Дефицит железа является наиболее распространенной причиной анемии и обычно возникает в результате кровопотери; гораздо реже встречается мальабсорбция, как, например, при целиакии. Симптомы, как правило, неспецифичны. Имеется тенденция к микроцитозу и гипохромии эритроцитов, запасы железа в организме снижены, о чем свидетельствует низкий уровень сывороточного ферритина и железа, а также высокая общая железосвязывающая способность сыворотки крови. После постановки данного диагноза следует подозревать наличие скрытой кровопотери до тех пор, пока не будет доказано обратное. Лечение включает в себя заместительную терапию препаратами железа и лечение кровопотери.
(См. также Обзор сниженного эритропоэза).
Патофизиология железодефицитной aнемии
Железо, содержащееся в организме, распределяется в активный метаболизм и в пул хранения. Общие запасы железа в организме составляют 3,5 г у здоровых мужчин и 2,5 г у женщин; различия связаны с массой тела и снижением запасов железа в организме женщин, обусловленным менструациями. Железо организма распределено на:
Гемоглобин: 2 г (мужчины), 1,5 г (женщины)
Ферритин: 1 г (мужчины), 0,6 г (женщины)
Гемосидерин: 300 мг
Миоглобин: 200 мг
Тканевые ферменты (гем и негемовые): 150 мг
Компартмент транспортного железа: 3 мг
Всасывание (абсорбция) железа
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и верхних отделах подвздошной кишки. Всасывание железа зависит от его источника и от того, какие другие вещества попадают вместе с ним в организм. Абсорбция железа максимальна, когда пища содержит гемовое железо (мясо). Пищевое негемовое железо обычно является трехвалентным (+3) и должно быть восстановлено до двухвалентного (+2) и выделено из связи с компонентами пищи путем воздействия желудочного сока. Абсорбция негемового железа снижается при употреблении некоторых компонентов пищи (например, молочные продукты, фитоволокна и полифенолы, содержащиеся в овощах; танины чая, в т.ч. фосфопротеины; отруби) и приеме определенных антибиотиков (например, тетрациклин). Аскорбиновая кислота является единственным компонентом пищи, повышающим абсорбцию негемового железа.
С разрешения издателя. Из Tefferi A, Li C. В Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Средний пищевой рацион американца содержит 6 мг элементарного железа на 1000 ккал пищи и является адекватным для поддержания гомеостаза железа. Однако из 15 мг железа, потребляемых с пищей за день, взрослый человек адсорбирует только 1 мг, что приблизительно соответствует ежедневным потерям железа с десквамацией клеток эпителия кожи и кишечника. При истощении запасов железа абсорбция повышается вследствии подавления активности гепсидина, ключевого регулятора метаболизма железа; тем не менее, абсорбция редко повышается до значения > 6 мг/день кроме случаев добавления дополнительных источников железа (1). У детей потребность в железе выше, чем у взрослых, поэтому абсорбция также повышена в соответствии с этой потребностью.
Транспорт и утилизация железа
Из клеток слизистой оболочки кишечника железо переходит в трансферрин, железотранспортный белок, который синтезируется в печени; трансферрин может переносить железо из клеток (эпителиоцитов кишечника, макрофагов) к специфическим рецепторам эритробластов, клеток плаценты и гепатоцитов. Трансферрин переносит железо к митохондриям эритробластов, где он включается в состав протопорфиринов IX, необходимых для синтеза гема. Затем трансферрин (период полураспада в плазме составляет 8 дней) высвобождается для последующей реутилизации. Синтез трансферрина повышается при дефиците железа, но снижается при любых хронических заболеваниях.
Накопление и рециркуляция железа
Железо, которое не используется для эритропоэза, переносится с помощью трансферина в пул хранения; железо хранится в 2-х формах:
Ферритин
Гемосидерин
Наиболее важной формой хранения является ферритин (гетерогенная группа белков, окружающих железное ядро), который представляет собой растворимую и активную фракцию, находящуюся в печени (в гепатоцитах), костном мозге и селезенке (в макрофагах), в эритроцитах и в сыворотке крови. Железо, хранящееся в ферритине, легко доступно для любых потребностей организма. Уровень циркулирующего (сывороточного) ферритина соответствует его запасам в организме (1 нг/мл в сыворотке = 8 мг железа в запасающих пулах).
