Пациенты с почечной недостаточностью (см. таблицу Стандартные дозы обычно назначаемых антибиотиков Стандартные дозы обычно назначаемых антибиотиков[a] [Usual Doses of Commonly Prescribed Antibiotics])
Пациенты с печеночной недостаточностью (чаще всего цефоперазон, хлорамфеникол, метронидазол, рифабутин и рифампин)
Тучные пациенты
Пациенты с муковисцидозом
Беременность и кормление грудью влияют на выбор антибиотика. Пенициллин, цефалоспорины и эритомицин – среди самых безопасных антибиотиков во время беременности; тетрациклины противопоказаны. Большинство антибиотиков достигает достаточных концентраций в грудном молоке, чтобы оказать влияние на ребенка при кормлении грудным молоком, что иногда служит противопоказанием для их использования среди женщин, кормящих грудью.
Продолжительность лечения
Прием антибиотиков следует продолжать до тех пор, пока не исчезнут объективные доказательства системной инфекции (например, лихорадка, симптомы, отклонения лабораторных результатов) в течение нескольких дней. При некоторых инфекциях (например, эндокардит Инфекционный эндокардит Инфекционный эндокардит (ИЭ) – инфекция эндокарда, обычно бактериальная (чаще стрептококковая или стафилококковая) либо грибковая. Он может проявляться лихорадкой, шумами в сердце, петехиями... Прочитайте дополнительные сведения , туберкулез Туберкулез (ТБ) Туберкулез – хроническая прогрессирующая микобактериальная инфекция, часто с бессимптомным латентным периодом после начальной инфекции. Туберкулез чаще всего поражает легкие. Симптомы включают... Прочитайте дополнительные сведения , остеомиелит Остеомиелит Остеомиелит – воспалительное деструктивное заболевание кости, вызываемое бактериями, микобактериями или грибами. К его симптомам относятся боли и болезненность в области пораженной кости, сопровождающиеся... Прочитайте дополнительные сведения , проказа Проказа Проказа является хроническим инфекционным заболеванием и, как правило, вызывается кислотоустойчивыми бациллами Mycobacterium leprae или близкородственным микроорганизмом M. lepromatosis... Прочитайте дополнительные сведения ) прием антибиотиков продолжают в течение многих недель или месяцев, чтобы предотвратить рецидив.
Осложнения
Осложнения после лечения антибиотиком включают суперинфекцию устойчивыми бактериями или грибами, а также отрицательные воздействия на кожу, почки, желудочно-кишечный тракт и нежелательные явления гематологического и неврологического характера.
Отрицательные воздействия часто требуют прекращения приема препарата, являющегося причиной этих явлений и замены другим антибиотиком, к которому бактерии восприимчивы; иногда нет никаких альтернатив.
Резистентность к антибиотикам
Резистентность к антибиотику может быть врожденной для определенных разновидностей бактерий и приобретенной посредством мутации или получения генов резистентности к антибиотикам от другого микроорганизма. Этими генами кодируются различные механизмы резистентности (см. таблицу Общие механизмы устойчивости к антибиотикам [Common Mechanisms of Antibiotic Resistance] Общие механизмы резистентности к антибиотикам ). Гены резистентности могут передаваться между 2 бактериальными клетками следующими путями:
Трансформация (заимствование чистой ДНК от другого организма)
Трансдукция (инфекция бактериофагом)
Конъюгация (обмен генетическим материалом либо в форме плазмид, являющихся частями независимо воспроизводимой внехромосомной ДНК, либо в форме транспозонов, являющихся мобильными частями хромосомной ДНК)
Плазмиды и транспозоны способны быстро распространять гены резистентности.
Использование антибиотиков в основном устраняет нерезистентные бактерии, увеличивая пропорцию стойких бактерий, которые остаются. Такой эффект применение антибиотиков оказывает не только на патогенные бактерии, но также и на нормальную микробиоту; резистентная нормальная микробиота может стать резервуаром для генов резистентности, которые передаются патогенным микроорганизмам.