Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Болезнь Паркинсона

(Паркинсонизм)

Авторы:

Hector A. Gonzalez-Usigli

, MD, HE UMAE Centro Médico Nacional de Occidente

Последнее изменение содержания май 2020
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия) и, в конечном итоге, нарушением походки и/или постуральной нестабильностью. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение предназначено для восстановления функции дофаминергической системы в головном мозге леводопой плюс карбидопой и/или другими лекарствами (например, агонистами дофамина, ингибиторами моноаминоксидазы типа B [МАО-В], амантадином). При рефрактерных инвалидизирующих симптомах у пациентов без деменции можно назначать стереотаксическую глубокую стимуляция мозга или хирургическое удаление поврежденной области и введение леводопы и апоморфина через инфузионный насос.

Болезнь Паркинсона поражает приблизительно

  • 0,4% людей > 40 лет

  • 1% людей ≥ 65 лет

  • 10% людей ≥ 80 лет

Средний возраст начала заболевания составляет примерно 57 лет.

Как правило, БП идиопатическая.

Юношеский паркинсонизм, являющийся редким заболеванием, клинически обычно проявляется в детстве или в подростковом возрасте. Начало в возрасте 21-40 лет иногда называют началом БП в молодости или ранним началом. Генетические причины более вероятны при юношеской и ранней болезни Паркинсона; эти формы могут отличаться от поздней болезни Паркинсона, потому что

  • Они прогрессируют медленнее.

  • Они очень чувствительны к дофаминергическому лечению.

  • Большинство случаев нарушения трудоспособности возникает вследствие немоторных симптомов, таких как депрессия, тревожное расстройство и боль.

Вторичный паркинсонизм Вторичный и атипичный паркинсонизм Вторичный паркинсонизм относится к группе заболеваний, клинически сходных с болезнью Паркинсона, но другой этиологии. Атипичный паркинсонизм относится к группе нейродегенеративных нарушений... Прочитайте дополнительные сведения – это функциональное нарушение в головном мозге, характеризующееся дофаминергической блокадой базальных ганглиев, аналогичной БП, но вызванной другими причинами (например, лекарствами, цереброваскулярными заболеваниями, травмой, постэнцефалитическими остаточными явлениями).

Атипичным паркинсонизмом Вторичный и атипичный паркинсонизм Вторичный паркинсонизм относится к группе заболеваний, клинически сходных с болезнью Паркинсона, но другой этиологии. Атипичный паркинсонизм относится к группе нейродегенеративных нарушений... Прочитайте дополнительные сведения называют группу нейродегенеративных нарушений, которым свойственны некоторые особенности, подобные таковым при болезни Паркинсона, но присутствуют другие клинические проявления и худший прогноз, скромный ответ или отсутствие ответа на лечение препаратом леводопа, другой патогенез (например, нейродегенеративные нарушения, такие как множественная системная атрофия Мультисистемная атрофия (МСА) Мультисистемная атрофия является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся поражением пирамидной системы, мозжечка и вегетативной нервной системы. Это понятие... Прочитайте дополнительные сведения , прогрессирующий надъядерный паралич Прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) Прогрессирующий надъядерный паралич - редкое нейродегенеративное заболевание с поражением центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим нарушением произвольных движений глазами... Прочитайте дополнительные сведения , деменция с тельцами Леви Деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона Деменция с тельцами Леви включает клинически диагностированную деменцию с тельцами Леви, а также деменцию, возникающую при болезни Паркинсона. Деменция с тельцами Леви характеризуется хроническим... Прочитайте дополнительные сведения , и кортико-базальная дегенерация).

Патофизиология болезни Паркинсона

Синуклеин – это нейрональный и глиальный белок, который может образовывать нерастворимые фибриллы и формировать Тельца Леви.

Патологическим отличительным клиническим признаком БП является

  • Наполненные синуклеином тельца Леви в нигростриарной системе

В то же время синуклеин может накапливаться и во многих других отделах нервной системы, включая дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, базальное ядро Мейнерта, гипоталамус, неокортекс (новая кора), обонятельные луковицы, симпатические ганглии и межмышечное сплетение желудочно-кишечного тракта. Тельца Леви образуются в определенной временной последовательности, и, по мнению многих исследователей, БП является проявлением относительно поздней стадии системной синуклеинопатии. Другие синуклеинопатии (нарушения, сопровождающиеся отложениями синуклеина) включают деменцию с тельцами Леви Деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона Деменция с тельцами Леви включает клинически диагностированную деменцию с тельцами Леви, а также деменцию, возникающую при болезни Паркинсона. Деменция с тельцами Леви характеризуется хроническим... Прочитайте дополнительные сведения и множественную системную атрофию Мультисистемная атрофия (МСА) Мультисистемная атрофия является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся поражением пирамидной системы, мозжечка и вегетативной нервной системы. Это понятие... Прочитайте дополнительные сведения . БП может проявляться сходно с другими синуклеинопатиями, например, вегетативной дисфункцией и деменцией.

В редких случаях БП развивается без образования телец Леви (например, при формах, обусловленных мутациями гена PARK 2).

