Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Болезнь Паркинсона

(Паркинсонизм)

Авторы:

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Последнее изменение содержания дек 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедления движений с уменьшением их амплитуды (брадикинезия), нарушений походки и/или положения тела. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение предназначено для восстановления функции дофаминергической системы в головном мозге леводопой плюс карбидопой и/или другими лекарствами (например, агонистами дофамина, ингибиторами МАО типа B [МАО-В], амантадином). При рефрактерных инвалидизирующих симптомах у пациентов без деменции можно назначать стереотаксическую глубокую стимуляция мозга или хирургическое удаление поврежденной области и введение леводопы и апоморфина через инфузионный насос.

Болезнь Паркинсона поражает приблизительно

  • 0,4% людей > 40 лет

  • 1% людей ≥ 65 лет

  • 10% людей ≥ 80 лет

Средний возраст начала заболевания составляет примерно 57 лет.

Как правило, БП идиопатическая.

Юношеский паркинсонизм, являющийся редким заболеванием, клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте. Начало в возрасте 21-40 лет иногда называют началом БП в молодости или ранним началом. Генетические причины более вероятны при юношеской и ранней болезни Паркинсона; эти формы могут отличаться от поздней болезни Паркинсона, потому что

  • Они прогрессируют медленнее.

  • Они очень чувствительны к дофаминергическому лечению.

  • Большинство случаев нарушения трудоспособности возникает вследствие немоторных симптомов, таких как депрессия, тревожное расстройство и боль.

Вторичный паркинсонизм – это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (например, лекарствами, цереброваскулярными заболеваниями, травмой, постэнцефалитическими остаточными явлениями).

Атипичным паркинсонизмом называют группу нейродегенеративных нарушений, которым свойственны некоторые особенности, подобные таковым при болезни Паркинсона, но присутствуют другие клинические проявления и худший прогноз, скромный ответ или отсутствие ответа на лечение препаратом леводопа, другой патогенез (например, нейродегенеративные нарушения, такие как множественная системная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич, деменция с тельцами Леви, и кортико-базальная дегенерация).

Патофизиология

Синуклеин – это нейрональный и глиальный белок, который может образовывать нерастворимые фибриллы и формировать Тельца Леви.

Патологическим отличительным клиническим признаком БП является

  • Наполненные синуклеином тельца Леви в нигростриарной системе

В то же время синуклеин может накапливаться и во многих других отделах нервной системы, включая дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус, неокортекс (новая кора), обонятельные луковицы, симпатические ганглии и межмышечное сплетение желудочно-кишечного тракта. Тельца Леви образуются в определенной временной последовательности, и, по мнению многих исследователей, БП является проявлением относительно поздней стадии системной синуклеинопатии. Другие синуклеинопатии (нарушения, сопровождающиеся отложениями синуклеина) включают деменцию с тельцами Леви и множественную системную атрофию. БП может проявляться сходно с другими синуклеинопатиями, например, вегетативной дисфункцией и деменцией.

В редких случаях БП развивается без образования телец Леви (например, при формах, обусловленных мутациями гена PARK 2).

При БП наблюдается дегенерация пигментных нейронов черной субстанции, голубоватого пятна и других дофаминергических ядерных образований ствола головного мозга. Утрата нейронов черной субстанции приводит к истощению запасов дофамина в дорсальной части скорлупы (часть базальных ганглиев) и вызывает многие из двигательных проявлений болезни Паркинсона (см. рисунок Базальные ганглии [Basal ganglia]).

Базальные ганглии

Базальные ганглии

Этиология

Как минимум в некоторых случаях БП вероятна генетическая предрасположенность. Отягощенный семейный анамнез по БП выявляют примерно в 10% случаев. Было выявлено несколько аномальных генов. Тип наследования может быть как аутосомно-доминантным в одних случаях, так и аутосомно-рецессивным в других.

При наследственных формах возраст начала заболевания, как правило, ниже, а течение заболевания, как правило, более легкое, чем при более позднем и предположительно ненаследственном начале БП.

Клинические проявления

У большинства пациентов симптомы болезни Паркинсона начинается незаметно.

