Нейрофиброматоз представляет собой группу родственных генетических заболеваний с частично перекрывающимися клиническими проявлениями. Это заболевание характеризуется развитием различных типов доброкачественных или злокачественных опухолей, которые затрагивают центральные или периферические нервы, и часто приводит к возникновению пигментных пятен на коже, а иногда и к другим проявлениям. Диагноз ставится прежде всего на основании клинических данных. К методам лечения доброкачественных опухолей относятся хирургическое вмешательство, таргетная лекарственная терапия (например, ингибиторы MEK и ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов), а также междисциплинарная поддерживающая помощь. Злокачественные опухоли (которые встречаются реже) можно лечить химиотерапией.
Нейрофиброматоз представляет собой группу наследственных нейрокожных синдромов, для которых характерно постепенное развитие доброкачественных и/или злокачественных опухолей.
Эпидемиология и этиология нейрофиброматоза
Существует 3 основных типа нейрофиброматоза:
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1)
NF2-шванноматоз (NF2)
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз)
Обратите внимание, что термины NF2-связанный шванноматоз и не-NF2 шванноматоз рекомендованы Международной консенсусной группой по диагностическим критериям нейрофиброматоза (М-NF-ДК), поскольку они лучше отражают обновленные критерии этих заболеваний, включающие клинические особенности и генетическое тестирование (1). Cм. также таблицу ).
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1)
NF1 (болезнь фон Реклингхаузена) — наиболее распространённая форма. На его долю приходится около 96% всех случаев нейрофиброматоза (2). По данным одного метаанализа, суммарная заболеваемость NF1 при рождении в мире составляет примерно 1 случай на 2600 новорождённых (3).
NF1 вызван герминальными патогенными вариантами в гене NF1 (гене-супрессоре опухолей), расположенном в области 17q11.2, который кодирует нейрофибромин; описано более 1000 таких вариантов. Тип наследования – аутосомно-доминантный; примерно в 50% случаев заболевание обусловлено мутациями de novo в половых клетках (4).
NF1 проявляется в виде неврологических и кожных симптомов, а иногда поражает мягкие ткани или кости. Характерна выраженная фенотипическая вариабельность (5).
NF2-шванноматоз (NF2)
На долю NF2 приходится около 3% всех случаев нейрофиброматоза (2). Согласно исследованию, проведённому на северо-западе Англии (Соединённое Королевство), заболеваемость NF2 при рождении составляет 1 случай на 27 956 новорождённых (6).
NF2 представляет собой ген-супрессор опухолей, локализованный в области 22q12.2 и кодирующий белок мерлин (7); описано 200 вариантов. Примерно у половины пациентов с NF2 мутация наследуется от поражённого родителя по аутосомно-доминантному типу (8).
NF2 преимущественно проявляется врождёнными двусторонними вестибулярными шванномами – опухолями вестибулярной ветви VIII черепного нерва.
Не-НФ2 шванноматоз
Шванноматоз, не ассоциированный с NF2 (шванноматоз), является самым редким типом нейрофиброматоза. Ранее шванноматоз считался вариантом NF2, так как в обоих состояниях наблюдаются множественные шванномы; однако позже он был признан генетически и клинически самостоятельным заболеванием.
Согласно одному исследованию, проведённому на северо-западе Англии (Соединённое Королевство), заболеваемость шванноматозом при рождении составляет 1 случай на 68 956 новорождённых (6). В 15–25% случаев шванноматоз носит семейный характер и обусловлен герминальной мутацией в генах SMARCB1 или LZTR1; тип наследования – аутосомно-доминантный (9). Оба гена относятся к генам-супрессорам опухолей и локализованы на участке хромосомы 22q11.21–23, в непосредственной близости от гена NF2 (1). В остальных случаях генетическая предрасположенность не доказана, но при изучении образцов тканей от некоторых пациентов выяснилось, что вовлечены другие мутации одного и того же гена.
Шванномы развиваются в спинномозговых и периферических нервах и иногда могут быть довольно болезненными. В отличие от NF2, для шванноматоза не характерно развитие вестибулярных шванном.