При БП наблюдается дегенерация пигментных нейронов черной субстанции, голубоватого пятна и других дофаминергических ядерных образований ствола головного мозга. Утрата нейронов черной субстанции приводит к истощению запасов дофамина в дорсальной части скорлупы (часть базальных ганглиев) и вызывает многие из двигательных проявлений болезни Паркинсона (см. рисунок Базальные ганглии [Basal ganglia] Базальные ганглии Базальные ганглии ).

Базальные ганглии

Базальные ганглии

Этиология болезни Паркинсона

Как минимум в некоторых случаях БП вероятна генетическая предрасположенность. Отягощенный семейный анамнез по БП выявляют примерно в 10% случаев. Было выявлено несколько аномальных генов. Тип наследования может быть как аутосомно-доминантным в одних случаях, так и аутосомно-рецессивным в других. Мутация богатой лейцином повторной киназы 2 (LRRK2; также известной как PARK8) – гена, кодирующего белок дардарин. При спорадических случаях болезни Паркинсона это наиболее распространенная во всем мире мутация у пациентов ≥ 50 (примерно у 2%), также это наиболее распространенная аутосомно-доминантная мутация наследственных форм заболевания.

При наследственных формах возраст начала заболевания, как правило, ниже, а течение заболевания, как правило, более легкое, чем при более позднем и предположительно ненаследственном начале БП.

Симптомы и признаки болезни Паркинсона

У большинства пациентов симптомы болезни Паркинсона начинается незаметно.

Часто первым симптомом является тремор покоя одной руки. Тремор характеризуется:

  • Медленный и грубый

  • Более выражен в покое, уменьшается при движении и исчезает во сне

  • При эмоциональном напряжении или усталости амплитуда его увеличивается

  • Часто поражены запястье и пальцы, иногда с вовлечением большого пальца, который движется в противопоставлении указательному (например, при перекатывании в ладони таблетки или какого-либо другого небольшого предмета)

Как правило, вначале поражаются кисти или стопы, чаще асимметрично. Может также наблюдаться тремор нижней челюсти и языка, но не голоса. Выраженность тремора по мере прогрессирования заболевания может уменьшаться.

Мышечная ригидность часто развивается независимо от тремора. При исследовании движений суставов в пораженной конечности отмечаются полуритмичные толчки вследствие меняющейся выраженности мышечного гипертонуса, что напоминает движение шестеренок (повышение мышечного тонуса по типу «зубчатого колеса»).

Замедленность движений (брадикинезия) типична для болезни Паркинсона. Монотонная двигательная активность приводит к прогрессирующему или устойчивому снижению амплитуды движений (гипокинезии), а движения становятся трудно инициируемыми (акинезия).

Ригидность и гипокинезия могут приводить к появлению болей в мышцах и чувства усталости. Лицо становится маскообразным (гипомимия), с приоткрытым ртом, и редким морганием. Дополнительным инвалидизирующим фактором становится чрезмерное слюнотечение (сиалорея). Речь становится монотонной, иногда отмечаются гипофония и дизартрия.

Гипокинезия и снижение контроля за движениями в дистальных группах мышц приводят к появлению микрографии (мелкий почерк) и значительно нарушают повседневную активность пациента.

При болезни Паркинсона постуральная неустойчивость может развиться позже; если она присутствует во время дебюта заболевания, то необходимо заподозрить другие диагнозы. Пациентам трудно начать идти, трудно поворачиваться и остановиться. Они семенят, делая короткие шаги, держа руки согнутыми в области талии, и при ходьбе мало или вовсе не размахивают руками. Шаги могут непреднамеренно ускоряться, а длина шага постепенно укорачивается; такое нарушение походки называется семенящей походкой и часто предшествует "замораживанию" походки (когда без всяких предпосылок ходьба и другие произвольные движения внезапно прекращаются). Утрата постуральных рефлексов приводит к смещению центра тяжести и появлению тенденции к падению вперед (пропульсия) или назад (ретропульсия). Осанка становится сутулой.

Деменция развивается примерно у одной трети пациентов, как правило, на поздних стадиях БП. Ранними прогностическими признаками ее развития могут быть нарушение зрительно-пространственной ориентации (например, пациент может заблудиться, ведя машину) и снижение беглости речи.

Часто наблюдаются нарушения сна. Инсомния может быть следствием ноктурии или невозможности переворачиваться в кровати. Недостаточность сна может усиливать депрессию и ухудшение когнитивных функций и способствовать появлению дневной сонливости. Может развиваться расстройство поведения в фазе быстрого сна (REM-фазе) Нарушение поведения в фазу сна с быстрым движением глаз БДГ Парасомниями называются нежелательные поведенческие феномены, наблюдающиеся при засыпании, в течение сна или при пробуждении. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение может включать... Прочитайте дополнительные сведения ; при этом нарушении во время REM-фазы наблюдаются вербализация сновидений и часто эпизоды выраженной физической активности, обусловленные тем, что обычно развивающийся во время этой фазы сна паралич мышц отсутствует. Расстройство поведения в фазу сна с БДГ Нарушение поведения в фазу сна с быстрым движением глаз БДГ Парасомниями называются нежелательные поведенческие феномены, наблюдающиеся при засыпании, в течение сна или при пробуждении. Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение может включать... Прочитайте дополнительные сведения является синуклеинопатией, которая может предшествовать или увеличить риск развития болезни Паркинсона, мультисистемной атрофии Мультисистемная атрофия (МСА) Мультисистемная атрофия является неуклонно прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, сопровождающимся поражением пирамидной системы, мозжечка и вегетативной нервной системы. Это понятие... Прочитайте дополнительные сведения или деменции с тельцами Леви Деменция с тельцами Леви и деменция при болезни Паркинсона Деменция с тельцами Леви включает клинически диагностированную деменцию с тельцами Леви, а также деменцию, возникающую при болезни Паркинсона. Деменция с тельцами Леви характеризуется хроническим... Прочитайте дополнительные сведения .