Часто первым симптомом является тремор покоя одной руки. Тремор характеризуется:

  • Медленный и грубый

  • Более выражен в покое, уменьшается при движении и исчезает во сне

  • При эмоциональном напряжении или усталости амплитуда его увеличивается

  • Часто поражены запястье и пальцы, иногда с вовлечением большого пальца, который движется в противопоставлении указательному (например, при перекатывании в ладони таблетки или какого-либо другого небольшого предмета)

Как правило, вначале поражаются кисти или стопы, чаще асимметрично. Может также наблюдаться тремор нижней челюсти и языка, но не голоса. Выраженность тремора по мере прогрессирования заболевания может уменьшаться.

Мышечная ригидность часто развивается независимо от тремора. При исследовании движений суставов в пораженной конечности отмечаются полуритмичные толчки вследствие меняющейся выраженности мышечного гипертонуса, что напоминает движение шестеренок (повышение мышечного тонуса по типу «зубчатого колеса»).

Замедленность движений (брадикинезия) встречается почти всегда. Амплитуда движений также уменьшается (гипокинезия), у пациента возникают сложности при попытке начать движение (акинезия).

Ригидность и гипокинезия могут приводить к появлению болей в мышцах и чувства усталости. Лицо становится маскообразным (гипомимия), с приоткрытым ртом, и редким морганием. Дополнительным инвалидизирующим фактором становится чрезмерное слюнотечение (сиалорея). Речь становится монотонной, иногда отмечаются гипофония и дизартрия.

Гипокинезия и снижение контроля за движениями в дистальных группах мышц приводят к появлению микрографии (мелкий почерк) и значительно нарушают повседневную активность пациента. При совершении произвольных движений (например, во время ходьбы) пациенты могут внезапно останавливаться, застывать (симптом "замораживания" при ходьбе).

На более поздних стадиях БП появляется постуральная неустойчивость, приводящая к падениям. Пациентам трудно начать идти, трудно поворачиваться и остановиться. Они семенят, делая короткие шаги, держа руки согнутыми в области талии, и при ходьбе мало или вовсе не размахивают руками. Иногда они непреднамеренно ускоряют движения и постепенно укорачивают шаг; это нарушение походки называется семенящей походкой, и часто предшествует "замораживанию" при ходьбе. Утрата постуральных рефлексов приводит к смещению центра тяжести и появлению тенденции к падению вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Осанка становится сутулой.

Деменция развивается примерно у одной трети пациентов, как правило, на поздних стадиях БП. Ранними прогностическими признаками ее развития могут быть нарушение зрительно-пространственной ориентации (например, пациент может заблудиться, ведя машину) и снижение беглости речи.

Часто наблюдаются нарушения сна. Инсомния может быть следствием ноктурии или невозможности переворачиваться в кровати. Может развиваться поведенческое нарушение - расстройство быстрых движений глаз во время сна; при этом нарушении во время сна происходят эпизоды выраженной физической активности, обусловленные тем, что обычно развивающийся во время сна паралич мышц отсутствует. Недостаточность сна может усиливать депрессию и ухудшение когнитивных функций, а также способствовать появлению дневной сонливости. Недавные проведены исследования, показавшие, что поведеническое нарушение REM во время сна является маркером синуклеинопатий и указывает на более высокий риск развития деменции с тельцами Леви или деменции в рамках болезни Паркинсона.

В связи с тем, что синуклеинопатия развивается в различных отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы, часто могут наблюдаться неврологические проявления, не связанные с паркинсонизмом. Примеры:

  • Почти полная симпатическая денервация сердца, усугубляющая выраженность ортостатической гипотензии

  • Нарушение моторики пищевода, что усиливает проявления дисфагии и повышает риск аспирации

  • Нарушение перистальтики толстого кишечника, приводящее к запорам

  • Задержка и/или позывы на мочеиспускания могут приводить к недержанию мочи (встречается часто)

  • Аносмия (часто)

В отдельных случаях некоторые из этих симптомов развивается раньше, чем двигательные симптомы БП, и часто со временем ухудшаются.

Себорейный дерматит также часто наблюдается при болезни Паркинсона.

Диагностика

  • В основном по клинической картине на основе двигательных симптомов

Диагноз болезни Паркинсона является клиническим. БП может быть заподозрена при наличии характерного одностороннего тремора покоя, обеднения движений, мышечной ригидности. Во время проведения пальценосовой пробы в исследуемой конечности тремор исчезает (или ослабляется).

