Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты являются фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Лекарственное вещество, обладающее слабой фармакологической активностью или не обладающее ей вообще, но имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если оно было специально создано для того, чтобы обеспечить более эффективную доставку активной субстанции.
Вне зависимости от механизма целью метаболизма является облегчение процесса элиминации ЛС. Лекарственные средства могут метаболизироваться путем окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, конъюгации или изомеризации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. Скорость метаболизма лекарственных средств варьирует среди пациентов. У других пациентов метаболизм может быть существенно замедлен, вследствие чего обычные дозы оказывают токсическое действие. Некоторые пациенты метаболизируют лекарственные средства настолько быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и тканях не достигаются. Индивидуальная скорость метаболизма зависит от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронических заболеваний печени и декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственных взаимодействий (в особенности, приводящих к индукции или ингибированию ферментов метаболизма).
Метаболизм многих лекарственных препаратов проходит в 2 фазы. Эти реакции являются несинтетическими. Реакции фазы I включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Реакции фазы II включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими. Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Таким образом, обозначение фаз отражает скорее функциональную, нежели последовательную классификацию. Некоторые лекарственные средства проходят реакции только фазы I или только фазы II.
Переносчики лекарственных средств в печени присутствуют в паренхиматозных клетках печени и влияют на расположение, метаболизм и элиминацию препарата (обзорную информацию см. в [1, 2]). Существует 2 основных типа переносчиков - инфлюксные, которые транспортируют молекулы в печень, и эффлюксные, которые опосредуют экскрецию лекарств в кровь или желчь. Генетический полиморфизм может по-разному влиять на экспрессию и функцию печеночных переносчиков лекарств, от потенциального изменения восприимчивости пациента к лекарству до развития побочных эффектов и лекарственного повреждения печени. Например, носители определенных генотипов транспортеров имеют повышенный уровень статинов в крови и более восприимчивы к статин-индуцированной миопатии, когда статины используются для лечения гиперхолестеринемии (1, 2).
(См. также Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics)).
Частота дыхания
Скорость метаболизма практически всех препаратов в независимости от биохимического пути имеет верхний предел (предел насыщения). Однако при терапевтических концентрациях большинство лекарственных средств занимает лишь малую долю активных центров метаболизирующего фермента, и скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких случаях (так называемая элиминация (или кинетика) первого порядка), скорость метаболизма лекарственного средства представляет собой постоянную часть оставшегося в организме лекарственного средства (то есть, лекарственное средство имеет специфический период полураспада).
Например, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 250 мг, а через 2 часа – 125 мг препарата (что наглядно демонстрирует период полувыведения, равный одному часу). Однако, когда большинство активных центров фермента заняты, метаболизм происходит при его максимальной скорости и не изменяется пропорционально концентрации лекарственного средства; вместо этого, фиксированное количество препарата метаболизируется за единицу времени (кинетика нулевого порядка). В этом случае, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 450 мг, а через 2 часа – 400 мг препарата (что наглядно демонстрирует максимальный клиренс, составляющий 50 мг/час, и отсутствие конкретного периода полураспада). При увеличении концентрации препарата в крови метаболизм, изначально соответствующий кинетике первого порядка, начинает описываться кинетикой нулевого порядка.
Цитохром Р450
Наиболее важной ферментативной системой фазы I метаболизма является цитохром Р-450, который представляет собой семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление многих лекарственных средств. Источником необходимых для этого электронов служит НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктаза, флавопротеин, переносящий электроны с НАДФ-Н (восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата) на цитохром Р450.
Изоферменты семейства цитохрома Р450 могут индуцироваться и ингибироваться многими лекарственными средствами и веществами, что объясняет механизм многих лекарственных взаимодействий, когда один из препаратов усиливает токсичность или снижает терапевтический эффект другого. Примеры лекарств, которые взаимодействуют со специфическими ферментами, см. в таблицах Лекарственные препараты, взаимодействующие с изоферментами цитохрома P-450 [Common Substances That Interact With Cytochrome P-450 Enzymes], а также Взаимодействия лекарственных средств [Drug Interactions].