В связи с тем, что синуклеинопатия развивается в различных отделах центральной, периферической и вегетативной нервной системы, часто могут наблюдаться неврологические проявления, не связанные с паркинсонизмом. Примеры:

  • Почти полная симпатическая денервация сердца, усугубляющая выраженность ортостатической гипотензии

  • Нарушение моторики пищевода, что усиливает проявления дисфагии и повышает риск аспирации

  • Нарушение перистальтики толстого кишечника, приводящее к запорам

  • Задержка и/или позывы на мочеиспускания могут приводить к недержанию мочи (встречается часто)

  • Аносмия (часто)

В отдельных случаях некоторые из этих симптомов развивается раньше, чем двигательные симптомы БП, и часто со временем ухудшаются.

Диагностика болезни Паркинсона

  • В основном по клинической картине на основе двигательных симптомов

Диагноз болезни Паркинсона является клиническим. БП может быть заподозрена при наличии характерного одностороннего тремора покоя, обеднения движений, мышечной ригидности. Во время проведения пальценосовой пробы в исследуемой конечности тремор исчезает (или ослабляется).

При неврологическом обследовании пациенты не могут хорошо выполнять быстро чередующиеся или быстрые последовательные движения. Чувствительность и сила мышц, как правило, не изменены. Рефлексы также изменяются, однако могут возникать трудности при попытке их вызвать вследствие выраженных тремора или мышечной ригидности.

Необходимо отличать замедление и снижение амплитуды движений при БП от обеднения движений и спастичности при поражении кортикоспинальных трактов. В отличие от БП, поражения корковых путей вызывают

  • Парез (слабость или паралич), преимущественно в дистальных мышц, обеспечивающих вертикальное положение тела

  • Гиперрефлексию

  • Реакцию мышц-разгибателей на подошве (симптом Бабинского)

  • Спастичность повышает мышечный тонус пропорционально частоте и степени растяжения мышцы, а затем ощущаемое мышечное сопротивление резко исчезает (симптом «складного ножа»)

Диагноз БП подтверждает наличие прочих симптомов (например, редкого моргания, обеднения мимики, изменения походки). Также имеется постуральная нестабильность, однако, если она возникает на ранней стадии заболевания, врачи должны рассмотреть другие возможные варианты диагнозов.

У пожилых, до установления диагноза БП должны быть исключены другие возможные причины снижения выраженности спонтанных движений или походки с короткими шагами, такие как тяжелая депрессия, гипотиреоз, использования антипсихотических или некоторых противорвотных препаратов.

Чтобы отличить БП от вторичного или атипичного паркинсонизма, клиницисты часто проверяют реакцию на назначение леводопы. Выраженный стойкий ответ убедительно свидетельствует в поддержку диагноза БП. Умеренный ответа или отсутствие ответа на леводопу в дозах по крайней мере 1200 мг/день требует исключать другую форму паркинсонизма. Чтобы выявить причины вторичного или атипичного паркинсонизма, следует

  • Тщательно собирать анамнез, включая информацию о профессиональной деятельности, приеме лекарственных препаратов, семейный анамнез

  • Проводить оценку для выявления неврологических дефицитарных симптомов, вызываемых другими, помимо БП, заболеваниями

  • Применять визуализирующие исследования нервной системы при наличии нетипичных особенностей (например, падения в начале заболевания, ранние когнитивные нарушения, идеомоторная апраксия [неспособность подражать жестам], гиперрефлексия)

Лечение болезни Паркинсона

  • Карбидопа/леводопа (основная терапия)

  • Амантадин, ингибиторы МАО типа В (МАО-В), в некоторых случаях - антихолинергические препараты

  • Агонисты дофаминовых рецепторов

  • Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), всегда используемые совместно с леводопой, особенно при ослаблении ответа на леводопу

  • Хирургическое лечение, если лекарственная терапия недостаточно контролирует выраженность симптомов, или если развиваются непереносимые нежелательные явления

  • Упражнения и меры по адаптации окружающей обстановки

Для уменьшения выраженности симптомов болезни Паркинсона широко применяют ряд пероральных лекарственных препаратов (см. таблицу Некоторые широко используемые пероральные противопаркинсонические препараты [Causes of Myoclonus] Наиболее часто применяемые пероральные агонисты дофаминовых рецепторов  Наиболее часто применяемые пероральные агонисты дофаминовых рецепторов ).