При неврологическом обследовании пациенты не могут хорошо выполнять быстро чередующиеся или быстрые последовательные движения. Чувствительность и сила мышц, как правило, не изменены. Рефлексы также изменяются, однако могут возникать трудности при попытке их вызвать вследствие выраженных тремора или мышечной ригидности.

Необходимо отличать замедление и снижение амплитуды движений при БП от обеднения движений и спастичности при поражении кортикоспинальных трактов. В отличие от БП, поражения корковых путей вызывают

  • Парез (слабость или паралич), преимущественно в дистальных мышц, обеспечивающих вертикальное положение тела

  • Гиперрефлексию

  • Реакцию мышц-разгибателей на подошве (симптом Бабинского)

  • Спастичность повышает мышечный тонус пропорционально частоте и степени растяжения мышцы, а затем ощущаемое мышечное сопротивление резко исчезает (симптом «складного ножа»)

Диагноз БП подтверждает наличие прочих симптомов (например, редкого моргания, обеднения мимики, нарушения постуральных рефлексов, изменения походки).

У пожилых, до установления диагноза БП должны быть исключены другие возможные причины снижения выраженности спонтанных движений или походки с короткими шагами, такие как тяжелая депрессия, гипотиреоз, использования антипсихотических или некоторых противорвотных препаратов.

Чтобы отличить БП от вторичного или атипичного паркинсонизма, клиницисты часто проверяют реакцию на назначение леводопы. Выраженный стойкий ответ убедительно свидетельствует в поддержку диагноза БП. Умеренный ответа или отсутствие ответа на леводопу в дозах по крайней мере 1200 мг/день требует исключать другую форму паркинсонизма. Чтобы выявить причины вторичного или атипичного паркинсонизма, следует

  • Тщательно собирать анамнез, включая информацию о профессиональной деятельности, приеме лекарственных препаратов, семейный анамнез

  • Проводить оценку для выявления неврологических дефицитарных симптомов, вызываемых другими, помимо БП, заболеваниями

  • Применять визуализирующие исследования нервной системы при наличии нетипичных особенностей (например, падения в начале заболевания, ранние когнитивные нарушения, идеомоторная апраксия [неспособность подражать жестам], гиперрефлексия)

Лечение

  • Карбидопа/леводопа (основная терапия)

  • Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях - антихолинергические препараты

  • Агонисты дофаминовых рецепторов

  • Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), всегда используемые совместно с леводопой, особенно при ослаблении ответа на леводопу

  • Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления

  • Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки

Для уменьшения выраженности симптомов болезни Паркинсона широко применяют ряд пероральных лекарственных препаратов (см. таблицу Некоторые широко используемые пероральные противопаркинсонические препараты [Causes of Myoclonus]).

Наиболее эффективным служит леводопа. Однако на поздних стадиях болезни Паркинсона, а иногда и вскоре после ее диагностики, ответ на леводопу может ослабевать, вызывая изменения двигательных симптомов и дискинезий (см. ниже). Чтобы сократить продолжительность терапии леводопой и, таким образом, свести к минимуму эти эффекты, врачи могут лечить молодых пациентов с легкой степенью инвалидизации при помощи:

  • ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)

  • агонистов дофамина (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин)

  • амантадина (который также является наилучшим вариантом при попытке уменьшить "дискинезии на пике дозы")

Тем не менее, если эти препараты контролируют симптомы недостаточно, следует незамедлительно начать терапию леводопой, поскольку это, как правило, позволяет значительно улучшить качество жизни. Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что леводопа становится неэффективной вследствие прогрессирования заболевания, а не вследствие накопления, как считалось ранее, поэтому раннее применение леводопы, вероятно, не увеличит риск развития неэффективности препарата.

У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).

Примесь леводопы

Леводопа является метаболическим предшественником дофамина, проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин. Комбинированное назначение периферического ингибитора декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.

Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности, но часто значительно ослабляет интенсивность тремора.

