Системная красная волчанка (СКВ)

Суставные проявления, варьирующие от интермиттирующих артралгий до острого полиартрита, наблюдаются у 90% больных и могут на несколько лет предшествовать другим проявлениям. Большинство полиартритов при СКВ являются недеструктивными и недеформирующими. Тем не менее при длительном течении болезни могут развиться деформации без разрушений кости и хряща (например, поражение пястнофаланговых и межфаланговых суставов может приводить к обратимой ульнарной девиации или деформации по типу шеи лебедя [артрит Жаку)]. Как и при многих других хронических заболеваниях увеличивается распространенность фибромиалгии, что может стать причиной диагностической путаницы у пациентов с периартикулярной и генерализованной болью и утомляемостью.

Поражение кожи включает эритему по типу «бабочки» в области скуловых костей (не возвышающуюся или возвышающуюся над поверхностью кожи), обычно не поражающую носогубные складки. Отсутствие папул и пустул и атрофия кожи помогают отличить СКВ от розацеа. Возможно также развитие других эритематозных, плотных, макулопапулезных поражений кожи на лице и шее, в области верхней половины грудной клетки и локтевых суставов. Буллезные изменения и изъязвления встречаются редко, хотя рецидивирующие изъязвления слизистых оболочек (центральные отделы твердого неба, переход в мягкое небо; область щек, десен и передних отделов носовой пере­городки) являются характерным признаком (иногда называемые слизистой волчанкой): иногда могут имитировать токсический эпидермальный некролиз.

Дискоидная красная волчанка (пальцы)

Изображение

Изображение предоставлено Карен Мак-Коу (Karen McKoy), доктором медицины

При СКВ часто отмечается генерализованная или очаговая алопеция. Панникулит может вызвать подкожные узловые поражения (иногда называемые волчаночным панникулитом или люпус-профундус). Кожными проявлениями васкулита являются мигрирующая эритема кистей и пальцев, некрозы ногтевого ложа, крапивница, пальпируемая пурпура. Петехии могут развиться вторично на фоне тромбоцитопении. У некоторых пациентов наблюдается фотосенсибилизация.

Красная волчанка tumidus характеризуется наличием бляшек от розового до фиолетового цвета, не склонных к рубцеванию и/или узелков, с кольцевидным расположением на участках тела, подверженных воздействию света.

Системная красная волчанка (сыпь на скулах)

Изображение

© Springer Science+Business Media

Ознобленная красная волчанка характеризуется болезненными ярко-красными, красно-синими узелками на пальцах ног, пальцах рук, носу, ушах, которые возникают в холодную погоду. Некоторые пациенты с СКВ имеют симптомы, напоминающие красный плоский лишай.

Синдром Рейно вследствие вазоспазма пальцев рук и ног вызывает характерное побледнение и цианоз.

(См. также Вариантные формы волчанки).

Со стороны сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем отмечается рецидивирующий плеврит, сопровождающийся плевральным выпотом или без него. Пневмонит встречается редко, в то же время часто наблюдается небольшое нарушение легочной функции. В редких случаях развивается диффузное альвеолярное кровотечение. Прогноз традиционно был неблагоприятным. К другим осложнениям относятся тромбоэмболия легочной артерии, легочная гипертензия, пневмофиброз. Кардиальные осложнения представлены перикардитом (наиболее часто) и миокардитом. Серьезными, но редкими осложнениями являются васкулит коронарных артерий и эндокардит Либмана – Сакса. Ускоренное развитие атеросклероза приводит к повышению частоты обусловленных им осложнений и летальности. У новорожденных, матери которых имеют антитела к Ro (SS-A) или La (SS-B), могут развиться врожденные блокады сердца.

Часто присутствует генерализованная лимфаденопатия, особенно у детей, пациентов молодого возраста и представителей негроидной расы, однако медиастинальная аденопатия не является характерной. Спленомегалия регистрируется у 10% пациентов.

В результате вовлечения в патологический процесс различных отделов центральной или периферической нервной системы либо развития менингита возможно появление неврологических нарушений. Часто встречаются легкие когнитивные нарушения. Также может отмечаться головная боль, изменение личности, ишемический инсульт, субарахноидальные кровоизлияния, судороги, психозы, асептический менингит, периферическая и центральная нейропатия, поперечный миелит, хореоатетоз и мозжечковые нарушения.