Наиболее эффективным служит леводопа. Однако на поздних стадиях болезни Паркинсона, а иногда и вскоре после ее диагностики, ответ на леводопу может ослабевать, вызывая изменения двигательных симптомов и дискинезий (см. ниже Примесь леводопы ). Чтобы сократить продолжительность терапии (?????) леводопой и, таким образом, свести к минимуму такие эффекты, врачи могут лечить более молодых пациентов с легкой степенью инвалидизации при помощи:

  • ингибиторов МАО-В (селегилин, разагилин)

  • агонистов дофамина (например, прамипексол, ропинирол, ротиготин)

  • амантадина (который также является наилучшим вариантом при попытке уменьшить "дискинезии на пике дозы")

Тем не менее, если эти препараты контролируют симптомы недостаточно, следует незамедлительно начать терапию леводопой, поскольку это, как правило, позволяет значительно улучшить качество жизни. Имеющиеся в настоящее время доказательные данные свидетельствуют, что леводопа становится неэффективной вследствие прогрессирования заболевания, а не вследствие накопления, как считалось ранее, поэтому раннее применение леводопы, вероятно, не увеличит риск развития неэффективности препарата.

У пожилых пациентов дозы применяемых препаратов часто уменьшают. Рекомендуется избегать назначения лекарственных препаратов, приводящих к ухудшению имеющихся симптомов (особенно нейролептиков).

Примесь леводопы

Леводопа является метаболическим предшественником дофамина, проникающим через гематоэнцефалический барьер в базальные ядра, где путем декарбоксилирования она превращается непосредственно в дофамин. Комбинированное назначение периферического ингибитора декарбоксилазы карбидопы предотвращает декарбоксилирование леводопы с образованием дофамина вне ткани головного мозга (на периферии), тем самым снижая необходимые для обеспечения терапевтических уровней препарата в головном мозге дозы леводопы, и минимизируя нежелательные эффекты дофамина в периферической крови.

Леводопа в первую очередь уменьшает выраженность брадикинезии и мышечной ригидности, но часто значительно ослабляет интенсивность тремора.

Частые краткосрочные нежелательные эффекты леводопы:

  • Тошнота

  • Рвота

  • Головокружение

Частые длительные нежелательные эффекты:

  • Психические и психиатрические нарушения (например, бред со спутанностью сознания, паранойя, зрительные галлюцинации, бесцельные манипуляции [сложные, повторяющиеся, стереотипные поведенческие паттерны])

  • Двигательная дисфункция (например, дискинезии, нестабильные нарушения двигательных функций)

Галлюцинации и паранойя наиболее часто возникают у пожилых и на фоне когнитивных нарушений или деменции.

По мере прогрессирования заболевания доза, приводящая к развитию дискинезий, постепенно снижается. Со временем доза, необходимая для достижения терапевтического эффекта, и вызывающая дискинезию сближаются.

Дозу карбидопы/леводопы повышают каждые 4–7 дней до тех пор, пока не будет достигнут максимальный эффект, или пока не разовьется нежелательный эффект. Риск развития нежелательных эффектов может быть сведен к минимуму, если начинать терапию с низкой дозы, например, с половины таблетки карбидопы/леводопы по 25/100 мг 3–4 раза в день (12,5/50 мг 3–4 раза в день) и медленно увеличивать дозу до примерно одной таблетки по 25/100 мг до 4 раз в день. В зависимости от переносимости препарата пациентом и его реакции на прием, врачи могут увеличивать дозу еженедельно до 2 или 3 таблеток 4 раза в день. В более редких случаях дозу леводопы можно увеличить до 3 таблеток 5 раз в день.

Предпочтительно не назначать леводопу с пищей, поскольку белок может уменьшить всасывание леводопы. Рекомендуется от 4х до 5ти доз леводопы в день, чтобы уменьшить влияние колебания уровней леводопы в плазме на функциональное состояние различных базальных ганглиев, которое может вызвать моторные флуктуации и дискинезии.

Если преобладают периферические побочные эффекты леводопы (например, тошнота, рвота, ортостатическое головокружение), может помочь увеличение дозы карбидопы. Дозы карбидопы до 150 мг безопасны и не уменьшают эффективность леводопы. Большинству пациентов с БП требуется прием леводопы по 400–1200 мг/день в разделенных дозах каждые 2–5 часов, но в очень редких случаях нарушения всасывания потребуется доза до 3000 мг/день.

Домперидон может быть использован для лечения побочных эффектов леводопы (и других противопаркинсонических препаратов). Он блокирует периферические дофаминовые рецепторы и не проникает через гематоэнцефалический барьер, соответственно, не воздействуя на головной мозг. Уменьшая декарбоксилирование леводопы до дофамина, домперидон уменьшает периферические побочные эффекты леводопы, тем самым уменьшая тошноту, рвоту и ортостатическую гипотензию. Рекомендуемые дозы:

  • С немедленным высвобождением: 10 мг перорально 3 раза в день, с повышением дозы до 20 мг 3 раза в день при необходимости

  • Пролонгированного действия: 30–60 мг 1 раз утром (эта доза может быть достаточной для контроля периферических побочных эффектов леводопы)

Домперидон обычно не доступен в США.

Растворимая пероральная форма карбидопы/леводопы с быстрым высвобождением может приниматься без воды; она удобна у пациентов с нарушениями глотания. Дозы аналогичны таковым нерастворимой лекарственной формы с быстрым высвобождением карбидопы/леводопы.

Доступна форма с контролируемым высвобождением карбидопы/леводопы; однако, она, как правило, используется только для лечения ночных симптомов, потому что при приеме с пищей ее абсорбция является неустойчивой и она может находиться в желудке дольше, чем формы с немедленным высвобождением.

