Циркулирующие антикоагулянты представляют собой аутоантитела, которые в естественной среде нейтрализуют специфические факторы свертывания крови in vivo (например, аутоантитела к фактору VIII или фактору V) или ингибируют фосфолипид-связывающие протеины in vitro (антифосфолипидные анитела). Иногда последний тип аутоантител вызывает кровотечение, связываясь с протромбин-фосфолипидным комплексом в условиях in vivo.
(См. также Обзор нарушений коагуляции (Coagulation Disorders)).
У больных с массивным кровотечением в сочетании с длительным частичным тромбопластиновым временем (ЧТВ) или протромбиновым временем (ПВ), которое не приходит в норму при повторяющемся проведении теста на смеси нормальной плазмы и плазмы больного в соотношении 1:1, следует подозревать циркулирующие антикоагулянты.
Аутоантитела, направленные против белково-фосфолипидных комплексов, обычно вызывают артериальный и/или венозный тромбоз (антифосфолипидный синдром [АФС]). Точная патофизиология тромбоза при синдроме антифосфолипидных тел неизвестна. Хотя белок-фосфолипидные аутоантитела часто связывают бета2-гликопротеин-1, неясно, как это взаимодействие вызывает тромбоз. В некоторых случаях аутоантитела связываются с протромбиново-фосфолипидным комплексом и вызывают гипопротромбинемию и кровотечение.
Ингибиторы фактора VIII и фактора IX
Изоантитела к фактору VIII синтезируются примерно у 30% пациентов с тяжелой формой гемофилии А как осложнение после многократного контакта с нормальными молекулами фактора VIII во время заместительной терапии (1). Аутоантитела к фактору VIII могут изредка возникать у пациентов без гемофилии, например, у женщин в послеродовом периоде как проявление основного системного аутоиммунного заболевания или транзиторного нарушения иммунной регуляции; или у пожилых пациентов без явных признаков других заболеваний. У больных с ингибитором фактора VIII могут развиваться опасные для жизни кровотечения.
Точно так же у пациентов с тяжелой гемофилией B могут появиться изоантитела к фактору IX, хотя это встречается реже, только у 2–3% (2).
Плазма, содержащая антитела фактора VIII, характеризуется длительным АЧТВ, которое не коррегируется при добавлении нормальной плазмы или других источников фактора VIII в соотношении 1:1 к плазме больного. Анализ проводится сразу после теста смешения и по прошествии инкубационного периода. Аналогичное тестирование проводится для антител фактора IX.
Общие справочные материалы
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol. 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE. Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia. 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Лечение коагуляционных нарушений, вызванных циркулирующими антикоагулянтами
У пациентов без гемофилии для элиминации ингибиторов применяют циклофосфамид, глюкокортикоиды или ритуксимаб.
У пациентов с гемофилией для элиминации ингибиторов применяют индукцию иммунной толерантности с длительным восполнением фактора свертывания его высокими дозами
У пациентов без гемофилии, у которых образуются ингибиторы факторов свертывания, для подавления выработки аутоантител используется лечение циклофосфамидом, глюкокортикоидами или ритуксимабом (моноклональное антитело к CD20 на лимфоцитах). У некоторых пациентов аутоантитела могут исчезать спонтанно.
У пациентов с гемофилией А ингибиторы фактора VIII устраняются с помощью индукции иммунной толерантности с восполнением фактора VIII в высоких дозах. Некоторые протоколы включают применение иммуносупрессии у пациентов с резистентными формами заболеваний.
У пациентов с гемофилией В и ингибиторами фактора IX воздействие фактора IX может стать причиной развития анафилактических реакций и нефротического синдрома. Десенсибилизация к фактору IX в сочетании с иммуносупрессией является потенциальной стратегией, способствующей индукции иммунной толерантности у таких пациентов.
Рекомбинантный человеческий фактор VIIa используется для лечения эпизодов острого кровотечения у пациентов с гемофилией A или B с ингибиторами или у пациентов без гемофилии, у которых вырабатываются аутоантитела к фактору VIII или IX. Концентраты активированного протромбинового комплекса также могут применяться для лечения кровотечений у пациентов с ингибиторами фактора VIII с гемофилией А или без нее. Поскольку концентраты активированного протромбинового комплекса содержат фактор IX, они не могут быть использованы для лечения пациентов с ингибиторами фактора IX (1).
Эмицизумаб (Emicizumab) представляет собой рекомбинантное гуманизированное биспецифическое моноклональное антитело, которое связывается как с фактором IX, так и с фактором X, связывает их в активный комплекс, подобный фактору Xase, что устраняет необходимость в факторе VIII. Эмицизумаб можно использовать для предотвращения или уменьшения частоты эпизодов кровотечения у пациентов с гемофилией А с ингибиторами фактора VIII или без них. Концизумаб, моноклональное антитело к ингибитору пути тканевого фактора (ИПТФ), снижает уровень ИПТФ, улучшая гемостаз несмотря на дефицит фактора VIII или фактора IX. Концизумаб можно применять при гемофилии А или В с ингибиторами или без них. Марстацимаб, еще одно гуманизированное моноклональное антитело к ИПТФ, действует аналогичным образом и используется для лечения гемофилии А или В без ингибиторов.
Фитусиран представляет собой малую интерферирующую РНК, направленную против антитромбина, которая ингибирует синтез антитромбина в печени. Снижение уровня антитромбина восстанавливает баланс гемостаза, несмотря на снижение уровня факторов VIII или IX. Фитусиран можно применять у пациентов с гемофилией А или В с ингибиторами или без них (2, 3).
Рекомбинантный свиной фактор VIII также доступен для лечения пациентов с гемофилией А с аутоантителами к фактору VIII (4). Структура свиного фактора VIII отличается от структуры человеческого фактора VIII. Следовательно, свиной фактор VIII может быть эффективен для гемостаза у пациентов с ингибиторами фактора VIII, антитела которых не вступают в перекрестную реакцию со свиным фактором VIII.
Справочные материалы по лечению
1. Kruse-Jarres R, Kempton CL, Baudo F, et al. Acquired hemophilia A: Updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol. 2017;92(7):695-705. doi:10.1002/ajh.24777
2. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 21:492–497, 2015. doi:10.1038/nm.3847
3. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 13:743–754, 2015. doi:10.1111/jth.12864
4. Ellsworth P, Chen S-L, Kasthuri RS, et al. Recombinant porcine FVIII for bleed treatment in acquired hemophilia A: findings from a single-center, 18-patient cohort. Blood Adv 2020. 4 (24): 6240–6249. doi:10.1182/bloodadvances.2020002977