Поражение почек может развиться на любой стадии заболевания и быть единственным проявлением СКВ (см. Волчаночный нефрит). Течение его может варьировать от доброкачественного и бессимптомного до быстро прогрессирующего и фатального. Тяжесть поражения почек варьирует от очагового, обычно доброкачественного гломерулита до диффузного потенциально фатального мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита. Наиболее характерными проявлениями являются протеинурия (наиболее часто), изменение осадка мочи, содержащего выщелоченные эритроциты и лейкоциты, артериальная гипертензия и отеки. Ранний волчаночный гломерулонефрит может быть неправильно диагностирован как бессимптомная инфекция мочевыводящих путей.

Акушерские проявления включают ранние и поздние выкидыши. При СКВ повышается частота выкидышей на ранних и поздних сроках беременности. Возможно и благополучное течение беременности (см. СКВ при беременности), особенно после ремиссии длительностью от 6 до 12 месяцев, но во время беременности и особенно послеродового периода нередко возникают обострения СКВ. Беременность должна планироваться в тот период, когда болезнь находится в стадии ремиссии. В период беременности пациентка должна тщательно наблюдаться по поводу любого обострения болезни и эпизодов тромбоза мультидисциплинарной группой, в которую должны входить акушер, специализирующийся на ведении беременностей с высоким риском. Женщины, которые являются антитело-положительными к СШ-А, должны проходить еженедельное УЗИ плода между 18 и 26 неделями беременности для оценки врожденной блокады сердца.

Гематологические проявления включают анемию (анемия хронических заболеваний, аутоиммунная гемолитическая анемия), лейкопению (обычно лимфоцитопения, с < 1500 клеток/мкл) и тромбоцитопению (обычно умеренная, но иногда опасная для жизни аутоиммунная тромбоцитопения). Рецидивирующие артериальные и венозные тромбозы, тромбоцитопения и высокая вероятность акушерской патологии выявляют у больных с антифосфолипидными антителами. Тромбозы, вероятно, являются причиной многих осложнений СКВ, включая акушерскую патологию. Может возникнуть синдром активации макрофагов.

Изменения в желудочно-кишечном тракте развиваются как вследствие васкулита кишечника, так и вследствие нарушения его перистальтики. Кроме того, результатом СКВ изредка может быть панкреатит. Клинические проявления могут включать боли в животе, обусловленные серозитом, тошноту, рвоту, признаки, характерные для перфорации кишечника и псевдообструкции. В редких случаях СКВ вызывает поражение паренхимы печени.

Флуоресцентный тест на наличие АНА является лучшим начальным методом диагностики для пациентов с СКВ, имеющих сопоставимые симптомы и признаки; положительный результат теста на АНА (обычно в высоком титре > 1:80) отмечается более чем (>) у 98% людей с СКВ. Однако этот тест может быть также положительным у пациентов с ревматоидным артритом, другими заболеваниями соединительной ткани, аутоиммунным тиреоидитом, злокачественными опухолями и даже в общей популяции. Частота ложноположительных результатов в здоровом контроле варьирует от 3% для АНА в титре 1:320 до 30% для АНА в титре 1:40. Такие препараты, как гидралазин, прокаинамид и антагонисты фактора некроза опухоли-альфа, могут показать позитивный результат теста на АНА, также как и на волчаночноподобный синдром; в конце концов после отмены медикаментов тест на АНА-тест становится отрицательным. При обнаружении АНА показано проведение более специфичного теста, такого как антитела к дцДНК; высокие титры антител к дцДНК высокоспецифичны для СКВ, но выявляются лишь у < 70% пациентов с СКВ.

Наличие АНА является очень чувствительным, но неспецифичным для СКВ признаком, поэтому для подтверждения диагноза показано также определение других аутоантител. К ним относятся антитела к Ro (SSA), La (SSB), Смит (См) антигенам, рибонуклеопротеину (РНП) и дцДНК. Антиген Ro пре-имущественно цитоплазматический; антитела к Ro иногда обнаруживают у негативных по АНА больных СКВ с хронической кожной волчанкой. Они также ассоциируются с неонатальной волчанкой и врожденной блокадой сердца. Антитела к См высокоспецифичны для СКВ, но, как и антитела к дцДНК, характеризуются низкой чувствительностью. Антитела к РНП выявляют у пациентов с СКВ, смешанным заболеванием соединительной ткани, иногда у пациентов с другими системными аутоиммунными заболеваниями и системной склеродермией.