Доступны или находятся на стадии разработки новые лекарственные формы леводопы, однако ни одна из них еще не доказала своего превосходства по сравнению с карбидопой/леводопой 25/100 мг с немедленным высвобождением.

Иногда в связи с необходимостью поддерживать адекватный уровень двигательных функций леводопа применяется, несмотря на вызванные ее приемом галлюцинации или делирий. В таких случаях галлюцинации и делирий можно лечить с помощью лекарственных препаратов.

Психоз лечат кветиапином или клозапином внутрь; эти препараты, в отличие от других антипсихотических средств (например, рисперидоан, оланзапина, всех типичных психотиков), не усугубляют симптомы паркинсонизма. Лечение кветиапином может быть начато с дозы 25 мг на ночь с повышением дозы на 25 мг каждые 1–3 дня вплоть до 400 мг на ночь или по 200 мг 2 раза в день. Несмотря на то, что клозапин наиболее эффективен, его использование ограничено из-за риска вызвать агранулоцитоз (по оценкам, частота развития этого нежелательного эффекта составляет 1%). При назначении клозапина его доза может составлять от 12,5–50 мг 1 раз в день до 12,5–25 мг 2 раза в день. Проводят общий анализ крови, еженедельно в течение 6 месяцев, затем каждые 2 недели в течение еще 6 месяцев, а затем каждые 4 недели. Однако частота проведения анализов может изменяться в зависимости от уровня лейкоцитов. Последние данные свидетельствуют, что для лечения психотических симптомов эффективен пимавансерин, не усугубляющий симптомы паркинсонизма; также при этом не требуется мониторинг уровня препарата. Если в дальнейшем эффективность и безопасность пимавансерина подтвердятся, он может стать препаратом выбора для лечения психоза в рамках БП.

После 2-5 лет лечения реакция на леводопу у большинства пациентов непостоянна, и степень купирования симптомов может непредсказуемо колебаться от эффективной и неэффективной (колебания "да-нет эффекта"), поскольку ответ на леводопу начинает ослабевать. Симптомы могут развиться до следующего планового приема препарата ("нет эффекта"). Дискинезии и реакции "нет эффекта" обусловлены сочетанием фармакокинетических свойств леводопы, в частности, короткого периода полувыведения (из-за пероральной формы) и прогрессирования заболевания.

На ранних стадиях болезни Паркинсона есть достаточное количество уцелевших нейронов, чтобы предотвратить любую перенасыщенность дофаминергических рецепторов черной субстанции. В результате дискинезии возникают реже, а терапевтический эффект леводопы длится дольше из-за обратного захвата избыточного количества леводопы и ее повторного использования. По мере дальнейшего истощения дофаминергических нейронов, каждая доза леводопы насыщает все больше и больше дофаминовых рецепторов, что приводит к дискинезиям и моторным флюктуациям, поскольку доставка леводопы в черную субстанцию становится зависимой от периода полувыведения леводопы из плазмы (1,5–2 часа).

Тем не менее, дискинезии в основном обусловлены прогрессированием заболевания, и не связаны непосредственно с кумулятивным воздействием леводопы, как считалось ранее. Прогрессирование заболевания связано с ударным пероральным введением леводопы, который сенсибилизирует и изменяет глутаматергические рецепторы, особенно NMDA (N-метил-d-аспартат) рецепторы. Постепенно период улучшения самочувствия после приема очередной дозы препарата становится все короче, и развиваются лекарственные дискинезии, со стремительным изменением состояния от акинезии до дискинезии. Традиционно для уменьшения выраженности подобных колебаний разовую дозу леводопы снижают до минимальной, а интервалы между приемами уменьшают до 1-2 часов, что, конечно, весьма неудобно. Альтернативными методами уменьшения периодов "нет эффекта" (акинезии) могут быть дополнительное назначение агонистов дофамина, а также ингибиторов КОМТ и/или МАО; для надежного купирования дискинезии можно применить амантадин.

Препарат леводопы/карбидопы в форме интестинального геля (доступен на рынке в Европе) можно вводить с помощью насоса, соединенного с зондом для искусственного кормления, установленным в проксимальных отделах тонкой кишки. Изучают применение этой лекарственной формы для лечения тяжелых колебаний двигательной функции или некупируемой медикаментозно дискинезии, если проведение глубокой стимуляции мозга нецелесообразно. Выявлено, что эта лекарственная форма позволяет значительно уменьшить периоды "нет эффекта" и повысить качество жизни.

Амантадин

Амантадин наиболее часто применяют для следующего:

  • Уменьшение выраженности дискинезии, вызванной приемом леводопы

  • Уменьшение тремора

Амантадин целесообразно на ранних стадиях болезни Паркинсона с легкими нарушениями применять в качестве монотерапии, а затем - совместно с леводопой для повышения ее эффективности. Он может усиливать дофаминергическую активность, антихолинергическое действие или и то и другое. Амантадин также является антагонистом рецепторов NMDA и, таким образом, может способствовать замедлению прогрессирования БП и дискинезий. При применении в качестве монотерапии амантадин часто теряет свою эффективность в течение нескольких месяцев.