Частые краткосрочные нежелательные эффекты леводопы:

  • Тошнота

  • Рвота

  • Головокружение

Частые длительные нежелательные эффекты:

  • Психические и психиатрические нарушения (например, бред со спутанностью сознания, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])

  • Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)

Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.

По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.

Дозу карбидопы/леводопы повышают каждые 4–7 дней до тех пор, пока не будет достигнут максимальный эффект, или пока не разовьется нежелательный эффект. Риск развития нежелательных эффектов может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низкой дозы, например, с половины таблетки карбидопы/леводопы по 25/100 мг три или 4 раза в день (12,5/50 мг 3 или 4 раза в день), и медленно увеличивать до одной, двух или трех таблеток по 25/100 мг четыре раза в день. Предпочтительно не назначать леводопу с пищей, поскольку белок может уменьшить всасывание леводопы.

Если преобладают периферические нежелательные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы. Большинству пациентов с БП требуется прием леводопы по 400–1200 мг/день в разделенных дозах каждые 2–5 ч, но в некоторых случаях нарушения всасывания потребуется доза до 3000 мг/день.

Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды; она удобна у пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы с быстрым высвобождением карбидопы/леводопы.

Доступна форма с контролируемым высвобождением карбидопы/леводопы; однако, она, как правило, используется только для лечения ночных симптомов, потому что при приеме с пищей ее абсорбция является неустойчивой и она может находиться в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.

Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций леводопа применяется, несмотря на вызванные ее приемом галлюцинации или делирий.

Психоз лечат кветиапином или клозапином внутрь; эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидоан, оланзапина, всех типичных психотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Лечение кветиапином может быть начато с дозы 25 мг на ночь с повышением дозы на 25 мг каждые 1–3 дня вплоть до 400 мг на ночь или по 200 мг 2 раза в день. Несмотря на то, что клозапин наиболее эффективен, его использование ограничено из-за риска вызвать агранулоцитоз (по оценкам, частота развития этого нежелательного эффекта составляет 1%). При назначении клозапина его доза может составлять от 12,5–50 мг 1 раз/день до 12,5–25 мг 2 раза/день. Проводят общий анализ крови, еженедельно в течение 6 месяцев, затем каждые 2 недели в течение еще 6 месяцев, а затем каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов. Последние данные свидетельствуют, что для лечения психотических симптомов эффективен пимавансерин, не усугубляющий симптомы паркинсонизма; также при этом не требуется мониторинг уровня препарата. Если в дальнейшем эффективность и безопасность пимавансерина подтвердятся, он может стать препаратом выбора для лечения психоза в рамках БП.

После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна, и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной и неэффективной (колебания "да-нет эффекта"), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут развиться до следующего планового приема препарата ("нет эффекта"). Дискинезии и реакции "нет эффекта" обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы, в частности, короткого периода полувыведения (из-за пероральной формы) и прогрессирования заболевания.

Дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, который сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA (N-метил-d-аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 ч, что, конечно, весьма неудобно. Альтернативными методами уменьшения периодов "нет эффекта" (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; для надежного купирования дискинезии можно применить амантадин.

Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля (доступен на рынке в Европе) можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Изучают применение этой лекарственной формы для лечения тяжелых колебаний двигательной функции или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно. Выявлено, что эта лекарственная форма позволяет значительно уменьшить периоды "нет эффекта" и повысить качество жизни.

Амантадин

Амантадин наиболее часто применяют для следующего:

  • Уменьшение выраженности дискинезии, вызванной приемом леводопы

  • Уменьшение тремора

Амантадин целесообразно на ранних стадиях болезни Паркинсона с легкими нарушениями применять в качестве монотерапии, а затем - совместно с леводопой для повышения ее эффективности. Он может усиливать дофаминергическую активность, антихолинергическое действие или и то и другое. Амантадин также является антагонистом рецепторов NMDA и, таким образом, может способствовать замедлению прогрессирования БП и дискинезий. При применении в качестве монотерапии амантадин часто теряет свою эффективность в течение нескольких месяцев.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Препараты этой группы напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы в базальных ядрах. Они включают:

  • Прамипексол (от 0,75 до 4,5 мг/день перорально [общая дневная доза])

  • Ропинирол (3–6 мг/день перорально, до 24 мг/день [общая дневная доза])

  • Ротиготин (назначается трансдермально)

  • Апоморфин (инъекционно)

В некоторых странах по-прежнему можно использовать бромокриптин, но в Северной Америке его использование в основном ограничивается лечением аденомы гипофиза, так как увеличивает риск фиброзирования клапанов сердца и плевры.