Лейкопения (обычно лимфопения) – частое проявление заболевания. Может наблюдаться гемолитическая анемия, но низкие уровни гемоглобина и эритроцитов чаще обусловлены анемией хронических заболеваний. Тромбоцитопению при СКВ трудно, а порой и невозможно дифференцировать от идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, за исключением тех случаев, когда имеются другие признаки СКВ и/или СКВ-специфические антитела (анти-дцДНК или анти-Sm). У 5–10% больных СКВ отмечаются ложноположительные серологические реакции на сифилис. Эти изменения ассоциируются с волчаночным антикоагулянтом и удлинением протромбинового времени. Патологические значения одного или более из этих показателей указывают на присутствие антифосфолипидных антител (например, антител к кардиолипину), которые могут быть напрямую определены иммуноферментным методом (ELISA). Антифосфолипидные антитела ассоциируются с артериальным и венозным тромбозом, тромбоцитопенией и во время беременности – с самопроизвольным абортом или внутриутробной смертью плода после 28 недель беременности, но также могут присутствовать и у бессимптомных пациентов.

Другие исследования помогают оценить тяжесть заболевания и необходимость назначения терапии. Концентрации компонентов комплемента (СЗ, С4) в сыворотке крови часто снижаются в активной фазе заболевания, особенно у больных с активным нефритом. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) в активной фазе заболевания часто повышается. Повышение содержания С-реактивного белка не характерно; высокие уровни повышают риск инфицирования и/или серозита.

Оценка состояния почек начинается с общего анализа мочи. Наличие эритроцитов и/или лейкоцитов является признаком активного нефрита. Анализы мочи должны проводиться регулярно (например, каждые 3-6 месяцев), даже а стадии ремиссии, поскольку поражение почек может быть асимптоматическим. Степень протеинурии можно оценить по соотношению белок/креатинин в моче или измерить в образце суточной мочи. Почечная биопсия показана пациентам, у которых экскреция белка составляет > 500 мг/день и у которых имеется гематурия (считающаяся гломерулярной) или эритроцитарные цилиндры, и полезна для оценки состояния заболевания почек (т.е., активное воспаление или поствоспалительное рубцевание) и при адекватной терапии. У больных с хронической почечной недостаточностью и выраженным гломерулосклерозом целесообразность проведения агрессивной иммунодепрессивной терапии сомнительна.

Артралгии обычно хорошо контролируются НПВП. Тем не менее длительное применение НПВП не рекомендуется из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (например, язвенная болезнь) и потенциальной токсичности для коронарных артерий и почек (например, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз). При кожных заболеваниях могут быть применены, как правило, под контролем дерматолога, местные средства (кортикостероиды, такролимус).

Противомалярийные средства, такие как гидроксихлорохин, полезны при суставных и кожных проявлениях. Гидроксихлорохин уменьшает частоту обострений СКВ и снижает смертность и, следовательно, используется практически у всех пациентов с СКВ. Доза составляет 5 мг/кг фактической массы тела перорально 1 раз в день. Для исключения макулопатии до начала терапии необходимо провести исходное офтальмологическое обследование, так как длительное использование гидроксихлорохина увеличивает риск токсической макулопатии. Офтальмологический скрининг следует проводить ежегодно после применения препарата в течение 5 лет для оценки токсического эффекта на сетчатку. Альтернативой является пероральный прием хлорохина по 250 мг 1 раз в день и перорального приема хинакрина по 50–100 мг 1 раз в день. (См. также Рекомендации при скрининге на ретинопатию хлорохина и гидроксихлорохина [recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy]) Гидроксихлорохин редко вызывает поражение скелетной мускулатуры или имеет кардиотоксичный эффект.

Пациентам с неконтролируемой легкой или умеренной формой заболевания, которые в противном случае были бы кандидатами на назначение курса кортикостероидов, к гидроксихлорохину могут быть добавлены метокрексат (15–20 мг перорально или подкожно 1 раз в неделю), азатиоприн (2 мг/кг перорально 1 раз в день) или микофенолата мофетил (1–1,5 г перорально 2 раза в день). Конечная цель заключается в поддержании ремиссии заболевания либо без использования кортикостероидов, либо с использованием только минимально возможной дозировки.