Справочные материалы по эпидемиологии и этиологии
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Патогенез нейрофиброматоза
Опухолеобразование при нейрофиброматозах связано с утратой функции ключевых генов-супрессоров опухолей (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), что ведёт к нарушению клеточных сигнальных путей; при этом дополнительные генетические факторы и факторы микроокружения влияют на инициацию опухолей, их рост и злокачественную трансформацию. Нейрофибромин — это белок-супрессор опухолей, кодируемый геном NF1, а мерлин — белок-супрессор опухолей, кодируемый геном NF2, которые при мутации вызывают нейрофиброматоз 1 типа и 2 типа.
К ключевым сигнальным путям с нарушенной регуляцией, приводящим к развитию опухолей, относятся (1):
NF1: потеря функции нейрофибромина приводит к активации сигнальных путей Ras/MAPK и PI3K/mTOR что способствует неконтролируемой пролиферации клеток.
NF2: потеря функции мерлина нарушает контактное торможение в сигнальных путях PI3K/AKT, Raf/MEK/ERK и mTOR, что способствует неконтролируемой пролиферации клеток Шванна и приводит к формированию двусторонних вестибулярных шванном.
Шванноматоз, не связанный с NF2: инактивация генов SMARCB1 и LZTR1, а также NF2, приводит к развитию множественных шванном, не затрагивающих вестибулярный нерв, в отличие от двусторонних вестибулярных шванном, характерных для NF2.
Согласно одной из предложенных гипотез, при семейном шванноматозе развитие опухолей связано с тремя последовательными генетическими событиями:
С наследственной (герминальной) мутацией в одном из генов — LZTR1 или SMARCB1
С потерей гетерозиготности в области 22q хромосомы, приводящей к утрате аллелей дикого типа генов LZTR1, SMARCB1 и NF2
С соматической мутацией, приводящей к инактивации оставшегося аллеля NF2 (2)
Предполагается, что данная последовательность событий в конечном итоге приводит к биаллельной инактивации генов LZTR1, SMARCB1 и NF2.
Опухоли могут быть периферическими или центральными.
Периферические опухоли более характерны для НФ1 и могут развиваться в любом месте по ходу периферических нервов. Гистопатологически эти опухоли относятся к нейрофибромам; они развиваются из оболочек нервов и представлены смесью шванновских клеток, фибробластов, нервных клеток и тучных клеток. Большинство из них появляется в подростковом возрасте. Иногда они могут трансформироваться в злокачественные опухоли периферических нервных оболочек. Выделяют несколько форм:
кожные нейрофибромы являются мягкими и мясистыми.
подкожные нейрофибромы являются твердыми и узловатыми.
узловатые плексиформные нейрофибромы могут затрагивать корешки спинномозговых нервов, обычно растущие через межпозвонковые отверстия, с формированием интра-спинальных и экстраспинальных образований (гантелевидной опухоли). Интраспинальная часть может сжимать спинной мозг.
диффузные плексиформные нейрофибромы (подкожные узелки или аморфные разрастания подлежащей кости или шванновских клеток) могут быть уродующими и приводить к дефициту дистальнее нейрофибромы. Диффузные плексиформные нейрофибромы могут переродиться в злокачественные и являются, по-видимому, наиболее частыми предвестниками возникновения злокачественных опухолей периферических нервных оболочек у людей с NF1.
шванномы развиваются из шванновских клеток, редко подвергаются злокачественной трансформации, и могут поражать периферические нервы в любой части тела. По сравнению с другими опухолями периферической нервной системы шванномы при NF1 встречаются редко.
Центральные опухоли имеют несколько форм:
оптические глиомы - это низкодифференцированные пилоидные астроцитомы, которые могут быть бессимптомными, или разрастаться на столько, чтобы вызывать компрессию зрительного нерва и слепоту. Эти опухоли возникают преимущественно у детей младшего возраста, как правило, выявляются к 5 годам и редко развиваются после 10-летнего возраста. Эти опухоли развиваются при НФ1.
Вестибулярные шванномы (акустические невриномы): эти опухоли являются ключевым отличительным признаком NF2. Они могут вызывать головокружение, атаксию, снижение слуха и шум в ушах из-за компрессии VIII пары черепных нервов; в ряде случаев развивается слабость лицевых мышц вследствие сдавления соседней VII пары черепных нервов.
Менингиомы: эти опухоли развиваются у некоторых людей, особенно у людей с НФ2.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Симптомы и признаки нейрофиброматоза
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1)
Большинство пациентов с НФ-1 асимптоматичны. У некоторых проявляются неврологические симптомы или деформация костей. У многих пациентов характерные поражения кожи могут проявляться при рождении или развиваться в младенческом возрасте.