Агонисты дофаминовых рецепторов

Препараты этой группы напрямую стимулируют дофаминовые рецепторы в базальных ядрах. Они включают:

  • Прамипексол (от 0,75 до 4,5 мг/день перорально [общая дневная доза])

  • Ропинирол (3–6 мг/день перорально, до 24 мг/день [общая дневная доза])

  • Ротиготин (назначается трансдермально)

  • Апоморфин (инъекционно)

В некоторых странах по-прежнему можно использовать бромокриптин, но в Северной Америке его использование в основном ограничивается лечением аденомы гипофиза, так как увеличивает риск фиброзирования клапанов сердца и плевры.

Другое производное эрготамина - агонист дофаминовых рецепторов, перголид, был отозван с рынка, также вследствие повышенного риска развития фиброза клапанов сердца.

Агонисты дофаминовых рецепторов для приема внутрь можно применять в качестве монотерапии, однако обычно уже через несколько лет они становятся неэффективны. Эти препаратов может быть целесообразным применять в начале лечения, с низкими дозами леводопы, при высоком риске развития дискинезий и эффектов "да-нет" (например, у больных < 60 лет). Тем не менее, агонисты дофамина могут быть полезны на всех стадиях заболевания, в том числе в качестве дополнительной терапии на более поздних стадиях. Возможность применения агонистов дофаминовых рецепторов для приема внутрь могут ограничивать их нежелательные эффекты. В 1-2% случаев эти препараты могут вызывать игровую зависимость, чрезмерное увлечение покупками, гиперсексуальность, или переедание, что требует снижения дозы или отмены вызвавшего эффект препарата и рекомендации, по возможности, избегать применения этого класса препаратов.

На ранних стадиях болезни Паркинсона препараты прамипексол и ропинирол, применяемые перорально, могут быть использованы в сочетании с леводопой или без нее, или могут быть добавлены при необходимости, а также при отсутствии противопоказаний, в курс лечения на поздней стадии болезни. Эти препараты имеют период полувыведения от 6 до 12 часов и могут приниматься в качестве препаратов с немедленным высвобождением 3 раза в день. Их также можно принимать в качестве препаратов с замедленным высвобождением один раз в день, помогая минимизировать пики и спады их уровня в крови. Распространенным побочным эффектом является дневная сонливость.

Ротиготин, трансдермально 1 раз в день, обеспечивает более длительную дофаминергическую стимуляцию, чем препараты, вводимые другими способами. Дозирование начинают с 2 мг 1 раз в день и, как правило, увеличивают до 6 мг 1 раз в день. За пределами США могут быть рекомендованы более высокие дозы.

Апоморфин - агонист дофаминовых рецепторов для инъекционного введения, применяемый для неотложной терапии при частой и тяжелой акинезии (эффекты "нет"). Препарат начинает действовать быстро (в течение 5–10 минут), но недолго (60-90 минут). Апоморфин в дозе от 2 до 6 мг может вводиться подкожно до 5 раз в день (в зависимости от потребности). Первоначально проводится тест с введением 2 мг препарата, чтобы оценить риск развития ортостатической гипотензии. Артериальное давление измеряют в положениях стоя и лежа до введения препарата и спустя 20, 40 и 60 минут после введения. Прочие нежелательные реакции схожи с таковыми у других агонистов дофаминовых рецепторов. Возникновение тошноты можно предотвратить назначением триметобензамида в дозе 300 мг перорально 3 раза в день за 3 дня до начала терапии апоморфином и продолжения терапии триметобензамидом в течение первых 2 месяцев лечения.

В некоторых странах доступно применение апоморфиновой подкожной помпы; она может быть использована вместо помпы с леводопой у пациентов с запущенной стадией БП, которые не являются кандидатами для функциональной хирургии.

Селективные ингибиторы МАО-B

Селективные ингибиторы МАО-Б включают селегилин и разагилин.

Селегилин ингибирует 1 из 2 основных ферментов, участвующих в биотрансформации дофамина в головном мозге, продлевая таким образом действие каждой дозы леводопы. У некоторых пациентов с легким эффектом "нет" селегилин помогает продлить период эффективности леводопы. При назначении в качестве начальной монотерапии селегилин купирует легкие симптомы; это позволяет отсрочить назначение леводопы примерно на 1 год. Доза 5 мг внутрь 2 раза в день не вызывает гипертонических кризов, что иногда провоцируются неселективными ингибиторами МАО при употреблении в пищу тирамина (например, в составе некоторых сыров), из-за действия амфетаминоподобных метаболитов препарата. Несмотря на кажущееся отсутствие большого количества нежелательных реакций, применение селегилина может потенцировать вызванные леводопой дискинезии, когнитивные и психические нежелательные реакции, а также тошноту, требующих снижения дозы леводопы. Селегилин доступен также в форме для трансбуккального введения.

Разагилин ингибирует те же ферменты, что и селегилин. Он эффективен и хорошо переносится на начальных и поздних стадиях болезни; назначение разагилина по 1 мг перорально 1 раз в день аналогично назначению селегилина. В отличие от селегилина, он не имеет амфетаминоподобных метаболитов, так что теоретически, риск гипертонического криза при употреблении пациентами тирамина является более низким на фоне приема разагилина.