Если у пациентов неконтролируемое заболевание или наблюдаются частые вспышки, особенно поражающие суставы и кожу, или несерьезные гематологические проявления, следует рассмотреть назначение белимумаба (10 мг/кг внутривенно каждые 2 недели в 3 дозах, затем 10 мг/кг внутривенно 1 раз в месяц или 200 мг подкожно 1 раз в неделю) (2). Он может быть использован в дополнение к гидроксихлорохину и в комбинации с другими препаратами, в зависимости от того, какая система органов вовлечена, и тяжести заболевания.

Лечение включает в себя индукционную терапию для контроля острых тяжелых проявлений с последующим проведением поддерживающей терапии. Кортикостероиды являются терапией первой линии. Комбинация кортикостероидов и других иммунодепрессантов обычно используется в период острой фазы тяжелых заболеваний (т.е., при волчаночном нефрите с нарушением функции почек или вовлечением ЦНС).

Осложнением с самым убедительным доказательством эффективности лечения является люпус нефрит. Первоначальным лечением часто является метилпреднизолон 1 г внутривенно медленно (в течение часа) 3 дня подряд, хотя доказательства исследований для этой пульс-терапии кортикостероидами отсутствуют. Затем начинают прием преднизона перорально в дозах от 0,5 до 1 мг/кг 1 раз в день (обычно от 40 до 60 мг 1 раз в день), дозу корректируют в соответствии с проявлениями СКВ. Чтобы ограничить побочные эффекты, дозы кортикостероидов должны быть снижены по возможности в максимально короткие сроки, как правило, в течение 6 месяцев. Циклофосфамид (см. таблицу Системная красная волчанка: внутривенное введение при циклофосфамидной терапии) или микофенолата мофетил (3 г/день перорально в 2 дозах) также используется для индукционной терапии наряду с кортикостероидами.

Недавно было показано, что добавление белимумаба в дозе 10 мг/кг внутривенно ежемесячно к кортикостероидам и микофенолату или кортикостероидам и циклофосфамиду приводит к лучшему почечному ответу и полному почечному ответу через 6 месяцев, по сравнению с одними только кортикостероидами и микофенолатом или кортикостероидами и циклофосфамидом (3). Воклоскорин в дозе 23,7 мг перорально 2 раза в день в комбинации с микофенолата мофетилом и быстрым уменьшением приема кортикостероидов, как было показано, приводит через один год к лучшим почечным результатам, чем одни только кортикостероиды и микофенолата мофетил (4). И белимумаб, и воклоспорин в настоящее время часто используются для лечения волчаночного нефрита (классы III, IV, V), но четких рекомендаций по их применению пока нет (5). Классификация волчаночного нефрита основывается на гистологических результатах биопсии почек (см. таблицу Классификация волчаночного нефрита).

Прием циклофосфамида более 6 месяцев не рекомендуется из-за потенциальной токсичности, включая повышенный риск развития рака. После достижения контроля над заболеванием пациентов переводят либо на микофенолата мофетил (от 1 до 1,5 г перорально 2 раза в день), либо на азатиоприн (от 0,5 до 1,5 мг/кг перорально 2 раза в день) в качестве поддерживающей терапии. Женщины детородного возраста, для которых рассматривается назначение циклофосфамида, должны быть проинформированы о риске интоксикации половых желез; им должны быть предложены репродуктивные консультации по защите яичников или забору яйцеклеток по мере возможности.

При волчанке ЦНС, включая поперечный миелит, рекомендации по лечению основаны на эпизодических случаях наблюдения, а варианты включают, в дополнение к кортикостероидам, внутривенный циклофосфамид или внутривенный ритуксимаб (например, 1 г в день 1 и в день 15 с интервалом в 6 месяцев).

Терапия первой линии при тромбоцитопении и гемолитической анемии включает умеренные или высокие дозы кортикостероидов (обычно преднизон, 1 мг/кг перорально 1 раз в день, максимум 80 мг в день) вместе с иммунодепрессантами (азатиоприн 2 мг/кг перорально 1 раз в день или микофенолата мофетил 1 г перорально каждые 12 часов). Может быть целесообразным применение внутривенного иммуноглобулина G 400 мг/кг один раз в день в течение 5 дней подряд, или 1 г/кг один раз в день в течение 2 дней, особенно если высокие дозы кортикостероидов противопоказаны (например, у пациентов с инфекцией в активной стадии). Ритуксимаб является альтернативным вариантом при рефрактерных формах (2).

