Хронический гепатит обычно продолжается 6 месяцев. Распространенные причины включают вирусы гепатита В и С, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), заболевание печени, связанное с злоупотреблением алкоголя и аутоиммунное заболевание печени (аутоиммунный гепатит). Многие пациенты не имеют истории острого гепатита, и первым признаком заболевания у них является обнаружение бессимптомного повышения сывороточных аминотрансфераз. Некоторые пациенты манифестируют циррозом печени или его осложнениями (например, портальной гипертензией). Биопсия печени иногда необходима для подтверждения диагноза, степени активности и стадии заболевания. Лечение направлено на купирование осложнений и основное заболевание (например, кортикостероиды при аутоиммунном гепатите, противовирусная терапия вирусного гепатита). Трансплантация печени часто показана при декомпенсированном циррозе.
(См. также Причины гепатита, Обзор острого вирусного гепатита и Обновленное руководство по гепатиту С от 2019 года: "Рекомендации по диагностике, контролю и лечению инфекции, вызванной вирусом гепатита С" от Американской Ассоциации по изучению болезней печени и Американского общества инфекционистов).
Гепатит длительностью > 6 месяцев обычно называют хроническим, хотя эта продолжительность выбрана произвольно.
Этиология хронических гепатитов
Частые причины
Наиболее распространенные причины хронического гепатита:
Вирус гепатита В (ВГB) и вирус гепатита С (ВГC) являются частыми причинами хронического гепатита; от 5 до 10% случаев инфекции ВГB с или без коинфекции с вирусом гепатита D (ВГD), и в около 75% случаев инфекции ВГC переходят в хроническую форму. У детей выше вероятность развития хронической инфекции ВГB (например, до 90% зараженных новорожденных и 25–50% детей младшего возраста). Хотя механизмы хронизации не вполне понятны, повреждение печени в основном связано в иммунной реакцией пациентов на инфекцию.
Вирус гепатита Е генотипа 3 редко переходит в хронический гепатит.
Вирус гепатита A не вызывает хронического гепатита.
Чаще всего НАЖБП развивается у пациентов, имеющих, по крайней мере, один из следующих факторов риска:
Ожирение
Дислипидемия
Инсулинорезистентность
НАСГ – это прогрессирующая форма НАЖБП, которая вызывает хронический гепатит.
Болезнь печени, связанная со злоупотреблением алкоголем (комбинация стеатоза печени, диффузного воспаления и некроза печени) является результатом чрезмерного употребления алкоголя.
Менее распространенные причины
Аутоиммунный гепатит (иммунноопосредованное гепатоцеллюлярное повреждение) является основной причиной высокого процента гепатитов, не вызванных вирусами, или стеатогепатитов; характерные особенности аутоиммунного гепатита включают следующее:
Наличие серологических иммунных маркеров (например, антинуклеарные антитела, антигладкомышечные антитела, печеночно-почечные микросомальные антитела)
Ассоциация с гаплотипами гистосовместимости, распространенными при аутоиммунных заболеваниях (например, HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)
Преобладание Т-лимфоцитов и плазматических клеток в гистологических поражениях печени
In vitro отмечаются нарушения в клеточном иммунитете и иммунорегуляторных функциях
Связь с другими аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом, аутоиммунной гемолитической анемией, пролиферативным гломерулонефритом)
Ответ на терапию кортикостероидами или иммуносурессорами
Первичный билиарный холангит (ранее – первичный билиарный цирроз) – это иммуноопосредованный процесс, приводящий к повреждению желчных протоков. У пациентов обычно наблюдается положительный результат теста на антимитохондриальные антитела (АМА) и повышенный уровень щелочной фосфатазы. Большинство пациентов с первичным билиарным холангитом это женщины. Симптомы включают упадок сил, боль в суставах и зуд.
Иногда хронический гепатит имеет черты как аутоиммунного гепатита, так и другого иммуноопосредованного хронического заболевания печени (например, первичного билиарного холангита, первичного склерозирующего холангита). Эти состояния называются синдромом перекреста.