Другое производное эрготамина - агонист дофаминовых рецепторов, перголид, был отозван с рынка, также вследствие повышенного риска развития фиброза клапанов сердца.

Агонисты дофаминовых рецепторов для приема внутрь можно применять в качестве монотерапии, однако обычно уже через несколько лет они становятся неэффективны. Эти препаратов может быть целесообразным применять в начале лечения, с низкими дозами леводопы, при высоком риске развития дискинезий и эффектов "да-нет" (например, у больных < 60 лет). Тем не менее, агонисты дофамина могут быть полезны на всех стадиях заболевания, в том числе в качестве дополнительной терапии на более поздних стадиях. Возможность применения агонистов дофаминовых рецепторов для приема внутрь могут ограничивать их нежелательные эффекты. В 1-2% случаев эти препараты могут вызывать игровую зависимость, чрезмерное увлечение покупками, гиперсексуальность, или переедание, что требует снижения дозы или отмены вызвавшего эффект препарата и рекомендации, по возможности, избегать применения этого класса препаратов.

На ранних стадиях болезни Паркинсона препараты прамипексол и ропинирол, применяемые перорально, могут быть использованы в сочетании с леводопой или без нее, или могут быть добавлены при необходимости, а также при отсутствии противопоказаний, в курс лечения на поздней стадии болезни. Эти препараты имеют период полувыведения от 6 до 12 часов и могут приниматься в качестве препаратов с немедленным высвобождением 3 раза в день. Их также можно принимать в качестве препаратов с замедленным высвобождением один раз в день, помогая минимизировать пики и спады их уровня в крови. Распространенным побочным эффектом является дневная сонливость.

Ротиготин, трансдермально 1 раз/день, обеспечивает более длительную дофаминергическую стимуляцию, чем препараты, вводимые другими способами. Дозирование начинают с 2 мг 1 раз/день и, как правило, увеличивают до 6 мг 1 раз/день. За пределами США могут быть рекомендованы более высокие дозы.

Апоморфин - агонист дофаминовых рецепторов для инъекционного введения, применяемый для неотложной терапии при частой и тяжелой акинезии (эффекты "нет"). Препарат начинает действовать быстро (в течение 5–10 мин), но недолго (60-90 мин). Апоморфин в дозе от 2 до 6 мг может вводиться подкожно до 5 раз/день (в зависимости от потребности). Первоначально проводится тест с введением 2 мг препарата, чтобы оценить риск развития ортостатической гипотензии. Артериальное давление измеряют в положениях стоя и лежа до введения препарата и спустя 20, 40 и 60 минут после введения. Прочие нежелательные реакции схожи с таковыми у других агонистов дофаминовых рецепторов. Возникновение тошноты можно предотвратить назначением триметобензамида в дозе 300 мг перорально 3 раза/день за 3 дня до начала терапии апоморфином и в течение последующих 2 месяцев лечения.

В некоторых странах доступно применение апоморфиновой подкожной помпы; она может быть использована вместо помпы с леводопой у пациентов с запущенной стадией БП, которые не являются кандидатами для функциональной хирургии.

Селективные ингибиторы МАО-B

Селективные ингибиторы МАО-Б включают селегилин и разагилин.

Селегилин ингибирует 1 из 2 основных ферментов, участвующих в биотрансформации дофамина в головном мозге, продлевая таким образом действие каждой дозы леводопы. У некоторых пациентов с легким эффектом "нет" селегилин помогает продлить период эффективности леводопы. При назначении в качестве начальной монотерапии селегилин купирует легкие симптомы; это позволяет отсрочить назначение леводопы примерно на 1 год. Доза 5 мг внутрь 2 раза в сут не вызывает гипертонических кризов, что иногда провоцируются неселективными ингибиторами МАО при употреблении в пищу тирамина (например, в составе некоторых сыров), из-за действия амфетаминоподобных метаболитов препарата. Несмотря на кажущееся отсутствие большого количества нежелательных реакций, применение селегилина может потенцировать вызванные леводопой дискинезии, когнитивные и психические нежелательные реакции, а также тошноту, требующих снижения дозы леводопы. Селегилин доступен также в форме для трансбуккального введения.