Лекарственные препараты, взаимодействующие с изоферментами цитохрома P450
Изоформа | Субстраты | Ингибиторы | Индукторы |
|---|---|---|---|
CYP1A2 | Ацетаминофен Кофеин Кларитромицин Эстрадиол Галоперидол Лидокаин Метадон (в РФ не зарегистрирован) Оланзапин Пропранолол Ритонавир Такрин Теофиллин Трициклические антидепрессанты Верапамил (R)-варфарин | Амиодарон Циметидин Ципрофлоксацин Эритромицин Флувоксамин Тиклопидин | Говядина, приготовленная на углях Сигаретный дым Омепразол Фенобарбитал Фенитоин Рифампин |
CYP2C9 | Целекоксиб Диклофенак Флуоксетин Глипизид Глибурид Индометацин Нифедипин Фенитоин Пироксикам Прогестерон Тестостерон Трициклические антидепрессанты Соли вальпроевой кислоты Вориконазол (S)-варфарин | Амиодарон Циметидин Флуконазол Ловастатин Ритонавир Сертралин Сульфаметоксазол Топирамат Триметоприм Вориконазол Зафирлукаст | Дексаметазон Фенобарбитал Другие барбитураты Фенитоин Рифампин |
CYP2C19 | Диазепам (S)-мефенитоин Омепразол Пентамидин Пропранолол Вориконазол (R)-варфарин | Циметидин Флуоксетин Флувоксамин Кетоконазол Лансопразол Омепразол Пароксетин Тиклопидин | Карбамазепин Фенобарбитал Преднизон Рифампин |
CYP2D6 | Бета-блокаторы Кодеин Декстрометорфан Флекаинид Галоперидол Лидокаин Мексилетин Морфин Омепразол Фенотиазины Хинидин Рисперидон Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина Тамоксифен Тестостерон Трамадол Тразодон Трициклические антидепрессанты Венлафаксин | Амиодарон Бупропион Целекоксиб Циметидин Флуоксетин Флувоксамин Метоклопрамид Метадон (в РФ не зарегистрирован) Пароксетин Хинидин Ритонавир Сертралин | Карбамазепин Дексаметазон Фенобарбитал Фенитоин Рифампин |
CYP2E1 | Ацетаминофен Алкоголь | Дисульфирам | Алкоголь Изониазид Курение табака |
CYP3A4 | Амиодарон Апрепитант Азолы Бензодиазепины Блокаторы кальциевых каналов Кофеин Карбамазепин Кларитромицин Циклоспорин Делавирдин Эналаприл Эстрадиол Эстроген Эритромицин Фентанил Финастерид Индинавир Лидокаин Лопинавир Лоратидин Метадон (в РФ не зарегистрирован) Нелфинавир Омепразол Опиоидные анальгетики Преднизон Прогестерон Ритонавир Саквинавир Силденафил Сиролимус Статины Такролимус Тамоксифен Трициклические антидепрессанты (R)-варфарин | Амиодарон Ампренавир Атазанавир Азолы Циметидин Ципрофлоксацин Кларитромицин Делавирдин Дилтиазем Эритромицин Флуоксетин Флувоксамин Грейпфрутовый сок Индинавир Метронидазол Нефазодон Нелфинавир Нифедипин Омепразол Пароксетин Позаконазол Пропоксифен Ритонавир Саквинавир Сертралин Верапамил Вориконазол | Карбамазепин Дексаметазон Изониазид Фенобарбитал Фенитоин Преднизон Рифампин |
С возрастом, функциональная активность печени в процессе метаболизма через ферментную систему CYP450 снижается на ≥ 30% вследствие уменьшения объема печени и кровотока. Таким образом, препараты, которые метаболизируются через эту систему, достигают более высоких уровней и имеют длительный период полувыведения у пожилых людей (см. рисунок Сравнение фармакокинетического эффекта диазепама у молодого человека [A...). Поскольку новорожденные имеют недоразвитую систему микросомальных ферментов печени, метаболизм многих лекарственных средств у них также затруднен.
Конъюгация
Глюкуронирование – наиболее частая реакция фазы II и единственная реакция, происходящая в системе микросомальных ферментов печени. Глюкурониды секретируются в желчь, а также выводятся с мочой. Конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что облегчает их выведение почками. В результате конъюгации с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и только в незначительном количестве секретируемые в желчь. Интенсивность глюкуронирования не меняется с возрастом. Однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что может служить причиной развития серьезных нежелательных эффектов (например, в случае хлорамфеникола).
Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфоконъюгации. Сульфатированные эфиры полярны и легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов также не зависит от возраста.
Общие справочные материалы
1. Patel M, Taskar KS, Zamek-Gliszczynski MJ: Importance of hepatic transporters in clinical disposition of drugs and their metabolites. J Clin Pharmacol 56(Suppl 7):S23–S39, 2016. doi: 10.1002/jcph.671
2. Pan G: Roles of hepatic drug transporters in drug disposition and liver toxicity. Adv Exp Med Biol1141:293-340, 2019. doi:10.1007/978-981-13-7647-4_6