Антихоленергические препараты

Антихолинэргические лекарственные средства могут применяться в качестве монотерапии на ранних стадиях заболевания Паркинсона, а также на поздних как дополнение к леводопе. Они наиболее эффективны в отношении тремора. Дозы повышают очень медленно. Из нежелательных эффектов основные - когнитивные нарушения и сухость во рту; они особенно опасны у пожилых и могут быть принципиальной проблемой при применении этих лекарств. Таким образом, антихолинергические препараты обычно используют только у молодых пациентов при БП с преобладанием тремора или с некоторым дистоническим компонентом. Редко их используют в качестве дополнительной терапии у пожилых пациентов без когнитивных нарушений или психических расстройств.

Некоторые исследования с использованием мышиной модели показывают, что применение антихолинергических препаратов должно быть ограничено, поскольку эти препараты усиливают патологию белка тау и нейродегенерацию; степень усиления коррелирует с центральной антихолинергической активностью препарата (1 Справочные материалы по лечению Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия)... Прочитайте дополнительные сведения , 2 Справочные материалы по лечению Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия)... Прочитайте дополнительные сведения ).

Наиболее часто применяются следующие антихолинергические препараты:

  • Бензтропин: от 0,5 мг на ночь до дозировки от 1 мг 2 раза в день до 2 мг 3 раза в день

  • Тригексифенидил: 1 мг 3 раза в день, до 2–5 мг 3 раза в день

В некоторых случаях для коррекции тремора могут быть эффективны блокаторы гистаминовых рецепторов с антихолинергическим действием (например, дифенгидрамин в дозе 25–50 мг перорально 2 или 3 раза в день, орфенадрин в дозе 50 мг перорально от 1 до 4 раз в день).

Трициклические антидепрессанты с антихолинергическим эффектом (например, амитриптилин 10–150 мг перорально на ночь), назначаемые по поводу депрессии, могут также служить полезным дополнением к терапии леводопой.

Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ)

Препараты этой группы (например, энтакапон, толкапон) ингибируют биотрансформацию леводопы и дофамина, тем самым хорошо дополняя терапию леводопой. Их широко используют при длительной терапии леводопой, когда ответ на леводопу в конце интервалов между приемами препарата постепенно ослабевает (так называемый феномен истощения эффекта дозы),

Энтакапон может быть использован в комбинации с леводопой и карбидопой. На каждую разовую дозу леводопы необходимо 200 мг энтакапона (максимальная доза составляет 200 мг 8 раз в день).

Толкапон ингибирует КОМТ мощнее, поскольку может преодолевать гематоэнцефалический барьер; однако его применяют реже, поскольку в редких случаях описана гепатотоксичность. Его целесообразно применять, если энтакапон не обеспечивает достаточной степени купирования эффектов "нет". Доза толкапону постепенно увеличивают со 100 до 200 мг три раза в день. Необходимо периодически контролировать уровень ферментов печени. Толкапон необходимо отменять при повышении уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до вдвое превышающих верхний предел нормального диапазона или выше, или на фоне симптомов и признаков, позволяющих предположить развитие повреждения печени.

Опикапон является новым ингибитором катехол-О-метилтрансферазы 3-го поколения (недавно одобренным в США), который кажется эффективным и безопасным для пациентов с болезнью Паркинсона. В отличие от толкапона и подобно энтакапону, опикапон не требует мониторинга состояния пациента с периодическими лабораторными исследованиями или многократного орального дозирования.

Таблица
icon

Хирургическое лечение

Если препараты неэффективны и/или вызывают непереносимые нежелательные эффекты, можно рассмотреть проведение операции, в том числе глубокой стимуляции мозга и иссечения области поражения.

Глубокая стимуляция субталамического ядра мозга или внутреннего бледного шара часто рекомендуется пациентам с леводопа-индуцированной дискинезией или значительными моторными флюктуациями. Эта процедура может модулировать гиперактивность в базальных ганглиях и, таким образом, уменьшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона. При преобладании тремора возможно проведение стимуляции вентролатерального ядра таламуса, однако, учитывая, что эти нарушения часто сочетаются с другими, предпочтительно проведение стимуляции субталамического ядра, уменьшающей выраженность как тремора, так и других симптомов. Когда основной проблемой является неадекватный контроль над дискинезиями или когда пациенты имеют повышенный риск снижения когнитивных функций хорошей мишенью может быть медиальная часть бледного шара.

Хирургическое лечение области поражений направлено на прекращение гиперактивной стимуляции таламуса из внутренней капсулы бледного шара; для купирования тремора у пациентов с болезнью Паркинсона с преобладанием тремора иногда проводится таламотомия. Тем не менее, хирургическое лечение поврежденной области необратимо, и его эффект невозможно изменить с течением времени; проводить двустороннее хирургическое лечение области повреждения не рекомендуется, поскольку оно может вызывать серьезные нежелательные эффекты, например, дисфагию и дизартрию. Хирургическое лечение поврежденной области с включением субталамического ядра противопоказано, поскольку вызывает тяжелый баллизм.

Отбор пациентов является наиболее важным фактором для успешной функциональной хирургии при болезни Паркинсона. Хирургическое вмешательство обычно рассматривается, когда медикаментозное лечение инвалидизирующих дискинезий и/или моторных флуктуаций неэффективно или сильно ограничено. Медикаментозное лечение может быть неадекватным, поскольку препарат имеет побочные эффекты, которые препятствуют дальнейшему увеличению дозы леводопы, которое может уменьшить симптомы.