Вторым источником накопления железа является гемосидерин, который малорастворим и хранится в основном в печени (в клетках Купфера) и в костном мозге (в макрофагах).
Поскольку абсорбция железа ограничена, организм сохраняет и реутилизирует железо. Трансферин связывает и возвращает к рециркуляции железо, которое высвобождается при старении эритроцитов в процессе их фагоцитоза мононуклеарными фагоцитами. Этот механизм обеспечивает примерно 90–95% суточной потребности в железе.
Дефицит железа
Дефицит железа развивается поэтапно. На первом этапе потребности в железе превышают его потребление, вызывая прогрессирующее истощение запасов железа в костном мозге. Когда уменьшаются запасы железа, компенсаторно повышается абсорбция железа с пищей. На поздних стадиях дефицит железа оказывает отрицательное влияние на синтез эритроцитов, что в конечном счете вызывает развитие анемии.
Тяжелый и длительно существующий дефицит железа также может вызывать дисфункцию железосодержащих клеточных ферментов.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al: Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306(5704):2090–2093, 2004.
Этиология железодефицитной aнемии
Поскольку негемовое железо плохо всасывается, поступление железа с пищей едва ли соответствует суточной потребности большинства людей. Но для мужчин, придерживающихся принятого в западных странах рациона питания, вероятность того, что развитие дефицита железа обусловлено лишь недостатком железа в пище, является крайне низкой. Однако даже умеренная потеря железа в сочетании с повышением потребности в нем, ятрогенное кровопускание, или снижение потребления калорий могут вызывать дефицит железа в организме.
Кровопотеря является основной причиной дефицита железа. У мужчин и женщин в периоде постменопаузы наиболее частой причиной потери крови является хроническое скрытое кровотечение, как правило, из желудочно-кишечного тракта (например, при язвенной болезни, злокачественных образованиях, геморрое или сосудистых эктазиях). Кишечные кровотечения вследствии анкилостомоза являются распространенной причиной в странах с низким уровнем ресурсов. У женщин в пременопаузе распространенной причиной является совокупная кровопотеря во время менструаций (в среднем 0,5 мг железа/день). Менее распространенные причины включают потерю крови с мочой, рецидивирующее легочное кровотечение (см. Диффузное альвеолярное кровотечение) и хронический внутрисосудистый или травматический (вызванный физической нагрузкой) гемолиз, когда количество железа, высвобождаемого во время гемолиза, превышает связывающую способность гаптоглобина плазмы.
Повышение потребности в железе может способствовать развитию дефицита железа. Когда быстрый рост организма (дети до 2 лет и подростки) требует потребления большого количества железа, его содержание в рационе часто бывает недостаточным. Во время беременности потребность плода в поступлении железа повышает потребность в железе организма матери (см. Анемия во время беременности), несмотря на отсутствие менструаций. Лактация также повышает потребность в железе.
Снижение абсорбции железа может быть следствием гастрэктомии или синдромов мальабсорбции, таких как целиакия, атрофический гастрит, инфекция, вызванная Helicobacter pylori, ахлоргидрия, синдром короткой кишки и редко IRIDA (железорефрактерная железодефицитная анемия). Реже абсорбция снижается при недостаточном питании из-за истощения.
Симптомы и признаки железодефицитной анемии
Большинство симптомов дефицита железа связано с анемией. К ним относятся утомляемость, одышка, слабость, головокружение и бледность. Еще одним распространенным симптомом является синдром беспокойных ног (СБН), который представляет собой неприятное побуждение к движению ног в периоды бездействия.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
В дополнение к обычным проявлениям анемии при тяжелом дефиците железа могут быть некоторые редкие симптомы. У пациентов может наблюдаться извращение вкуса (пикацизм), ненормальное влечение к употреблению непищевых субстанций (например, льда, почвы, краски, крахмала, золы). Другие симптомы тяжелой недостаточности включают глоссит, хейлоз и вогнутые ногти (койлонихия).
Диагностика железодефицитной aнемии
Общий анализ крови, уровень сывороточного железа, железо-связывающая способность сыворотки, уровень сывороточного ферритина, насыщение трансферрина, число ретикулоцитов, ширина распределения эритроцитов по объему (RDW), и мазок периферической крови
Железодефицитную анемию необходимо подозревать у пациентов с хронической кровопотерей или микроцитарной анемией, особенно при наличии извращенного аппетита. У таких пациентов необходимо выполнить общий анализ крови, исследование уровня сывороточного железа и ферритина, железосвязывающей способности сыворотки крови и количества ретикулоцитов (см. таблицу Нормальные показатели сывороточного железа, железосвязывающей способности сыворотки, ферритина и насыщения трансферрина [Typical Serum Values for Iron, Iron-Binding Capacity, Ferritin, and Transferrin Saturation]).