Многие препараты, в том числе изониазид, метотрексат, метилдопа, нитрофурантоин, тамоксифен, амиодарон и, реже, ацетаминофен, могут вызывать хронический гепатит. Механизм повреждения варьирует в зависимости от препаратов и может включать иммуноопосредованное повреждение, развитие стеатогепатита, образование цитотоксических промежуточных метаболитов или генетически детерминированные метаболические дефекты.
Намного реже хронический гепатит возникает при дефиците альфа-1-антитрипсина, целиакии, заболевании щитовидной железы, наследственном гемохроматозе или при болезни Вильсона.
Классификация хронических гепатитов
Хронический гепатит по гистологическим признакам раньше классифицировали, как хронический персистирующий, хронический лобулярный или хронический активный гепатит. Текущая классификация учитывает следующее:
Этиология
Интенсивность гистологического воспаления и некроза (степень);
Гистологическую степень фиброза (стадия)
Воспаление и некроз являются потенциально обратимыми. Фиброз может быть обратимым, если причина заболевания полностью излечена у пациентов, у которых не было цирроза печени.
Симптомы и признаки хронического гепатита
Клинические признаки хронического гепатита сильно варьируются. Около одной трети случаев развиваются после острого гепатита, но коварство заболевания заключается в том, что большинство случаев определяется как de novo.
У многих пациентов заболевание протекает бессимптомно, независимо от этиологии. Тем не менее общее недомогание, анорексия, усталость являются общими симптомами, иногда с субфебрильной температурой и неспецифическим дискомфортом в верхней части живота. Желтуха, как правило, отсутствует.
Зачастую, первыми симптомами являются:
Признаки цирроза (например, спленомегалия, звёздчатые гемангиомы, ладонная эритема)
Осложнения цирроза (например, портальная гипертензия, варикозное кровотечение, асцит, энцефалопатия, рак печени)
У некоторых пациентов с хроническим гепатитом развиваются признаки холестаза (например, желтуха, зуд, обесцвеченный стул, стеаторея).
При аутоиммунном гепатите, особенно у молодых женщин, заболевание может манифестировать повреждением практически любой системы организма, что включает акне, аменорею, артралгию, язвенный колит, фиброз легких, тиреоидит, нефрит и гемолитическую анемию.
Хронический гепатит С иногда ассоциируется с красным плоским лишаем, кожно-слизистым васкулитом, гломерулонефритом, поздней порфирией кожи, криоглобулинемией смешанного типа и, возможно, с неходжкинской В-клеточной лимфомой. Симптомы криоглобулинемии включают утомляемость, миалгию, артралгию, нейропатию, гломерулонефрит и высыпания (крапивница, пурпура, лейкоцитокластический васкулит); чаще встречается бессимптомная криоглобулинемия.
Диагностика хронических гепатитов
Результаты печеночных тестов, характерные для гепатита
Вирусные серологические тесты
Возможно измерение уровня аутоантител, иммуноглобулинов, альфа-1 антитрипсина и проведение других исследований
Иногда биопсия
Сывороточный альбумин, количество тромбоцитов и протромбиновое время/международное нормализованное отношение (ПВ/МНО)
(See also the practice guideline Hepatitis C Guidance 2019 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection and the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
Хронический гепатит следует подозревать при наличии у пациента любого из следующих признаков:
Наличие клинических симптомов и признаков, характерных для заболевания
Случайное обнаружение повышенных уровней аминотрансфераз
Ранее диагностированный острый гепатит
Кроме того, для выявления бессимптомных пациентов Центры по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) рекомендуют как минимум однократное обследование на гепатит С всех взрослых ≥ 18 лет.
Печеночные тесты
Печеночные тесты необходимы в том случае, если они ранее не проводились. Они включают сывороточные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы и билирубина.
Повышение уровня аминотрансферазы является наиболее характерным лабораторным отклонением (нормальные значения АЛТ: 29–33 МЕ/л [0,48–0,55 микрокат/л] для мужчин и 19–25 МЕ/л [0,32–0,42 микрокат/л] для женщин [1]). АЛТ обычно выше, чем АСТ. При хроническом гепатите вне обострения заболевания уровни аминотрансфераз могут быть нормальными, в частности – при ВГC-инфекции и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
Уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен, изредка ее увеличение значительно, особенно при первичном билиарном холангите.
Билирубин обычно в норме, кроме тяжелых случаев заболевания или далеко зашедших стадий.
