Волчаночный нефрит – это гломерулонефрит, вызванный системной красной волчанки (СКВ). Клинические признаки: гематурия, нефротическая протеинурия (≥ 3 г/день), азотемия на поздних стадиях. Диагностика основывается на биопсии почек. Лечение заключается в лечении основного заболевания и обычно включает кортикостероиды и другие иммунодепрессанты.
Нефрит при системной красной волчанке встречается у 20–60% пациентов с СКВ (1). В Соединённых Штатах это заболевание непропорционально чаще поражает представителей меньшинств, особенно афроамериканцев (2).
Общие справочные материалы
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
2. Portalatin GM, Gebreselassie SK, Bobart SA. Lupus nephritis - An update on disparities affecting African Americans. J Natl Med Assoc 2022;114(3S2):S34-S42. doi:10.1016/j.jnma.2022.05.005
Патофизиология волчаночного нефрита
Патофизиология включает накопление иммунных комплексов с последующим развитием гломерулонефрита. Иммунные комплексы состоят из:
Нуклеарные антигены (особенно ДНК)
Комплементсвязывающие IgG антинуклеарные антитела с высоким сродством
Антитела к ДНК
Характерно наличие субэндотелиальных, интрамембранозных, субэпителиальных или мезангиальных накоплений. Везде, где иммунные комплексы откладываются, иммунофлюоресцентное окрашивание является положительным для комплемента и IgG, IgA, IgM и в различных пропорциях. Клетки эпителия могут пролиферировать, образуя полумесяцы.
Классификация волчаночного нефрита основывается на гистологических результатах (см. таблицу Классификация люпус-нефрита).
Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом
Этот синдром может встречаться изолированно или на фоне люпус-нефрита у около трети больных с СКВ. Синдром возникает при отсутствии любого другого аутоиммунного процесса у 30% пораженных пациентов (1). При антифосфолипидном синдроме, циркулирующий волчаночный антикоагулянт приводит к образованию микротромбов, эндотелиальному поражению и кортикальной ишемической атрофии. Нефропатия при антифосфолипидном синдроме увеличивает риск артериальной гипертензии, хронической болезни почек или почечной недостаточности по сравнению только с люпус-нефритом.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Симптомы и признаки волчаночного нефрита
Наиболее яркие клинические проявления – симптомы СКВ; у пациентов с болезнью почек могут выявляться отеки, артериальная гипертензия или сочетание этих симптомов.
Классификация люпус-нефрита
Класс | Описание | Гистологические результаты* | Клинические данные | Прогноз для почек |
|---|---|---|---|---|
I | Мезангиальный нефрит с минимальными изменениями | Нормальная (хотя иммунные комплексы иногда можно увидеть при иммунофлюоресцентной или электронной микроскопии) | Нет | Благоприятный |
II | Мезангиальный пролиферативный нефрит | Иммунные комплексы определяются только в мезангии, увеличеннок количество мезнгиальных клеток | Может выявляться микрогематурия и/или протеинурия | Благоприятный |
III | Очаговое поражение | Эндокапиллярная и экстракапиллярная клеточная гиперцеллюлярность и воспаление в < 50% клубочков, обычно при сегментарном распределении | Обычно гематурия и протеинурия Возможно развитие артериальной гипертензии, нефротического синдрома и повышение уровня сывороточного креатинина | Различный |
Внутривенно | Диффузные изменения† | Эндокапиллярная и экстракапиллярная клеточная гиперцеллюлярность и воспаление в > 50% клубочков | Обычно гематурия и протеинурия Часто развивается артериальная гипертензия, нефротический синдром и повышенный уровень сывороточного креатинина | Различный |
V | Мембранозный гломерулонефрит | Утолщение базальной мембраны клубочка с субэпителиальным и интрамембранозным накоплением иммунных комплексов | Обычно нефротический синдром Иногда микрогематурия или артериальная гипертензия Уровень сывороточного креатинина обычно нормальный или слегка повышен | Сомнительный |
VI | Прогрессирующий склерозирующий процесс | Склероз более > 90% гломерулярных капилляров | Скудный мочевой осадок и почечная недостаточность или медленно повышающийся уровень креатинина в сыворотке | Плохой |
*При использовании светового микроскопа. | ||||
† Самые частые формы. | ||||
Data from Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited [published correction appears in Kidney Int. 2004 Mar;65(3):1132]. Kidney Int 2004;65(2):521-530. doi:10.1111/j.1523-1755.2004.00443.x and Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018;93(4):789-796. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023 | ||||
Диагностика волчаночного нефрита
Анализ мочи и сыворточного креатинина (всем пациентам с СКВ)
Следует обследовать всех пациентов с СКВ, особенно тех, у кого выявляется протеинурия, микрогематурия, эритроцитарные цилиндры или артериальная гипертензия. Наличие этой патологии также следует подозревать у пациентов с артериальной гипертензией неясной этиологии, повышенными уровнями сывороточного креатинина, изменениями в анализе мочи и клиническими признаками СКВ.
