Апластическая анемия

Истинная апластическая анемия (наиболее распространенная у подростков и молодых людей) почти в половине случаев является идиопатической. Общепризнанными причинами являются:

• Химические вещества (например, бензол, неорганический мышьяк)

• Медикаменты (например, противоопухолевые препараты, антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, противосудорожные препараты, ацетазоламид, соли золота, пеницилламин, хинакрин) или токсины

• Гепатит (серонегативный относительно вирусов гепатита)

• Беременность

• Радиоактивное облучение

• Вирусы (вирус Эпштейна-Барр и цитомегаловирус)

• Наследственные заболевания недостаточности костного мозга вследствие генетических мутаций (например, Анемия Фанкони, Синдром Швахмана-Даймонда, врожденный дискератоз)

Точный механизм остается неясным, но в большинстве приобретенных случаев речь идет об иммунной атаке на гемопоэтическую стволовую клетку. Часто наблюдается клональный гемопоэз, а также существует риск прогрессирования миелоидного злокачественного новообразования.

Начало апластической анемии обычно протекает незаметно, часто через несколько недель или месяцев после заражения вирусом, воздействия лекарственными препаратами или токсинами (например, инсектицидами, бензолом), хотя иногда может быть и острым.

При апластической анемии анемия может вызывать слабость и быструю утомляемость, в то время как тяжелая тромбоцитопения может вызывать образование петехий, экхимозов, кровотечение из десен, в конъюнктиву и из других тканей. Агранулоцитоз обычно приводит к возникновению жизнеугрожающих инфекций. Спленомегалия отсутствует до момента развития трансфузионного гемосидероза.

• Общий анализ крови (ОАК) и количество ретикулоцитов

• Исследование костного мозга с проведением цитогенетического анализа (например, кариотипирование, флуоресцентная гибридизация in situ [FISH]) и молекулярного тестирования (например, секвенирование следующего поколения)

• Проточная цитометрия для (выявления размера) клона при пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ)

• Рассмотрение генетического тестирования (например, анализ хромосомных разрывов при анемии Фанкони и анализ длины теломер при нарушениях биологии теломер), особенно у молодых пациентов или у тех, кто имеет характерный семейный анамнез или характерные дисморфии

Апластическую анемию подозревают у пациентов с панцитопенией, особенно молодых. Тяжелая апластическая анемия определяется состоянием костного мозга при наличии клеточности < 25% (гипоцеллюлярность) и присутствием ≥ 2 нижеперечисленных признаков:

• Абсолютное количество нейтрофилов < 500/мкл (< 0,5 × 10⁹/л)

• Абсолютное количество ретикулоцитов < 60 000/мкл (< 60 × 10⁹/л)

• Количество тромбоцитов < 20 000/мкл (< 20 × 10⁹/л)

Очень тяжелая апластическая анемия определяется как абсолютное количество нейтрофилов < 200/мкл (< 0,2 х 10⁹/л).

Обнаружение клона ПНГ при проточной цитометрии позволяет исключить наследственный синдром (1).

Следует рассмотреть дополнительное тестирование на наследственные синдромы недостаточности костного мозга, особенно у молодых пациентов или пациентов с отягощенным семейным анамнезом или характерными дисморфиями других заболеваний, которые могут проявляться аналогично приобретенной апластической анемии (2). Примеры включают анализ хромосомных разрывов для диагностики анемии Фанкони, тестирование длины теломер при нарушениях теломерной биологии, а также рассмотрение возможности проведения генетического секвенирования.

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

• Если трансплантация невозможна, проводится иммуносупрессия с помощью лошадиного антитимоцитарного глобулина и циклоспорина, с элтромбопагом или без него.

При апластической анемии, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является лечебной и методом выбора, особенно у молодых пациентов с наличием совместимого донора. Традиционно иммуносупрессивная терапия (например, АТГ, циклоспорин) рекомендовалась для пожилых людей и лиц без совместимого донора, однако с улучшением результатов лечения с помощью аллогенных трансплантатов от неродственных и альтернативных доноров эти методы терапии все чаще используются в качестве лечения первой линии у этих пациентов. Использование гаплоидентичных трансплантатов костного мозга расширяет доступ к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

У пациентов, которые не являются кандидатами на трансплантацию или не имеют донора, иммуносупрессивная терапия с использованием лошадиного антитимоцитарного глобулина (ATG) в комбинации с циклоспорином обеспечивает общий уровень ответа примерно 60–70 % (1). Могут развиться аллергические реакции и сывороточная болезнь. Почти у половины пациентов встречается длительный рецидив или клональная трансформация в миелоидное злокачественное новообразование. У пациентов, первоначально получавших иммуносупрессивную терапию, у которых нет ответа на лечение (рефрактерное заболевание) или наблюдается рецидив, можно рассмотреть аллогенную трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток или повторный курс иммуносупрессии (например, добавление агониста рецепторов тромбопоэтина [т. е. элтромбопага], возобновление приема циклоспорина, кроличьего АТГ, алемтузумаба).

Для взрослых с тяжелой апластической анемией, получающих иммуносупрессивную терапию, экспертные консенсусные рекомендации рекомендуют АТГ, циклоспорин и элтромбопаг в качестве начального лечения, исходя из наличия донора и пригодности пациента для трансплантации костного мозга (2, 3, 4). Элтромбопаг продемонстрировал эффективность в клинических исследованиях как при начальной терапии, так и при рефрактерных формах заболевания в сочетании с иммуносупрессивной терапией. Добавление элтромбопага к АТГ и циклоспорину привело к более быстрым и улучшенным показателям гематологического ответа по сравнению с АТГ и циклоспорином в отдельности, но с аналогичной общей выживаемостью через 2 года (5). Хотя многие эксперты рекомендуют «тройную иммуносупрессивную терапию» (например, АТГ, циклоспорин и элтромбопаг) вместо АТГ в сочетании с одним только циклоспорином, другие избегают добавления элтромбопага из-за опасений по поводу более ранней злокачественной клональной эволюции и отсутствия доказательств улучшения общей выживаемости.