Разагилин ингибирует те же ферменты, что и селегилин. Он эффективен и хорошо переносится на начальных и поздних стадиях болезни; назначение разагилина по 1-2 мг перорально 1 раз/день аналогично назначению селегилина. В отличие от селегилина, он не имеет амфетаминоподобных метаболитов, так что теоретически, риск гипертонического криза при употреблении пациентами тирамина является более низким на фоне приема разагилина.

Антихоленергические препараты

Антихолинэргические лекарственные средства могут применяться в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания, а также на поздних как дополнение к леводопе. Они наиболее эффективны в отношении тремора. Дозы повышают очень медленно. Из нежелательных эффектов основные - когнитивные нарушения и сухость во рту; они особенно опасны у пожилых и могут быть принципиальной проблемой при применении этих лекарств. Таким образом, антихолинергические препараты обычно используют только у молодых пациентов при БП с преобладанием тремора или с некоторым дистоническим компонентом. Редко их используют в качестве дополнительной терапии у пожилых пациентов без когнитивных нарушений или психических расстройств.

Некоторые исследования с использованием мышиной модели показывают, что применение антихолинергических препаратов должно быть ограничено, поскольку эти препараты усиливают патологию белка тау и нейродегенерацию; степень усиления коррелирует с центральной антихолинергической активностью препарата (1, 2).

Наиболее часто применяются бензатропин и тригексифенидил.

В некоторых случаях для коррекции тремора могут быть эффективны блокаторы гистаминовых рецепторов с антихолинергическим действием (например, дифенгидрамин в дозе 25–50 мг перорально 2 или 3 раза/день, орфенадрин в дозе 50 мг перорально от 1 до 4 раз/день).

Трициклические антидепрессанты с антихолинергическим эффектом (например, амитриптилин 10–150 мг перорально на ночь), назначаемые по поводу депрессии, могут также служить полезным дополнением к терапии леводопой.

Ингибиторы катехол- О -метилтрансферазы (КОМТ)

Препараты этой группы (например, энтакапон, толкапон) ингибируют биотрансформацию леводопы и дофамина, тем самым хорошо дополняя терапию леводопой. Их широко используют при длительной терапии леводопой, когда ответ на леводопу в конце интервалов между приемами препарата постепенно ослабевает (так называемый феномен истощения эффекта дозы),

Энтакапон может быть использован в комбинации с леводопой и карбидопой. На каждую разовую дозу леводопы необходимо 200 мг энтакапона (максимальная доза составляет 200 мг 8 раз/день).

Толкапон ингибирует КОМТ мощнее, поскольку может преодолевать гематоэнцефалический барьер; однако его применяют реже, поскольку в редких случаях описана гепатотоксичность. Его целесообразно применять, если энтакапон не обеспечивает достаточной степени купирования эффектов "нет". Доза толкапону постепенно увеличивают со 100 до 200 мг три раза в день. Необходимо периодически контролировать уровень ферментов печени. Толкапон необходимо отменять при повышении уровней АЛТ или АСТ до вдвое превышающих верхний предел нормального диапазона или выше, или на фоне симптомов, позволяющих предположить развитие повреждения печени.

Таблица
icon

Наиболее часто применяемые пероральные агонисты дофаминовых рецепторов

Лекарственный препарат

Начальная доза

Средняя суточная доза и максимальная доза, если это применимо

Основные нежелательные реакции

Предшественники дофамина

Карбидопа/леводопа по 10/100, 25/100, 25/250 мг (с немедленным высвобождением активного вещества или растворимый)

По 1/2-1 таблетке в дозе 25/100 мг три раза в день или четыре раза в день

1–3 таблетки в дозе 25/100 мг 4 раза в день

Центральные: сонливость, спутанность сознания, ортостатическая гипотензия, психотические расстройства, кошмарные сновидения, дискинезии

Периферические: тошнота, анорексия, приступообразные спастические боли в животе, засорение желудка, ощущение сердцебиения