Определяют уровень железа и железосвязывающую способность сыворотки крови (и насыщение трансферрина), поскольку соотношение данных показателей имеет важное значение. Существуют различные методы исследования; диапазон нормальных значений зависит от используемого метода и варьирует в различных лабораториях. При дефиците железа и ряде хронических заболеваний уровень сывороточного железа низкий, а при гемолитических нарушениях и синдромах перегрузки железом он повышается. При дефиците железа повышается железосвязывающая способность сыворотки крови, в то время как насыщение трансферрина снижается.
Уровень сывороточного ферритина тесно связан с общим содержанием железа в организме. В большинстве лабораторий к нормальному диапазону относят значения от 30 до 300 нг/мл (от 67,4 до 674,1 пмоль/л), среднее значение данного показателя составляет 88 нг/мл (197,7 пмоль/л) у мужчин и 49 нг/мл (110,1 пмоль/л) у женщин. Низкий уровень (< 30 нг/мл [67,4 пмоль/л]) является специфичным показателем дефицита железа в организме. Тем не менее, ферритин относится к белкам острой фазы воспаления и его уровень повышается при воспалительных и инфекционных заболеваниях (например, гепатите) и неопластических патологиях (особенно при остром лейкозе, лимфоме Ходжкина, и опухолях желудочно-кишечного тракта). При таких нарушениях уровень ферритина сыворотки до 100 нг/мл остается на уровне, сопоставимом с его уровнем при железодефиците.
Количество ретикулоцитов при железодефиците низкое. В мазке периферической крови, как правило, выявляют гипохромные эритроциты с выраженным анизопойкилоцитозом, что отражется высоким показателем ширины распределения эритроцитов по объему (RDW).
Наиболее чувствительным и специфичным критерием нарушения эритропоэза, обусловленного дефицитом железа, является отсутствие запасов железа в костном мозге, однако исследование костного мозга в таких случаях проводится редко.
Стадии дефицита железа
Результаты лабораторных исследований помогают в установлении стадии железодефицитной анемии.
1-я стадия характеризуется уменьшением запасов железа в костном мозге; гемоглобин и сывороточное железо остаются в норме, но содержание сывороточного ферритина падает до < 30 нг/мл (< 67,4 пмоль/л). Компенсаторное повышение абсорбции железа приводит к повышению железосвязывающей способности сыворотки (уровень трансферрина).
На 2 стадии нарушается эритропоэз. Хотя уровень трансферрина повышен, уровень сывороточного железа снижается; насыщение трансферрина уменьшается. Эритропоэз нарушается, если содержание железа в сыворотке падаетдо уровня < 50 мкг/дл (< 9 мкмоль/л) и коэффициент насыщения трансферрина до < 16%. Уровень трансферринового рецептора в сыворотке повышается (> 8,5 мг/л).
В 3 стадии развивается анемия с нормальными эритроцитарными индексами.
В 4 стадии развивается микроцитарная гипохромная анемия.
В 5 стадии дефицит железа оказывает влияние на тканевой обмен, что приводит к появлению симптомов и признаков заболевания.
Наличие диагноза железодефицитной анемии требует установления ее причины, которой, как правило, является кровотечение. У пациентов с явной причиной кровопотери (женщины с меноррагиями) дальнейшее обследование можно не проводить. У мужчин и женщин в постменопаузе без явной причины кровопотери необходимо провести обследование желудочно-кишечного тракта, поскольку анемия может быть единственным признаком скрытой опухоли органов желудочно-кишечного тракта. В редких случаях пациент занижает значение хронических носовых кровотечений или кровотечений, возникающих в мочеполовой системе, и испытывает потребность в обследовании пациентов с нормальными результатами исследования желудочно-кишечного тракта.