Другие лабораторные исследования
Если результаты лабораторных исследований характерны для гепатита, проводятся вирусные серологические анализы для исключения ВГB и ВГC (см. таблицы Серологический анализ на гепатит В [Hepatitis B Serology] и Серологический анализ на гепатит С [Hepatitis C Serology]). Если результаты исследований указывают на вирусную этиологию, требуется дальнейшее обследование.
Последующее обследование включает:
Аутоантитела (антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре, антимитохондриальные антитела, антитела к микросомам печени и почек)
Иммуноглобулины
Насыщение сывороточного трансферрина и ферритина
Обследование щитовидной железы (тиреотропный гормон)
Обследование на целиакию (анализы на антитела к тканевой трансглутаминазе)
Уровень альфа-1 антитрипсина
Церулоплазмин
Дети и подростки проверяются на болезнь Вильсона с помощью определения уровня церулоплазмина.
Диагностика аутоиммунного гепатита обычно основывается на присутствии антинуклеарных антител (ANA), антител к гладкой мускулатуре (ASMA) или антител к микросомам печени и почек 1 типа (anti-LKM1) в титрах 1:80 (у взрослых) или 1:20 (у детей) и обычно на повышении сывороточных иммуноглобулинов. При первичном билиарном холангите чаще всего присутствуют антимитохондриальные антитела. (See also the American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases.)
Сатурация сывороточного трансферрина > 45% и повышенный уровень ферритина указывают на наследственный гемохроматоз и должны сопровождаться генетическим тестированием на ген гемохроматоза (HFE).
Для оценки функционирования печени и степени тяжести заболевания должны измеряться уровень сывороточного альбумина, количество тромбоцитов и ПВ; при низком уровне сывороточного альбумина, низком числе тромбоцитов или удлиненном протромбиновом времени можно предположить цирроз или даже портальную гипертензию.
Если причина гепатита определена, для оценки степени фиброза печени могут быть проведены неинвазивные исследования (например, ультразвуковая эластография, сывороточные маркеры).
Биопсия
В отличие от острого гепатита, для подтверждения диагноза или этиологии хронического гепатита может потребоваться биопсия.
В легких случаях гистологические признаки могут включать только небольшие некрозы и инфильтрацию воспалительными клетками портальных трактов с нормальной архитектоникой печени, отсутствующим или слабо выраженным фиброзом. Такие случаи редко прогрессируют в клинически значимое заболевание или цирроз печени.
В более тяжелых ситуациях биопсия обычно показывает перипортальный некроз с мононуклеарной инфильтрацией (ступенчатый некроз), что сопровождается отложением фиброзной ткани в перипортальной зоне и пролиферацией желчных протоков. Архитектоника ацинусов может быть нарушена зонами коллабирующих гепатоцитов и фиброза, иногда вместе с признаками текущего гепатита присутствует цирроз.
Для определения степени и стадии заболевания также используется биопсия, хотя в настоящее время часто вместо биопсии печени для определения стадии фиброза часто используются неинвазивные исследования (сывороточные маркеры или эластография). Одним из самых простых маркеров стадии фиброза является индекс FIB4, в расчете которого для оценки риска развития фиброза используются уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и тромбоцитов, а также показатель возраста. К другим методам относятся транзиентная эластография или МР-эластография
Скрининг на осложнения
Если при хроническом гепатите (в частности, гепатите С) имеются симптомы криоглобулинемии, то необходимо измерить уровни ревматоидного фактора и криоглобулинов, высокий ревматоидный фактор и низкий уровень комплемента характерны для криоглобулинемии.
Пациенты с хронической инфекцией ВГВ или циррозом печени, вызванными каким-либо из основных заболеваний печени, должны каждые 6 месяцев проходить скрининг на гепатоцеллюлярную карциному с применением УЗИ и иногда с измерением уровня сывороточного альфа-фетопротеина, хотя целесообразность этой практики, особенно определения уровня альфа-фетопротеина, остается предметом для дискусии. (See also the Cochrane review abstract Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for liver cancer screening in patients with chronic hepatitis B.)