При внезапной отмене: нейролептический злокачественный синдром

Карбидопа/леводопа по 25/100 или 50/200 мг (с контролируемым высвобождением активного вещества; рекомендуется только для лечения ночных [не дневных] симптомов)

По 1 таблетке в дозе 25/100 мг перед сном

По 2 таблетки в дозе 50/200 мг перед сном

Противовирусные препараты

Амантадин

100 мг 1 раз/день

100-200 мг 2 раза/день

Спутанность сознания, задержка мочеиспускания, периферические отеки, повышение внутриглазного давления, сетчатое ливедо

Редко, при прекращении или уменьшении дозы: злокачественный нейролептический синдром

Агонисты дофаминовых рецепторов

Прамипексол

По 0,125 мг три раза в день

По 0,5 – 1 мг три раза в день

Максимальная доза: 4,5 мг/день

Лекарственная форма с замедленным высвобождением активного вещества: можно назначать 1 или 2 раза/день

Тошнота, рвота, сонливость, ортостатическая гипотензия, дискинезия, спутанность сознания, галлюцинации, делирий, психотические расстройства, пристрастие к азартным играм, обсессивно-компульсивное поведение

При внезапной отмене: Синдром отмены или злокачественный нейролептический синдром

Ропинирол

По 0,25 мг три раза в день

По 3 – 4 мг три раза в день

Максимальная доза: 24 мг/день

Лекарственная форма с замедленным высвобождением активного вещества: можно дозировать 1 раз/день

Антихоленергические препараты*

Бензатропин

0,5 мг на ночь

1 мг два раза в день - 2 мг три раза в день

Сухость во рту, задержка мочеиспускания, запор, нарушение зрения

Преимущественно у пожилых: спутанность сознания, делирий, нарушение терморегуляции вследствие уменьшения потоотделения

Тригексифенидил

1 мг 3 раза в день

2–5 мг три раза в день

Ингибиторы моноаминоксидазы типа В (МАО-В)

Разагилин

0,5 мг 1 раз/день

1 – 2 мг 1 раз/день

Тошнота, инсомния, сонливость, отеки

Селегилин

5 мг 1 раз/день

5 мг 2 раза/день

Может усиливать выраженность тошноты, инсомнии, спутанности сознания и дискинезий при применении с леводопой

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)

Энтакапон

200 мг с каждой принимаемой дозой леводопы

200 мг с каждой принимаемой дозой леводопы

Максимальная доза: 200 мг 8 раз/день

Из-за повышенной биодоступности леводопы: дискинезии, тошнота, дезориентация, галлюцинации

Не связанные с леводопой: боль в спине, диарея, изменение цвета мочи

При терапии толкапоном существует риск токсических поражений печени (редко)

Толкапон

100 мг три раза в день

100-200 мг три раза в день

*У пожилых антихолинергические препараты желательно не использовать. Поскольку эти препараты оказывают неблагоприятные эффекты, а также в связи с тем, что последние данные свидетельствуют о возможном усилении патологии белка тау и нейродегенерации на фоне их приема, использование этих препаратов должно быть ограничено.

Селегилин также выпускают в лекарственной форме для трансбуккального введения.

Энтакапон также выпускают в составе комбинированного препарата (карбидопа, леводопа и энтакапон).

Хирургическое лечение

Если препараты неэффективны и/или вызывают непереносимые нежелательные эффекты, можно рассмотреть проведение операции, в том числе глубокой стимуляции мозга и иссечения области поражения.

При дискинезиях вследствие терапии леводопой или выраженной изменчивости двигательных поражений часто рекомендуется проведение глубокой стимуляции мозга с воздействием на субталамическое ядро или внутренний сегмент бледного шара, чтобы изменить гиперактивность базальных ганглиев и таким образом уменьшить выраженность симптомов БП. При преобладании тремора возможно проведение стимуляции вентролатерального ядра таламуса, однако, учитывая, что эти нарушения часто сочетаются с другими, предпочтительно проведение стимуляции субталамического ядра, уменьшающей выраженность как тремора, так и других симптомов.