Отличие от других микроцитарных анемий
Железодефицитная анемия должна быть дифференцирована от других микроцитарных анемий (см. таблицу Дифференциальная диагностика микроцитарной анемии вследствие снижения выработки эритроцитов [Differential Diagnosis of Microcytic Anemia Due to Decreased RBC Production]). Если у пациента с микроцитарной анемией наличие дефицита железа было исключено с помощью специальных методов исследования, необходимо подозревать наличие анемии хронического заболевания и структурных аномалий гемоглобина (например, гемоглобинопатии). Клинические признаки, исследование структуры гемоглобина (электрофорез, определение Hb A2), генетическое обследование (например, на предмет альфа-талассемии) могут помочь разграничить данные заболевания.
Лечение железодефицитной aнемии
Пероральные препараты железа
Парентеральное железо
Применение препаратов железа без определения причины заболевания – бесполезная практика; источник кровотечения должен быть установлен даже в случае наличия анемии легкой степени.
Препараты перорального железа назначаются в виде солей двухвалентного железа (сульфат железа, глюконат железа, фумарат железа) или сахарида трехвалентного железа за 30 минут до еды (пища или антациды могут снижать абсорбцию железа). Как правило, начальная доза составляет 65 мг элементарного железа (например, в виде 325 мг сульфата железа) 1 раз в день или через день (1). Большие дозы в основном не всасываются из-за увеличения продукции гепсидина, но усиливают побочные эффекты, особенно запор или другие расстройства ЖКТ. Аскорбиновая кислота в форме таблеток (500 мг) или апельсиновый сок повышают абсорбцию железа, не вызывая при этом желудочно-кишечных расстройств.
Препараты железа для парентерального применения имеют большую терапевтическую эффективность, чем пероральные препараты, однако они могут вызывать различные нежелательные явления, чаще всего аллергические или инфузионные реакции (например, лихорадку, артралгии, миалгии). Тяжелые анафилактоидные реакции были в основном вызваны высоким молекулярным весом декстрана железа, который больше не доступен. Парентеральное введение железа рекомендуется
Пациентам, которые не переносят пероральное введение железа
Пациентам, для которых прием пероральных препаратов железа неэффективен
Пациентам, которые постоянно теряют большое количество крови из-за капиллярных или сосудистых заболеваний (например, при наследственной геморрагической телеангиэктазии)
Пациентам с необходимостью адекватного восполнения запасов железа из-за тяжелой анемии, планового хирургического вмешательства или пациенткам, находящимся на третьем триместре беременности
Доза парентерального железа рассчитывается в зависимости от веса и существующего уровня гемоглобина, но обычно достаточно начальной кумулятивной дозы в 1000 мг.
Пероральная терапия железом должна продолжаться ≥ 6 месяцев после коррекции уровня гемоглобина для восполнения запасов тканей, а исследования на содержание железа необходимо повторить по крайней мере через 4 недели после его парентерального введения для обеспечения адекватного восполнения. Ответ на лечение оценивается в серии измерений уровня гемоглобина до нормализации эритроцитарных показателей. В течение первых 2 недель наблюдается незначительный подъем уровня гемоглобина, затем его скорость возрастает до 0,7–1 г/неделю до нормализации показателей. Анемия должна быть устранена в течение 2 месяцев. Неполный ответ на лечение свидетельствует о длительном кровотечении, наличии основного инфекционного или онкологического заболевания, недостаточном поступлении железа с пищей или мальабсорбции железа в ЖКТ. Если симптомы анемии, такие как усталость, слабость и одышка, не уменьшаются после устранения анемии, следует искать альтернативную причину.
Справочные материалы по лечению
1. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al: Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 126(17):1981-1989, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-05-642223
Основные положения
Железодефицитную анемию обычно вызывает кровопотеря (например, из желудочно-кишечного тракта, менструальная), но она может быть также связана с процессом гемолиза, мальабсорбцией или повышенной потребностью в железе (например, во время беременности, кормления грудью, периодов быстрого роста у детей).
Следует дифференциировать железодефицитную анемию от других микроцитарных анемий (например, анемии при хроническом заболевании, гемоглобинопатии).
Определяют содержание сывороточного железа, способности к связыванию железа и содержание сывороточного ферритина.
Железодефицитная анемия обычно вызывает низкое содержание железа в сыворотке, высокую железо-связывающую способность сыворотки и низкое содержание сывороточного ферритина.
Всегда следует искать причину железодефицита в организме, даже при легкой анемии.
Обычно достаточно пероральных препаратов железа; только некоторым пациентам разрешено использование парентерального железа.