Поражения цвета "кофе с молоком" – умеренно-коричневые (кофе с молоком) веснушкоподобные пятна, чаще всего присутствующие на туловище, в области таза и в сгибательных складках локтей и коленей. У детей с NF1 выявляют ≥ 6 пятен «кофе с молоком» (café-au-lait), нередко — значительно больше. Эти макулы размером > 5 мм у пациентов препубертатного периода и > 15 мм в постпубертатном периоде (см. таблицу ). Количество таких пятен при рождении прямо связано с вероятностью наличия NF1 и может достигать 95% у пациентов с ≥ 5 пятнами (1). Пятна «кофе с молоком» встречаются не только при нейрофиброматозе и должны учитываться при проведении дифференциальной диагностики (например, синдром Легиуса, синдром Мак-Кьюна – Олбрайта, синдром Нунан, туберозный склероз, анемия Фанкони).
Распространенными являются кожные нейрофибромы, возникающие по ходу небольших периферических нервов. В течение периода позднего детства эти опухоли кожи различных размеров и форм появляются в количестве от нескольких штук до нескольких тысяч. Они могут быть телесного цвета, иметь розоватую окраску или цвет загара и обычно протекают бессимптомно.
Плексиформные нейрофибромы могут развиваться и имеют тенденцию вырастать до больших размеров, порождая ассиметрично утолщенные деформированные образования, иногда с гипертрофированными изъянами, которые могут поражать нервы и другие структуры. Плексиформные нейрофибромы также могут затрагивать черепные нервы, обычно V, IX и X пары.
Неврологические симптомы варьируются в зависимости от расположения и числа нейрофибром. Большие нейрофибромы могут давить на нерв, из которого образовались, и вызывать дистальную парестезию, боль, а также потерю чувствительности или слабость, в зависимости от функции вовлеченного в патологический процесс нерва. Нейрофибромы, которые формируются по ходу корешков спинальных нервных путей, особенно там, где нервные корешки окружены костями, могут сдавливать эти корешки и вызывать корешковую боль, слабость или обширную потерю чувствительности в этой зоне. Компрессия черепных нервов плексиформными нейрофибромами проявляется симптомами, соответствующими нарушению функции поражённых нервов (например, боль, чувствительные и двигательные нарушения).
На изображении представлена одиночная нейрофиброма — доброкачественная опухоль, происходящая из фиброзной оболочки, окружающей нервные структуры.
На изображении представлена одиночная нейрофиброма — доброкачественная опухоль, происходящая из фиброзной оболочки, окр
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета кофе с молоком (плоские коричневатые пятна) на спине пациента с нейрофиброматозом.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета ко
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
© Springer Science+Business Media
На изображении представлена одиночная нейрофиброма — доброкачественная опухоль, происходящая из фиброзной оболочки, окружающей нервные структуры.
На изображении представлена одиночная нейрофиброма — доброкачественная опухоль, происходящая из фиброзной оболочки, окр
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета кофе с молоком (плоские коричневатые пятна) на спине пациента с нейрофиброматозом.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (приподнятые розовые или коричневатые узелки) и пятна цвета ко
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
На данной фотографии показаны множественные нейрофибромы (коричневатые узелки) у пациента с нейрофиброматозом.
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
На этой фотографии представлены веснушкообразные пятна в области подмышек в NF1.
© Springer Science+Business Media
Костные аномалии включают:
Дисплазию большого крыла клиновидной кости (задней стенки глазницы) с последующим пульсирующим экзофтальмом
Поднадкостничные кисты кости
Вертебральный скаллопинг
Истончение кортикального слоя длинных костей (например, искривление большеберцовой кости)
Ложный сустав
На данном корональном Т2-взвешенном МР-изображении показаны дисплазия крыла клиновидной кости и крупная плексиформная нейрофиброма, инфильтрирующая левую область волосистой части головы и жевательные пространства.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На этом фото на левой руке пациента имеется плексиформная неврома, простирающаяся от дельтовидной бугристости проксимального отдела плечевой кости до кисти. На плечевую кость воздействуют множественные переломы в средней трети диафиза, связанные с истончением кортикальной кости и псевдоартрозом. У пациентки невысокий рост, а также имеется сколиоз и расширение поясничного канала, вызванные передним менингоцеле.