Сначала проводится анализ мочи, измеряется уровень креатинина в сыворотке крови, а также соотношение белка к креатинину, анти-двухцепочечной ДНК (анти-дсДНК) и комплемента (C3 и C4) (1). Повышенные титры антител против двухцепочечной ДНК (анти-дцДНК) и низкие уровни комплемента часто указывают на активный волчаночный нефрит и подтверждают диагноз.
Если указанные выше данные исследования выявляют отклонения, особенно при снижении СКФ или подтверждённой протеинурии, обычно проводится биопсия почки для подтверждения диагноза и гистологической классификации заболевания (1). Гистологическая классификация помогает определить прогноз и направить лечение (см. таблицу Классификация люпус-нефрита).
Некоторые гистологические подтипы напоминают другие гломерулопатии; например, гистологическая картина при мембранозном люпус-нефрите гистологически сходная с такой же при идиопатическом мембранозном нефрите и при диффузном пролиферативном люпус-нефрите результаты гистологии похожы, как при мембранопролиферативном гломерулонефрите 1-го типа, соответственно. Важно отметить смежность этих категорий и то, что состояние почек пациентов может прогрессировать из одного класса в другой.
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400). На нижнем изображении при помощи просвечивающей электронной микроскопии (×8000) видны мезангиальные плотные отложения иммунных комплексов и ретикулярные агрегаты в цитоплазме эндотелиальных клеток.
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится < 50% пораженных клубочков.
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится > 50% пораженных клубочков.
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов;
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указывают на мезангиальные отложения иммунного комплекса (импрегнация солями серебра по Джонсу, ×400).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указы
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400). На нижнем изображении при помощи просвечивающей электронной микроскопии (×8000) видны мезангиальные плотные отложения иммунных комплексов и ретикулярные агрегаты в цитоплазме эндотелиальных клеток.
Верхнее изображение показывает мезангиальное отложение IgM (иммунофлюоресценция с анти-IgM, исходное увеличение ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится < 50% пораженных клубочков.
Очаговый волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов; в биоптате содержится > 50% пораженных клубочков.
Диффузный волчаночный нефрит характеризуется эндокапиллярной пролиферацией, вызванной отложениями иммунных комплексов;
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указывают на мезангиальные отложения иммунного комплекса (импрегнация солями серебра по Джонсу, ×400).
Диффузные отверстия, маленькие шипы и легкое мезангиальное расширение с небольшими участками розового окрашивания указы
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Необходимо регулярно контролировать функцию почек и активность СКВ. Повышение уровня сывороточного креатинина отражает ухудшение функции почек, в то время как снижающиеся уровни C3 и C4 в сыворотке крови или увеличивающийся титр анти-дцДНК антител свидетельствуют о нарастающей активности заболевания.
Справочные материалы по диагностике
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Лечение волчаночного нефрита
Ингибирование ангиотензина для лечения артериальной гипертензии или протеинурии
Кортикостероиды плюс либо микофенолат, либо циклофосфамид для активного, потенциально обратимого нефрита
Иногда к первоначальной схеме лечения добавляют другие иммуносупрессивные препараты (например, белимумаб, ингибиторы кальциневрина)
Трансплантация почки для пациентов с почечной недостаточностью
Ингибитор ангиотензина с ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II (БРА), показан для пациентов даже с мягкой формой гипертонии (например, артериальное давление > 130/80 мм рт. ст.) или протеинурии. Кроме того, дислипидемия и факторы риска развития атеросклероза нуждаются в агрессивном лечении.
Иммуносупрессия
Лечение проводится в зависимости от гистологической классификации волчаночного нефрита, степени активности и давности заболевания, наличия сопутствующих заболеваний почек.
Активность заболевания оценивается по шкале активности так же, как по клиническим критериям (например, мочевой осадок, повышение уровня белка в моче, повышение уровня креатинина сыворотки крови). По мнению многих экспертов, при небольшой или средней длительности процесса, которая говорит о его обратимости, требуется более агрессивное лечение, чем при большей длительности заболевания. Замедление и обратимость процесса обычно возможны при нефритах III или IV классов; необходимость агрессивного лечения при V типе нефритов сомнительна.
Шкала активности показывает степень воспаления. Шкала учитывает наличие клеточной пролиферации, фибриноидного некроза, клеточных полулуний, гиалиновых тромбов, «проволочных петель», гломерулярной лейкоцитарной инфильтрации и интерстициальной мононуклеарной клеточной инфильтрации. Степень заболевания по шкале активности в меньшей степени коррелирует с прогрессией заболевания, эта шкала используется, скорее, для выявления активного нефрита.
Показатель длительности процесса описывает степень рубцевания. Эта шкала оценивает наличие гломерулярного склероза, фиброзных полулуний, тубулярной атрофии и интерстициального фиброза. Индекс хроничности позволяет прогнозировать прогрессирование волчаночного нефрита до почечной недостаточности. Степень от незначительной до средней по данной шкале свидетельствует, что заболевание по меньшей мере частично обратимо, в то время как более тяжелая степень может означать необратимую стадию заболевания.