Хирургическое лечение области поражений направлено на прекращение гиперактивной стимуляции таламуса из внутренней капсулы бледного шара; для купирования тремора у пациентов с болезнью Паркинсона с преобладанием тремора иногда проводится таламотомия. Тем не менее, хирургическое лечение поврежденной области необратимо, и его эффект невозможно изменить с течением времени; проводить двустороннее хирургическое лечение области повреждения не рекомендуется, поскольку оно может вызывать серьезные нежелательные эффекты, например, дисфагию и дизартрию. Хирургическое лечение поврежденной области с включением субталамического ядра противопоказано, поскольку вызывает тяжелый баллизм.

При когнитивных нарушениях, деменции, или психических расстройствах хирургическое лечение нецелесообразно, поскольку нейрохирургическое лечение может усугубить когнитивные нарушения и психические расстройства, и риск появления дополнительных психических нарушений превышает преимущества от какого-либо улучшения двигательной функции.

Фокусированная ультразвуковая терапия

Фокусированная ультразвуковая терапия используется для разрушения небольшого количества ткани, которая нарушает двигательную функцию. Главной целью является контроль тремора. Фокусированная ультразвуковая терапия остается экспериментальным методом, но может стать доступной в будущем.

Лечебная физкультура

Целью является максимальная физическая активность. Пациентов необходимо побуждать как можно больше заниматься повседневными делами. При невозможности этого могут быть полезны занятия лечебной физкультурой и эрготерапия, что в определенной степени позволит поддерживать физическую активность. Инструкторам необходимо обучать пациентов адаптивным методикам и давать рекомендации по адаптации домашних условий (например, установка поручней для профилактики падений).

Для профилактики или купирования запора (который могут вызывать само заболевание, а также применяемые при нем противопаркинсонические препараты и/или снижение общей физической активности) пациентам необходимо придерживаться диеты с повышенным содержанием растительной клетчатки, стремиться поддерживать адекватный двигательный режим и потреблять должный объем жидкости в течение дня. Может быть полезным применение пищевых добавок (например, на основе подорожника) и слабительных препаратов (например, бисакодил в дозе от 10 до 20 мг перорально 1 раз/день).

Лицо, осуществляющее уход за больным, и проблемы, возникающие у пациентов в конце жизни

Поскольку БП прогрессирует, пациенты в конечном итоге, нуждаются в помощи в процессе нормальной повседневной деятельности. Следует сориентировать лиц, осуществляющих уход за пациентом, на ресурсы, которые могут помочь им узнать о физических и психологических эффектах БП и о том, как наилучшим образом поддержать активность пациента. Из-за того, что такой уход истощающий и стрессовый, опекуны должны быть направлены в группы поддержки для получения социальной и психологической помощи.

Со временем большинство пациентов становятся тяжело инвалидилизированными и неподвижными. Они могут быть не в состоянии принимать пищу, даже с посторонней помощью. Поскольку глотание становится все труднее, существует риск смерти вследствии аспирационной пневмонии. Для некоторых пациентов дома престарелых могут быть наилучшим местом для обеспечения ухода.

Перед тем как люди с БП станут недееспособными, они должны оставить заблаговременные распоряжения, указывающие вид медицинской помощи, которую они хотят получить в конце жизни.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017.

  • 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does Anticholinergic Activity Affect Neuropathology? Влияние нейровоспаления на болезнь Альцгеймера. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484. 

Ключевые моменты

  • Болезнь Паркинсона относится к синуклеинопатиям и, таким образом, может перекрываться с другими синуклеинопатиями (например, деменцией с тельцами Леви, множественной системной атрофией).

  • БП можно заподозрить по характерным особенностям: тремор в покое, ригидность мышц, медленные движения снижающейся интенсивности, нестабильность осанки и походки.

  • С нарушениями, вызывающими сходные симптомы, БП различают главным образом по данным анамнеза и объективного обследования, а также проверки реакции на леводопу; иногда информативными могут быть методы нейровизуализации.

  • Как правило, применяют леводопу/карбидопу (основой метод лечения), но до и/или вместе с леводопой/карбидопой можно использовать и другие препараты (амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы МАО-B, ингибиторы КОМТ).

  • Хирургическое лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, показано при рефрактерности симптомов к оптимальной лекарственной терапии и отсутствии когнитивного нарушения или психического расстройства.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Последнее

НАВЕРХ