У некоторых пациентов возникают оптические глиомы и узелки Лиша (гамартомы радужки). Глиомы зрительного нерва обычно протекают бессимптомно и не требуют лечения, если только не происходит их прогрессирующее увеличение в размерах, что может приводить к нечеткости зрения или потере периферического зрения, двоению в глазах и боли (2).
Кроме того, у пациентов с NF1 имеются изменения в стенках артерий, которые могут привести к синдрому Моямоя (стеноз или окклюзия артерий виллизиева круга и близлежащих артерий с формированием сети небольших коллатеральных сосудов) либо к внутричерепной аневризме.
У некоторых детей наблюдаются когнитивный дефицит, трудности в обучении и макроцефалия.
Узелки Лиша радужки являются гиперпигментированными меланоцитарными гамартомами (стрелки).
У детей и подростков с NF1 может развиваться детский хронический миеломоноцитарный лейкоз, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и рабдомиосаркома. Феохромоцитома может возникнуть в любом возрасте.
Злокачественные опухоли возникают редко, однако намного чаще, чем в общей популяции; они включают в себя супратенториальные глиомы или глиомы ствола головного мозга, а также трансформацию плексиформных нейрофибром в злокачественные опухоли оболочек периферических нервов. Эти опухоли могут развиваться в любом возрасте.
NF2-шванноматоз (NF2)
При нейрофиброматозе 2 типа (NF2) развиваются двусторонние вестибулярные шванномы, которые проявляются симптомами в детском или раннем взрослом возрасте. Они вызывают двустороннюю потерю слуха, нарушения равновесия (например, головокружение, неустойчивость) и иногда головную боль или слабость лицевых мышц. Могут присутствовать двусторонние невриномы VIII пары черепных нервов (вестибулокохлеарных).
Субкапсулярная или кортикальная катаракта, ретинальная гамартома или эпиретинальная мембрана могут возникать в детском или молодом взрослом возрасте.
У членов семьи могут выявляться глиомы (например, эпендимомы), менингиомы или шванномы.
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз)
При шванноматозе на черепно-мозговых, спинномозговых и периферических нервах развиваются многочисленные шванномы. Примечательно, что вестибулярные шванномы не развиваются, и у пациентов не возникает потеря слуха. Другие типы опухолей, которые иногда наблюдаются при нейрокожных нарушениях, также не развиваются.
Обычно первым симптомом шванноматоза является боль, которая может стать хронической и тяжелой. В зависимости от места локализации шванномы могут развиться другие симптомы.
Справочные материалы по симптоматике
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Диагностика нейрофиброматоза
В первую очередь, сбор анамнеза и физикальное обследование
МРТ головного мозга или КТ головы
Иногда генетические тесты
NF1 чаще всего заподозривают при плановом физикальном осмотре (иногда по поводу косметических жалоб) либо при обследовании в связи с отягощённым семейным анамнезом. Диагноз для всех трех типов выставляется преимущественно клинически (см. таблицу ) путем проведения тщательного объективного обследования, сосредоточенного на кожной, опорно-двигательной и нервной системах. У детей с множественными пятнами «кофе с молоком» следует подозревать NF1 и проводить динамическое наблюдение, даже при отсутствии других признаков или семейного анамнеза NF1 (например, при синдроме Легиуса) (1).
МРТ головного мозга выполняют у пациентов с неврологическими симптомами или признаками, а также у детей младшего возраста, соответствующих клиническим критериям NF1, при невозможности проведения детального исследования зрения и наличии подозрения на глиому зрительного нерва. На МРТ изображениях в Т2-режиме визуализируется утолщение или извилистость зрительных нервов и гиперинтенсивные поражения паренхимы, которые со временем изменяются и коррелируют с небольшими кистозными структурами при NF1; чтобы определить невриномы вестибулярного нерва или менингиомы при NF2 (2), можно использовать МРТ. При подозрении на вестибулярною шванному проводят КТ гребня височной кости; обычно при этом исследовании визуализируется расширение слухового прохода.
Несмотря на то что диагноз, как правило, устанавливается на основании клинических критериев, пациентам с подозрением на нейрофиброматоз, не соответствующим этим критериям, рекомендуется генетическое тестирование – с выявлением герминального патогенного варианта в NF1, а не варианта неопределённого клинического значения. Это тестирование особенно важно при неполной клинической картине у детей раннего возраста или при необходимости дифференцировать NF1 от фенотипически сходных состояний, таких как синдром Легиуса. Тестирование может включать секвенирование геномной ДНК и/или комплементарной ДНК, а также таргетный анализ генов на наличие делеций. См. таблицу .
