Лекарственная терапия астмы

Бета-2-агонисты адренергических рецепторов и бета-агонисты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, подавляют дегрануляцию тучных клеток и высвобождение гистамина, уменьшают капиллярную утечку в дыхательные пути и усиливают мукоцилиарный клиренс. Бета-2-агонисты могут быть короткодействующими, длительно действующими, а также ультра длительно действующими (см. таблицы Медикаментозная терапия хронической бронхиальной астмы и Медикаментозная терапия обострений астмы).

Короткодействующие бета-2-агонисты (например, альбутерол), по 2-е ингаляции каждые 4 часа при необходимости, являются препаратами выбора для снятия острого бронхоспазма и предотвращения астмы физического напряжения. Они не должны использоваться самостоятельно для долгосрочного лечения хронической астмы. Они начинают действовать через несколько минут и сохраняют активность в течение 6–8 часов, в зависимости от препарата. К наиболее частым побочным эффектам ингаляционных бета-агонистов относятся тахикардия и тремор. Их выраженность зависит от дозы препарата. В редких случаях наблюдается незначительная гипокалиемия. Использование левалбутерола (раствор, содержащий R-изомер альбутерола) теоретически минимизирует нежелательные явления, однако эффективность и безопасность при длительном применении не доказаны. Пероральные бета-агонисты обладают более выраженными системными эффектами и их, как правило, следует избегать.

Эффект длительно действующих бета-агонистов (например, салметерола) длится до 12 часов. Их назначают при среднетяжелой и тяжелой астме, однако не в качестве монотерапии. Препараты действуют синергично с ингаляционными кортикостероидами и позволяют снизить дозу последних.

Действие ультрадлительно действующих бета-агонистов (например, индакатерола) длится до 24 часов, они испульзуются для лечения умеренной и тяжелой бронхиальной астмы и некогда не используются в качестве монотерапии. Препараты действуют синергично с ингаляционными кортикостероидами и позволяют снизить дозу последних.

Безопасность регулярного длительного использования бета-агонистов была подтверждена многочисленными рандомизированными контролируемыми испытаниями и метаанализами, в том числе крупным международным исследованием безопасности, после которого Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов удалило предостережение в чёрной рамке (1). Поскольку безопасность и эффективность бета-агонистов длительного действия были продемонстрированы только при использовании в комбинации с ингаляционными кортикостероидами, все бета-агонисты длительного и ультрадлительного действия должны использоваться только в комбинации с ингаляционными кортикостероидами у пациентов, состояние которых не контролируется адекватно с другими контроллерами бронхиальной астмы (например, низкими и средними дозами ингаляционных кортикостероидов) или тяжесть заболевания которых явно требует дополнительной поддерживающей терапии. Ежедневное применение или снижение эффекта короткодействующих бета-агонистов или использование ≥ 1 баллона в месяц предполагает недостаточный контроль и необходимость начать или усилить другие виды терапии.

Холинолитики, являясь конкурентными антагонистами мускариновых (M3) рецепторов, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов. Ипратропий имеет дополнительный эффект при использовании с бета-2-агонистами короткого действия. Неблагоприятные эффекты включают расширение зрачков, нарушение зрения и сухость во рту. Тиотропия бромид (введение с помощью ультрамелкодисперсного ингалятора, 1,25 мкг/впрыскивание) представляет собой антихолинергический препарат с 24-часовым действием, который может быть назначен пациентам с астмой. У пациентов с астмой клинические исследования тиотропия с добавлением либо ингаляционных кортикостероидов, либо комбинации ингаляционных бета-2-агонистов длительного действия с кортикостероидами, показали улучшение легочной функции и снижение обострений астмы.

Кортикостероиды ингибируют воспаление дыхательных путей, вызывают подавление активности бета-рецепторов, а также ингибируют образование цитокинов и активацию адгезивных белков. Они блокируют поздний ответ (но не ранний ответ) на ингаляционные аллергены. Пути введения: пероральный, внутривенный и ингаляционный. Ранее использование системных глюкокортикоидов при остром обострении обрывает его, уменьшает потребность в госпитализации, предотвращает рецидивы и ускоряет выздоровление. Пероральный и внутривенный пути введения одинаково эффективны.