Другие критерии выбора включают:

  • Болезнь Паркинсона в течение 5–15 лет

  • Возраст пациента < 70 лет

  • Отсутствие значительного снижения когнитивных функций, аффективных расстройств и, в зависимости от продолжительности жизни, отсутствие терминальных заболеваний (например, рака, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, значимых заболеваний сердца, неконтролируемого сахарного диабета или гипертонии)

При когнитивных нарушениях, деменции, или психических расстройствах хирургическое лечение нецелесообразно, поскольку нейрохирургическое лечение может усугубить когнитивные нарушения и психические расстройства, и риск появления дополнительных психических нарушений превышает преимущества от какого-либо улучшения двигательной функции.

Фокусированная ультразвуковая терапия

МР-направленный фокусированный ультразвук может быть использован для контроля тяжелого тремора у пациентов с болезнью Паркинсона, рефрактерного к лекарственным препаратам. С помощью этой процедуры можно произвести абляцию вентрального промежуточного ядра таламуса с минимальным риском кровотечения и инфекции, которые могут возникнуть при использовании более инвазивных нейрохирургических процедур.

В настоящее время проводятся исследования, направленные на определение безопасности и эффективности фокусированной ультразвуковой терапии под МР-контролем, которая направлена на лечение тремора, ригидности, акинезии и других основных симптомов болезни Паркинсона путем воздействия на субталамическое ядро и внутренний бледный шар (3 Справочные материалы по лечению Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия)... Прочитайте дополнительные сведения ).

Лечебная физкультура

Целью является максимальная физическая активность. Пациентов необходимо побуждать как можно больше заниматься повседневными делами. При невозможности этого могут быть полезны занятия лечебной физкультурой и эрготерапия, что в определенной степени позволит поддерживать физическую активность. Инструкторам необходимо обучать пациентов адаптивным методикам и давать рекомендации по адаптации домашних условий (например, установка поручней для профилактики падений).

Для профилактики или купирования запора (который могут вызывать само заболевание, а также применяемые при нем противопаркинсонические препараты и/или снижение общей физической активности) пациентам необходимо придерживаться диеты с повышенным содержанием растительной клетчатки, стремиться поддерживать адекватный двигательный режим и потреблять должный объем жидкости в течение дня. Может быть полезным применение пищевых добавок (например, на основе подорожника) и слабительных препаратов (например, бисакодил в дозе от 10 до 20 мг перорально 1 раз в день).

Лицо, осуществляющее уход за больным, и проблемы, возникающие у пациентов в конце жизни

Поскольку БП прогрессирует, пациенты в конечном итоге, нуждаются в помощи в процессе нормальной повседневной деятельности. Следует сориентировать лиц, осуществляющих уход за пациентом, на ресурсы, которые могут помочь им узнать о физических и психологических эффектах БП и о том, как наилучшим образом поддержать активность пациента. Из-за того, что такой уход истощающий и стрессовый, опекуны должны быть направлены в группы поддержки для получения социальной и психологической помощи.

Со временем большинство пациентов становятся тяжело инвалидилизированными и неподвижными. Они могут быть не в состоянии принимать пищу, даже с посторонней помощью. Поскольку глотание становится все труднее, существует риск смерти вследствии аспирационной пневмонии Аспирационные пневмонит и пневмония Аспирационный пневмонит и пневмония вызваны аспирацией токсичных и/или раздражающих веществ, как правило, содержимого желудка. В результате развивается химический пневмонит, бактериальная пневмония... Прочитайте дополнительные сведения . Для некоторых пациентов дома престарелых могут быть наилучшим местом для обеспечения ухода.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, Uchiyama T, Arai K: Anticholinergics boost the pathological process of neurodegeneration with increased inflammation in a tauopathy mouse model. Neurobiol Dis 2012 45 (1):329–36, 2012. doi: 10.1016/j.nbd.2011.08.017.

  • 2. Yoshiyama Y, Kojima A, Itoh K, et al: Does anticholinergic activity affect neuropathology? Implication of neuroinflammation in Alzheimer's disease. Neurodegener Dis 15 (3):140-148, 2015. doi: 10.1159/000381484.

  • 3. Moosa S, Martínez-Fernández R, Elias WJ, et al: The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson's disease. Mov Disord 34 (9):1243–1251, 2019. doi: 10.1002/mds.27779. Epub 2019 Jul 10.

Ключевые моменты

  • Болезнь Паркинсона относится к синуклеинопатиям и, таким образом, может перекрываться с другими синуклеинопатиями (например, деменцией с тельцами Леви, множественной системной атрофией).

  • БП можно заподозрить по характерным особенностям: тремор в покое, ригидность мышц, медленные движения снижающейся интенсивности, нестабильность осанки и походки.

  • С нарушениями, вызывающими сходные симптомы, БП различают главным образом по данным анамнеза и объективного обследования, а также проверки реакции на леводопу; иногда информативными могут быть методы нейровизуализации.

  • Как правило, применяют леводопу/карбидопу (основой метод лечения), но до и/или вместе с леводопой/карбидопой можно использовать и другие препараты (амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы МАО-B, ингибиторы КОМТ).

  • Хирургическое лечение, такое как глубокая стимуляция мозга, показано при рефрактерности симптомов к оптимальной лекарственной терапии и отсутствии когнитивного нарушения или психического расстройства.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