Диагностика нейрофиброматоза
Тип | Критерии |
|---|---|
Нейрофиброматоз 1 типа (NF-1) | Диагноз NF1 устанавливается, если присутствуют ≥ 2 из следующих признаков:
|
NF2-шванноматоз (NF2) | Одно из следующего:
ИЛИ Основные критерии (2 из нижеперечисленных):
ИЛИ Один главный критерий и 2 из следующих второстепенных критериев:
|
Не-NF2 шванноматоз (шванноматоз) | SMARCB1- и LZTR1-ассоциированный шванноматоз (1 из нижеследующих):
22q-ассоциированный шванноматоз (все из перечисленного ниже):
Шванноматоз, не уточненный иначе (оба признака, генетическое тестирование не проводилось):
|
* Эти критерии могут учитываться дважды (т.е. 2 выраженные шванномы принимаются за 2 второстепенных критерия). | |
† Наличие множественных менингиом считается главным критерием. | |
‡ These criteria can be counted only once (ie, bilateral cortical cataracts count as 1 minor criterion). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Справочные материалы по диагностике
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Лечение нейрофиброматоза
При симптомных нейрофибромах при NF1 применяют хирургическое удаление, а при неоперабельных опухолях — таргетную терапию (например, ингибиторы MEK)
При злокачественных опухолях проводится химиотерапия
При вестибулярных шванномах - операция и в отдельных случаях бевацизумаб
При не-NF2-шванноматозе - в первую очередь купирование боли
Ведение пациентов с нейрофиброматозом обычно носит междисциплинарный характер и требует участия неврологов, офтальмологов, ортопедов и онкологов (1). Индивидуальный подход к лечению определяется типом заболевания (NF1, NF2 или шванноматоз, не связанный с NF2), клинической картиной и тяжестью течения (2).
У пациентов с NF1 отдельные нейрофибромы (кожные или плексиформные), сопровождающиеся выраженной симптоматикой, могут требовать хирургического удаления; при небольших размерах возможно их удаление с использованием лазера или электрокоагуляции. В связи с глубокой локализацией хирургическое удаление плексиформных нейрофибром может сопровождаться утратой функции поражённого нерва; кроме того, для них характерна склонность к рецидиву в зоне удаления. При симптоматических, но неоперабельных плексиформных нейрофибромах при NF1 стандартом лечения являются селективные ингибиторы митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), включая селуметиниб (для пациентов ≥ 1 года) и мирдаметиниб (для пациентов ≥ 2 лет). Эти препараты способны уменьшать объём опухолей и связанную с ними боль, а также улучшать качество жизни (3, 4).
Большинство оптических глиом протекают бессимптомно. У пациентов с подтверждённым нейрофиброматозом рекомендуется клиническое наблюдение на предмет развития глиом зрительного нерва каждые 6–12 месяцев до достижения возраста 8 лет (5); после этого рекомендуется ежегодный скрининг (6). Как для прогрессирующих оптических глиом, так и для ставших злокачественными поражений центральной нервной системы терапией выбора является химиотерапия. Новые подходы к терапии, включая другие ингибиторы MEK (например, траметиниб, биниметиниб), ингибиторы тирозинкиназ (например, кабозантиниб) и ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов (например, бевацизумаб), изучаются как варианты лечения при прогрессирующем или рефрактерном течении заболевания (7, 8).
Лечение вестибулярных шванном прежде всего хирургическое. Однако медленно растущие опухоли могут не нуждаться в немедленном хирургическом вмешательстве. При быстро растущих вестибулярных шванномах бевацизумаб продемонстрировал обнадёживающую эффективность в замедлении прогрессирования потери слуха и отсрочке необходимости хирургического вмешательства (9, 10). Сохранение и усиление слуха одинаково важны для оптимального лечения таких пациентов, поэтому все пациенты с NF2-ассоциированным шванноматозом должны быть направлены к аудиологу.