При терминальной стадии поражения почек в качестве альтернативы диализу выполняют трансплантацию почки, которая дает хорошие результаты, особенно если пациент находится в ремиссии.

Улучшение состояния при тяжелой СКВ наступает в течение 4–12 недель. Тромбозы и эмболии сосудов головного мозга, легких и плаценты требуют кратковременного назначения гепарина и длительной терапии варфарином. Если диагноз антифосфолипидного синдрома подтвержден, как правило, назначают пожизненную терапию (обычно варфарином). Начальное целевое международное нормализованное отношение обычно составляет 2 к 3.

Для лечения умеренной и тяжелой системной красной волчанки, особенно у пациентов с тяжелым заболеванием кожи, к стандартной терапии может быть добавлен новый препарат анифролумаб (IgG1-моноклональное антитело к рецептору интерферона I типа) в дозе 300 мг внутривенно каждые 4 недели. Тем не менее пациенты с активной и тяжелой психоневрологической или почечной недостаточностью не были включены в базовое исследование (6).

При хроническом течении заболевания требуется назначение самых низких доз кортикостероидов (например, пероральный преднизон ≤ 7,5 мг один раз в день или его эквивалент) и других препаратов, позволяющих контролировать воспаление (например, противомалярийных, иммуносупрессантов [микофенолят мофетил или азатиоприн]) для поддержания ремиссии (2). При назначении лечения следует ориентироваться на основные проявления заболевания, а также титр антител к дцДНК и сывороточную концентрацию комплемента, особенно если они в прошлом коррелировали с активностью заболевания. Тем не менее, титры антител к дцДНК и уровень сывороточного комплемента могут не отражать внепочечные обострения болезни. Для оценки изменений различных органов могут потребоваться другие тесты.

Пациентам, длительно получающим глюкокортикоиды, следует назначить терапию препаратами кальция, витамином D и бисфосфонатами (см. профилактика остеопороза).

Если используется комбинированная иммуносупрессивная терапия, пациенты должны получать профилактику оппортунистических инфекций, таких как инфекция, вызванная Pneumocystis jirovecii (см. профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii), и вакцинацию вакцинами против распространенных инфекций (например, стрептококковой пневмонии, гриппа, COVID-19).

Все больные должны регулярно наблюдаться для своевременного выявления атеросклероза; уменьшение кардиоваскулярных рисков ─ ключевой момент терапии (смотри лечение атеросклероза). При наличии антифосфолипидных антител и анамнеза тромбоза необходима длительная терапия антикоагулянтами (см. также Антикоагулянты).

Беременные женщины должны принимать гидроксихлорохин на протяжении всей беременности, а также им рекомендуется принимать аспирин в низких дозах. При наличии клинического антифосфолипидного синдрома, который проявляется как перенесенные ранее тромбозы, рекомендуется проводить полноценную антикоагуляционную терапию с использованием низкомолекулярного или нефракционированного гепарина. Если беременная женщина имеет положительный результат анализа на наличие антител, связанных с антифосфолипидным синдромом и предшествующую гибель плода на позднем сроке беременности или рецидивирующие выкидыши в первом триместре, необходимо рассмотреть возможность профилактического приема низкомолекулярного или нефракционированного гепарина во время беременности и на протяжении 6 недель после родов. Когда у пациентки есть положительный результат серологического исследования, но нет предшествующих акушерских или тромботических событий, рекомендации менее очевидны. При ведении таких пациенток должно быть рассмотрено совместное ведение гематолога, акушера и ревматолога.

Микофенолата мофетил является тератогенным. Из-за этой тератогенности и известных неблагоприятных исходов, связанных с активной СКВ во время беременности, пациенткам в идеале следует беременеть только после нахождения в стадии ремиссии в течение 6 месяцев или дольше. Если пациент нуждается в иммуносупрессивном лечении (например, при продолжающейся поддерживающей терапии при люпус-нефрите), микофенолата мофетил по крайней мере за 6 месяцев до зачатия обычно заменяют азатиоприном.

1. 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1912196