Первичный склерозирующий холангит (ПСХ)

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) по оценкам встречается с распространенностью до 35 случаев на 100 000 населения, при этом более высокая распространенность отмечается на более высоких широтах (1). Хотя причина неизвестна, ПСХ ассоциирован с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), которые присутствуют у 60–90% пациентов в зависимости от региона (1, 2). Приблизительно у 2,5% пациентов с язвенным колитом и примерно у 1% с болезнью Крона наблюдается ПСХ (3). Эта ассоциация с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и наличие нескольких аутоантител (например, антинуклеарных антител [ANA] и перинуклеарных антинейтрофильных антител [pANCA]) у пациентов с ПСХ указывают на иммуноопосредованные механизмы. Создается впечатление, что в процесс повреждения желчных протоков вовлечены Т-клетки, свидетельствуя об измененном клеточном иммунитете. На генетическую предрасположенность указывает тенденция к развитию заболевания у нескольких членов семьи и более высокая частота встречаемости у людей с определенными типами человеческих лейкоцитарных антигенов, наиболее заметно B8, который часто коррелирует с аутоиммунными расстройствами. Неизвестный триггер (например, бактериальная инфекция, ишемическое повреждение протоков) может провоцировать развитие ПСХ у генетически предрасположенных людей. Другие этиологические факторы могут включать воспаление или повышенную проницаемость кишечника, гомеостаз желчи и микробиоту кишечника.

Выделяют три основных фенотипа заболевания (4, 5):

• Классический фенотип, поражающий крупные и мелкие желчные протоки и часто ассоциированный с воспалительными заболеваниями кишечника.

• Фенотип поражения мелких протоков

• Фенотип перекрёстного синдрома первичного склерозирующего холангита (ПСХ) и аутоиммунного гепатита

Классический фенотип связан с воспалительным заболеванием кишечника у 70–80% пациентов и сопряжен с повышенным риском рака желчного пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, холангиокарциномы, а у пациентов с сопутствующим воспалительным заболеванием кишечника — рака толстой кишки. Заболевание с поражением мелких протоков имеет лучший прогноз и более низкий риск холангиокарциномы, чем классическое заболевание. Перекрестный фенотип более чувствителен к иммунотерапии.

Заболевание обычно манифестирует прогрессирующей слабостью и кожным зудом. В популяционном исследовании большинство пациентов (57%) имели бессимптомные лабораторные отклонения; у остальных наблюдались симптомы, включая боль в животе, зуд, диарею, желтуху, усталость и лихорадку (1). Могут развиться стеаторея и дефицит жирорастворимых витаминов. Персистирующая желтуха свидетельствует о далеко зашедшем патологическом процессе. Симптоматические желчные камни и холедохолитиаз развиваются примерно у 50% пациентов, а бактериальный холангит — примерно у 40% (1).

У некоторых пациентов заболевание протекает бессимптомно до поздних стадий, первым проявлением является гепатоспленомегалия и/или цирроз печени.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) прогрессирует медленно, но неуклонно. В терминальной фазе развиваются декомпенсированный цирроз печени, портальная гипертензия, асцит и печеночная недостаточность.

Несмотря на ассоциацию между ПСХ и воспалительной болезнью кишечника, каждое из этих заболеваний имеет свое клиническое течение. Язвенный колит может появиться задолго до ПСХ, ассоциация с которым способствует более легкому течению заболевания. Тотальная колэктомия не приводит к изменению течения ПСХ (2). Одновременное наличие ПСХ и ВЗК повышает риск развития колоректального рака независимо от того, была ли пересадка печени проведена по поводу ПСХ. Холангиокарцинома развивается у 10–20% больных (3, 1).