Лечение шванноматоза, не ассоциированного с NF2, преимущественно симптоматическое и направлено на длительный контроль боли, включая анальгетики, физиотерапию и проведение нервных блокад. Хирургическая резекция шванном рекомендуется, если пациент испытывает неконтролируемую боль или если шванномы являются причинами неврологического дефицита. В идеале таких пациентов обслуживает мультидисциплинарная команда, обладающая опытом лечения такого заболевания в различных его проявлениях.
Для всех типов нейрофиброматоза рекомендуется генетическое консультирование. Если один из родителей страдает нейрофиброматозом, риск его развития у детей составляет 50%; при отсутствии заболевания у обоих родителей риск для последующих детей остаётся неопределённым, поскольку новые мутации возникают часто, особенно при NF1.
Справочные материалы по лечению
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
2. Stewart DR, Korf BR, Nathanson KL, Stevenson DA, Yohay K. Care of adults with neurofibromatosis type 1: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018;20(7):671-682. doi:10.1038/gim.2018.28
3. Chen AP, Coyne GO, Wolters PL, et al. Efficacy and safety of selumetinib in adults with neurofibromatosis type 1 and symptomatic, inoperable plexiform neurofibromas (KOMET): a multicentre, international, randomised, placebo-controlled, parallel, double-blind, phase 3 study. Lancet. 2025;405(10496):2217-2230. doi:10.1016/S0140-6736(25)00986-9
4. Moertel CL, Hirbe AC, Shuhaiber HH, et al. ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma. J Clin Oncol. 2025;43(6):716-729. doi:10.1200/JCO.24.01034
5. Evans DGR, Salvador H, Chang VY, et al. Cancer and Central Nervous System Tumor Surveillance in Pediatric Neurofibromatosis 1. Clin Cancer Res. 2017;23(12):e46-e53. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0589
6. Carton C, Evans DG, Blanco I, et al. ERN GENTURIS tumour surveillance guidelines for individuals with neurofibromatosis type 1. EClinicalMedicine. 2023;56:101818. Published 2023 Jan 13. doi:10.1016/j.eclinm.2022.101818
7. Amato A, Imbimbo BP, Falsini B. Neurofibromatosis type 1-associated optic pathway gliomas: pathogenesis and emerging treatments. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2023;27(12):5636-5653. doi:10.26355/eurrev_202306_32804
8. Armstrong AE, Belzberg AJ, Crawford JR, Hirbe AC, Wang ZJ. Treatment decisions and the use of MEK inhibitors for children with neurofibromatosis type 1-related plexiform neurofibromas. BMC Cancer. 2023;23(1):553. Published 2023 Jun 16. doi:10.1186/s12885-023-10996-y
9. Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al. Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery. 2018; 82(2):E52-E54. doi:10.1093/neuros/nyx516
10. Screnci M, Puechmaille M, Berton Q, Khalil T, Mom T, Coll G. Bevacizumab for Vestibular Schwannomas in Neurofibromatosis Type 2: A Systematic Review of Tumor Control and Hearing Preservation. J Clin Med. 2024;13(23):7488. Published 2024 Dec 9. doi:10.3390/jcm13237488
Основные положения
Выделяют 3 типа нейрофиброматоза (NF): NF1, NF2-связанный шванноматоз (NF2) и не-NF2 шванноматоз (шванноматоз); причиной их возникновения являются генные мутации.
При НФ1 обычно развиваются кожные, неврологические симптомы и поражения костей, но может быть затронута любая часть тела.
НФ2 является причиной появления двусторонних вестибулярных шванном.
Шванноматоз вызывает множественные шванномы неинтрадермальной локализации; он не вызывает вестибулярные шванномы.
Диагноз ставится на основе клинических критериев; нейровизуализацию проводят при наличии неврологических нарушений.
Генетическое тестирование рекомендуется пациентам, у которых подозревается нейрофиброматоз, но которые не соответствуют клиническим критериям.
Нейрофибромы, являющиеся причинами тяжелых симптомов, могут быть удалены хирургическим путем.
Злокачественные опухоли могут потребовать химиотерапии.
Ингибиторы киназ или ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут способствовать уменьшению объёма опухолей и улучшению качества жизни пациентов.
Вестибулярные шванномы могут быть удалены хирургическим путем; при быстром росте шванном у некоторых пациентов возможно лечение бевацизумабом (ингибитором сосудистого эндотелиального фактора роста).
Шванноматоз, не ассоциированный с NF2, требует симптоматического лечения, направленного на длительный контроль боли.