Справочные материалы по диагностике
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
Прогноз при хроническом гепатите
Прогноз для пациентов с хроническим гепатитом сильно варьируется и часто зависит от причины заболевания и доступности лечения.
Хронический лекарственный гепатит часто полностью регрессирует после отмены препарата, вызвавшего повреждение.
Хронический гепатит В без лечения может разрешиться (редко), быстро прогрессировать или медленно прогрессировать в цирроз в течение десятилетий. Разрешение часто начинается с временного усиления тяжести заболевания и приводит к сероконверсии е-антигена гепатита В (HBeAg) в антитела к е-антигену гепатита В (анти-HBe), с последующей потерей поверхностного антигена гепатита В (HBsAg). Коинфекция ВГД вызывает наиболее тяжелую форму хронической инфекции ВГB; без лечения цирроз печени развивается у 70% пациентов с коинфекцией.
Без лечения хронический гепатит, вызванный ВГC, у 20–30% пациентов прогрессирует в цирроз. Этот процесс может длиться десятилетиями и варьироваться в зависимости от других факторов риска хронической болезни печени, включая употребление алкоголя и ожирение.
Аутоиммунный гепатит обычно реагирует на терапию, но иногда приводит к прогрессирующему фиброзу и в конечном итоге – циррозу.
Хроническая инфекция ВГB, даже в отсутствие цирроза, увеличивает риск гепатоцеллюлярной карциномы. Риск также увеличивается и при других заболеваниях печени (например, ВГС-инфекция, неалкогольная жировая болезнь печени [НАЖБП]), но в обычном случае - при развитии цирроза или прогрессирующего фиброза.
Лечение хронических гепатитов
Поддерживающая терапия
Этиотропное лечение (например, кортикостероиды при аутоиммунном гепатите, противовирусные препараты при ВГB и ВГC)
Общие рекомендации по лечению
Цели лечения хронического гепатита включают лечение причины и, при развитии цирроза и портальной гипертензии, лечение осложнений (например, асцита, энцефалопатии).
Лекарства, вызвавшие повреждение печени, должны быть отменены. Ацетаминофен противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями печени или с тяжелым активным заболеванием печени. НПЗП также следует избегать пациентам с тяжелым поражением печени
Следует лечить первичные нарушения. Пациентам с НАЖБП или алкогольной болезнью следует рекомендовать изменение образа жизни.
При декомпенсированном циррозе может быть необходима трансплантация печени.
Хронический гепатит В и С
Существуют специфическое противовирусное лечение при хроническом гепатите В (например, энтекавир и тенофовир в качестве первой линии терапии) и противовирусное лечение при хроническом гепатите С (например, безинтефероновая терапия препаратами прямого действия).
Для людей, контактирующих с пациентом с хроническим гепатитом, вызванным ВГB, профилактика (в том числе иммунопрофилактика) может быть полезна. Не разработано вакцин для контактировавших с инфекцией ВГC.
Следует избегать прием кортикостероидов и иммунодепрессантов при хронических гепатитах В и С, так как эти препараты усиливают репликацию вируса. Если пациенты с хроническим гепатитом В имеют другие заболевания, при которых необходимо проводить кортикостероидную терапию, лечение иммунодепрессантами или цитотоксической химиотерапией, их следует одновременно с этим лечить противовирусными препаратами, чтобы предотвратить обострение или реактивацию гепатита В либо острую печеночную недостаточность вследствие гепатита B. Аналогичная ситуация с гепатитом С, который являеться причиной или был спровоцирован острой печеночной недостаточностью, не была описана.
Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)
Лечение НАСГ направлено на:
Снижение веса
Контроль факторов риска и сопутствующих заболеваний
Оно может включать
Рекомендованную потерю веса от 7 до 10% массы тела путем изменения пищевого рациона и физических упражнений
Лечение сопутствующих метаболических факторов риска, таких как гиперлипидемия и инсулинорезистентность
Отмена препаратов, связанных с НАСГ (например, амиодарона, тамоксифена, метотрексата, кортикостероидов, таких как преднизон или гидрокортизон, синтетических эстрогенов)
Избежание воздействия токсинов (например, пестицидов)
Специально для лечения НАСГ в настоящее время никакая фармакотерапия не рекомендуется
Аутоиммунный гепатит
(See also the American Association for the Study of Liver Disease’s practice guideline Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis.)