• Лабораторные методы

• УЗИ брюшной полости

• Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (МРХП)

• Иногда биопсия печени для диагностики фенотипов с поражением мелких протоков или фенотипов перекреста с аутоиммунным гепатитом

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) следует подозревать при наличии необъяснимых изменений в функциональных печеночных пробах, в частности, у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Клиническая картина холестаза: повышение показателей щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТ), незначительное повышение аминотрансфераз. Гамма-глобулины и IgM также повышены. Обычно определяются антинуклеарные антитела и pANCA. Антимитохондриальные антитела – характерный признак первичного билиарного холангита – обычно негативны. Определение уровня IgG4 в сыворотке проводится для исключения IgG4-связанного склерозирующего холангита (1).

Визуализация гепатобилиарной системы начинается с проведения ультрасонографии, чтобы исключить внепеченочную билиарную обструкцию. Хотя ультразвуковое исследование или КТ могут показать расширение протоков, для диагностики требуется холангиография, чтобы выявить множественные стриктуры и расширения во внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоках. Холангиографию следует начинать с магнитно-резонансной холангиопанкреатографии (МРХП). Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) избегается для исключительно диагностических целей и проводится только при необходимости биопсии или вмешательства из-за риска осложнений (1).

Биопсия печени обычно не требуется для диагностики, но может выявить поражение только мелких желчных протоков и обнаружить перекрёстный синдром с аутоиммунным гепатитом. При проведении биопсии выявляются пролиферация желчных протоков, перидуктальный фиброз, воспаление и исчезновение желчных протоков. При прогрессировании болезни перидуктальный фиброз распространяется и со временем приводит к вторичному билиарному циррозу.

Взрослые с ПСХ, даже при отсутствии цирроза, должны проходить визуализацию брюшной полости (УЗИ, КТ брюшной полости или МРТ/МРХПГ) каждые 6–12 месяцев для скрининга рака желчного пузыря и холангиокарциномы. Необходимо регулярно контролировать уровень сывороточного углеводного антигена (СА) 19-9 (2).

Колоноскопию с биопсией необходимо проводить у пациентов без наличия в анамнезе воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) на момент постановки диагноза ПСХ, а также их следует ежегодно с момента установления диагноза ПСХ проводить у пациентов с ПСХ и ВЗК из-за повышенного риска развития колоректальной аденокарциномы.

• Секвестранты желчных кислот для купирования симптомов

• Урсодезоксихолевая кислота может улучшить печеночные пробы, но не имеет четкого преимущества для выживаемости

• Дилатация крупных структур при эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ)

• При возвратном бактериальном холангите или осложнениях печеночной недостаточности – трансплантация печени

Бессимптомным пациентам может потребоваться лишь наблюдение (например, физикальное обследование и исследование функции печени два раза в год).

Секвестранты желчных кислот (например, холестирамин) являются терапией первой линии при зуде, рефрактерном к антигистаминным препаратам и нефармакологической терапии (например, местным смягчающим средствам) (1). Урсодезоксихолевая кислота также уменьшает зуд и улучшает биохимические показатели (особенно щелочную фосфатазу), но данные об улучшении выживаемости в лучшем случае противоречивы (2). Рутинное назначение антибиотиков не рекомендуется, но они применяются при эпизодах бактериального холангита.

Проведение терапевтической ЭРХПГ рекомендуется при клинически значимых стриктурах, а также при бактериальном холангите (1, 3). Если единичная стриктура является основной причиной обструкции (доминантные стриктуры могут развиться у до 45% пациентов), то дилатация при ЭРХПГ (с браш-цитологией и флуоресцентной гибридизацией in situ [FISH] для скрининга на холангиокарциному) и стентирование могут облегчить симптомы.

Пересадка печени улучшает выживаемость и качество жизни пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) (1). Показания включают рецидивирующий бактериальный холангит, осложнения терминальной стадии заболевания печени (например, трудноизлечимый асцит, портосистемная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода) или холангиокарциному (у тщательно отобранных пациентов).

У пациентов с сочетанием первичного склерозирующего холангита и аутоиммунного гепатита лечение следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями по аутоиммунному гепатиту (1).