Ингаляционные кортикостероиды не имеют эффекта при острых приступах, но показаны для долгосрочного подавления, контроля и купирования воспаления и симптомов. Они существенно снижают потребность в поддерживающей терапии пероральными кортикостероидами. Неблагоприятные местные эффекты ингаляционных кортикостероидов включают дисфонию и кандидоз полости рта, которые можно предотвратить или свести к минимуму при использовании спейсера и/или полосканием полости рта водой после ингаляции. Системные эффекты зависят от дозы, могут наблюдаться при пероральном или ингаляционном введении, при вдыхании – в основном в дозах > 800 мкг/день. Нежелательными эффектами кортикостероидов являются подавление гипофизарно-надпочечниковой системы, остеопороз, катаракта, атрофия кожи, гиперфагия и склонность к гематомам. Точно не установлено, замедляют ли ингаляционные кортикостероиды рост у детей. Большинство детей, получавших ингаляционные кортикостероиды, в конечном итоге достигают своего прогнозируемого роста взрослого человека. При использовании системных кортикостероидов может наблюдаться реактивация латентного туберкулеза.

Стабилизаторы тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина из тучных клеток, уменьшают гиперреактивность дыхательных путей и блокируют раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Они применяются ингаляционно в качестве профилактики для пациентов с астмой физического напряжения или астмой аллергического генеза. Стабилизаторы тучных клеток являются неэффективными, если симптомы имели место. Они являются самыми безопасными среди всех противоастматических препаратов, но при этом наименее эффективными.

Модификаторы лейкотриенов применяются перорально и могут использоваться для долгосрочного контроля и профилактики симптомов у пациентов с персистирующей астмой умеренной и тяжелой степени. Основным отрицательным воздействием является повышение уровня печеночных ферментов (которое вызывается зилеутоном). Однако изредка у пациентов развивался клинический синдром, напоминающий эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.

Метилксантины расслабляют гладкую мускулатуру бронхов (вероятно, за счет ингибирования фосфодиэстеразы) и улучшают сократимость миокарда и диафрагмы (механизм неизвестен). Считается, что метилксантины препятствуют внутриклеточному высвобождению кальция, уменьшают проницаемость капилляров в слизистой оболочке дыхательных путей и ингибируют позднюю фазу аллергической реакции. Они уменьшают инфильтрацию эозинофилов в слизистую оболочку бронхов и Т-клеток в эпителий.

Метилксантина теофиллин используется для долгосрочного контроля в качестве вспомогательного средства по отношению к бета-2-агонистам. Теофиллин с пролонгированным высвобождением активного вещества помогает контролировать ночную астму. Теофиллин выходит из употребления из-за большого количества нежелательных явлений и лекарственных взаимодействий по сравнению с другими препаратами. Побочные эффекты включают головную боль, рвоту, нарушения сердечного ритма, судороги и обострение гастроэзофагеального рефлюкса (вызванного снижением давления в нижнем пищеводном сфинктере).

Метилксантины имеют узкий терапевтический индекс; на метаболизм и элиминацию метилксантинов влияет множество препаратов (любые препараты, метаболизм которых осуществляется ферментами цитохрома Р450, например, макролиды) и заболеваний (например, лихорадка, заболевания печени, сердечная недостаточность). Уровень теофиллина в сыворотке крови необходимо периодически контролировать и поддерживать в диапазоне от 5 до 15 мкг/мл (28 и 83 мкмоль/л).