Лечение пролиферативного волчаночного нефрита заключается в комбинированном применении кортикостероидов с другими иммунодепрессантами (1, 2).
Индукционная терапияочагового или диффузного волчаночного нефрита обычно состоит из кортикостероидов в комбинации с микофенолатом или внутривенным введением циклофосфамида (см. таблицу Протоколы в/в применения циклофосфамида при системной красной волчанке). Преднизон обычно назначают в дозе 60–80 мг перорально 1 раз в день и постепенно снижают в зависимости от ответа в течение 6–12 месяцев. Не существует единого мнения относительно оптимального режима дозирования кортикостероидов. Также могут использоваться более низкие начальные дозы преднизона с последующим более быстрым снижением. Обострения обычно лечат увеличением дозы преднизона и иногда изменения в дополнительном иммуносупрессивном агенте. Циклофосфамид и микофенолат одинаково эффективны, хотя системная токсичность может быть меньше при применении микофенолата, чем циклофосфамида (3). Рациональные альтернативы для индукционной терапии включают микофенолат в комбинации с ингибиторами кальциневрина (такролимус или воклоспорин) или белимумабом (4, 5).
Иммуносупрессивную терапию продолжают в течение по крайней мере 2 лет и часто дольше после достижения соответствующего ответа на индукционную терапию. Когда циклофосфамид используется в качестве начальной терапии, пациенты переводятся на микофенолат для поддерживающей терапии для ограничения токсичности циклофосфамида. Из-за более высокой частоты рецидивов, наблюдаемых при использовании азатиоприна, микофенолат также предпочтительнее азатиоприна для поддерживающей терапии. Тем не менее, азатиоприн является предпочтительным для пациентов, которые хотят забеременеть. Азатиоприн также является подходящим вариантом для пациентов, которые не переносят микофенолат или имеют ограниченный доступ из-за стоимости. Низкие дозы преднизона продолжают приниматься большинством пациентов и дозы у них подбираются в зависимости от активности заболевания.
Для пациентов с чистой волчаночной мембранозной нефропатией существует недостаток консенсуса относительно роли иммуносупрессивной терапии, некоторые эксперты ограничивают ее использование в зависимости от степени протеинурии и результатов биопсии почки. Однако у пациентов с одновременным течением волчаночной мембранозной нефропатии и очагового или диффузного волчаночного нефрита лечение проводится по той же схеме, что и при наличии только очагового или диффузного волчаночного нефрита.
Другие варианты лечения
Антикоагулянты теоретически предпочтительны для пациентов с нефропатией, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом, но ценность такого лечения не была установлена. Однако пациенты с антифосфолипидным синдромом и определенным тромботическим событием должны получать антикоагулянтную терапию в соответствии с предпочтительными препаратами для антифосфолипидного синдрома.
Трансплантация почки является вариантом лечения для пациентов с почечной недостаточностью, вызванной люпусным нефритом. Рецидивирующее заболевание в трансплантате встречается редко (< 5%), однако риск может быть выше среди представителей негроидной расы, женщин и молодых пациентов (6).
Справочные материалы по лечению
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group: KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the management of LUPUS NEPHRITIS. Kidney Int 105(1S):S1–S69, 2024. doi:10.1016/j.kint.2023.09.002
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev 6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
6. Contreras G, Mattiazzi A, Guerra G, et al: Recurrence of lupus nephritis after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol 21(7):1200–1207, 2010. doi:10.1681/ASN.2009101093
Прогноз при волчаночном нефрите
Класс нефрита влияет на прогноз функции почек (см. таблицу Классификация волчаночного нефрита), как и другие гистологические характеристики почек, исходная функция почек и раса (1).
Пациенты с люпус-нефритом подвержены высоким рискам онкологических заболеваний, прежде всего В-клеточных лимфом. Риск атеросклеротических осложнений (например, ишемическая болезнь сердца, ишемический инсульт) также высок, потому что часто развиваются васкулиты, артериальная гипертензия, дислипидемия и вследствие применения кортикостероидов.
Справочные материалы по прогнозу
1. Portalatin GM, Gebreselassie SK, Bobart SA. Lupus nephritis - An update on disparities affecting African Americans. J Natl Med Assoc 2022;114(3S2):S34-S42. doi:10.1016/j.jnma.2022.05.005
Основные положения
Нефрит диагностируется у 60% пациентов с СКВ и, вероятно, присутствует у большего числа пациентов.
Необходимо провести общий анализ мочи и измерить уровень креатинина сыворотки у всех пациентов с СКВ и биопсией почек, если обнаружена необъяснимая патология, особенно при наличии низкого С3 и С4 и повышенного уровня дцДНК.
Необходимо инициировать лечение ингибированием ангиотензина даже при легкой гипертензии, а также проводить агрессивное лечение атеросклеротических факторов риска.
Лечение активного, потенциально обратимого нефрита проводят кортикостероидами в сочетании с микофенолатом и/или циклофосфамидом.
Продолжают поддерживающую терапию в течение по крайней мере 2 лет, что обычно включает применение микофенолата и преднизолона в низких дозах.