Кортикостероиды с азатиоприном или без него продлевают жизнь. Преднизолон обычно назначается в стартовой дозе от 30 до 60 мг перорально 1 раз в день, затем снижается до максимально низкой дозы, которая поддерживает аминотрансферазы на нормальном или близком к нормальному уровне. Для того, чтобы предотвратить долгосрочную потребность в кортикостероидной терапии, врачи могут перейти на использование азатиоприна от 1 до 1,5 мг/кг перорально 1 раз в день или микофенолата мофетила 1000 мг, 2 раза в день, после завершения ввода кортикостероидов и затем постепенно снижать их дозу. Большинству пациентов требуется долгосрочная поддерживающая терапия с использованием низких доз без применения кортикостероидов.
Наследственный гемохроматоз
Наследственный гемохроматоз лечится с помощью флеботомии.
Основные положения
Хроническому гепатиту, как правило, не предшествует острый гепатит. Хронический гепатит часто протекает бессимптомно.
Если результаты исследования печени (например, необъяснимое повышение уровня аминотрансферазы) соответствуют хроническому гепатиту, необходимо провести серологическое исследование на гепатиты В и С.
Если результаты серологического исследования являются отрицательными, необходимо провести исследования на другие формы гепатита (например, исследование на аутоантитела, иммуноглобулины, уровень альфа-1-антитрипсина).
Для подтверждения диагноза и оценки степени тяжести хронического гепатита следует рассмотреть биопсию печени, если с помощью неинвазивных методов тестирования не удалось установить диагноз.
Для оценки степени фиброза печени могут использоваться неинвазивные тесты (например, эластография, сывороточные маркеры).
Стоит рассмотреть энтекавир или тенофовир в качестве первой линии терапии при хроническом гепатите В.
Лечение хронического гепатита С всех генотипов проводят с помощью безинтерфероновой терапии препаратами прямого действия.
Лечение аутоиммунного гепатита проводят кортикостероидами и переводят на поддерживающие лечение азатиоприном или микофенолата мофетилом.
Пациентам с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) нужно настоятельно рекомендовать применение диеты и физических упражнений для похудения (до 10%, если это возможно).
Лечение наследственного гемохроматоза проводят с помощью флеботомии.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines: мультидисциплинарная группа экспертов разработала методические рекомендации по диагностике и лечению различных заболеваний печени, с использованием клинически значимых вопросов, на которые даются ответы в систематических обзорах литературы, с последующими рекомендациями на основе данных. Группа экспертов оценила качество (уровень) доказательств и силу каждой рекомендации. По состоянию на 6 июля 2022 г.
Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям: Инфекция вируса гепатита С у подростков и взрослых: скрининг: этот веб-сайт обобщает рекомендации по скринингу на гепатит С и предоставляет ссылки на полные рекомендации. На нем рассматриваются оценка риска и использование скрининговых тестов, включая скрининговые интервалы. По состоянию на 6 июля 2022 г.
Практические рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени [AASLD: "Диагностика и лечение аутоиммунного гепатита у взрослых и детей": это Руководство 2019 года обращается к клинически значимым вопросам, используя текущие доказательства, мнения экспертов, систематические обзоры литературы и качество доказательств. В данном руководстве обновлены вопросы эпидемиологии, диагностики, ведения и исходов аутоиммунного гепатита у взрослых и детей из Руководства 2010 г. По состоянию на 6 июля 2022 г.
Alpha-foetoprotein and/or Liver Ultrasonography for Liver Cancer Screening in Patients with Chronic Hepatitis B: в этом исследовании проводится оценка положительных и отрицательных последствий использования альфа-фетопротеина, УЗИ, или обоих методов для выявления гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом В. По состоянию на 6 июля 2022 г.
Практические рекомендации AASLD: "Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени": эта статья скорее предоставляет руководство по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени, а не рекомендации. Руководство, разработанное группой экспертов, предназначено для того чтобы клиницисты понимали и внедряли самые последние данные доказательной медицины. Оно включает рекомендации по скринингу, первоначальной оценке, обследованию на фиброз, использованию биопсии и специфическому лечению. По состоянию на 6 июля 2022 г.