Иммуномодуляторы включают омализумаб, анти-IgE-антитело, 3 антитела к ИЛ-5 (бенрализумаб, меполизумаб, реслизумаб) и моноклональное антитело, которое путем блокировки рецептора альфа ИЛ-4 блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 (дупилумаб). Иммуномодуляторы используют для лечения тяжелой астмы, рефрактерной к комбинации ступенчатой терапии астмы, обычно состоящей из высоких доз ингаляционных кортикостероидов сагонистами бета2-адренергических рецепторов длительного действия, и в первую очередь характеризуются повышением биомаркеров аллергического воспаления (сывороточного IgE, количества эозинофилов в крови). Выбор препарата должен быть индивидуализирован для каждого клинического сценария пациента с учетом пути введения, частоты, стоимости и сопутствующей атопии. Например, у пациента с атопическим дерматитом и астмой можно рассмотреть возможность применения дупилумаба, поскольку он также используется у пациентов с атопическим дерматитом.

Омализумаб показан пациентам с тяжелой аллергической астмой, у которых уровни IgE повышены. Препарат уменьшает количество обострений астмы, потребность в кортикостероидах и симптомы. Дозирование определяется с помощью таблицы расчёта дозировки, основанной на массе тела пациента и уровнях IgE. Лекарственное средство вводят подкожно каждые 2-4 недели.

Меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб были разработаны для применения у пациентов с эозинофильной астмой и являются моноклональными антителами, блокирующими ИЛ-5 или его рецептор, ИЛ-5R. IL-5 представляет собой цитокин, который активирует эозинофильное воспаление в дыхательных путях.

Меполизумаб снижает частоту обострений, облегчает симптомы астмы и уменьшает потребность в системной терапии кортикостероидами у зависящих от нее пациентов с астмой. На основании данных клинических исследований эффективность достигается при абсолютном количестве эозинофилов в крови > 150/мкл (0,15 × 10⁹/л). У пациентов, нуждающихся в хронической системной терапии кортикостероидами, порог эффективности неясен из-за подавляющего воздействия кортикостероидов на содержание эозинофилов в крови, однако было показано, что меполизумаб снижает или устраняет необходимость в системной терапии кортикостероидами. Меполизумаб вводится подкожно по 100 мг каждые 4 недели.

Реслизумаб также, по-видимому, снижает частоту обострений и уменьшает симптомы астмы. В ходе клинических исследований общее количество эозинофилов в крови пациентов составляло около 400/мкл (0,4 × 10⁹/л). У пациентов, длительно получавших системные кортикостероиды, пороговое значение эозинофилов, при которых достигался эффект от препарата, было неизвестным. Реслизумаб вводится внутривенно по 3 мг/кг в течение 20–50 минут каждые 4 недели.

Бенрализумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами IL-5. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения тяжелой астмы у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом астмы. Было показано, что он уменьшает частоту развития обострений и уменьшает и/или устраняет необходимость перорального применения кортикостероидов. Рекомендуемая доза составляет 30 мг подкожно однократно каждые 4 недели для 3 доз, а затем 30 мг однократно каждые 8 недель.

Дупилумаб представляет собой моноклональное антитело, которое блокирует субъединицу IL-4R-альфа, тем самым одновременно ингибируя передачу сигналов IL-4 и IL-13. Он показан для дополнительного поддерживающего лечения пациентов с астмой от средней до тяжелой степени в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или с оральной кортикостероид-зависимой астмой. Рекомендуемая доза представляет собой начальную дозу 400 мг подкожно, а затем 200 мг раз в две недели или начальную дозу 600 мг подкожно, а затем 300 мг раз в две недели. Более высокая доза рекомендуется для пациентов, которым требуются сопутствующие пероральные кортикостероиды, для которых целью является снижение дозы и прекращение приема системных кортикостероидов.

Лечащим врачам, которые назначают любой из этих иммуномодуляторов, необходимо быть готовым к тому, чтобы распознать и лечить анафилактическую либо аллергическую реакции гиперчувствительности. Анафилаксия может возникать после приема любой дозы дупилумаба, бенрализумаба, омализумаба или реслизумаба, даже если предыдущие дозы хорошо переносились. При приеме меполизумаба также сообщалось об аллергических реакциях гиперчувствительности. Использование меполизумаба ассоциировалось с инфекцией опоясывающего герпеса, поэтому перед началом терапии рекомендуется вакцинация против вируса опоясывающего герпеса, если нет противопоказаний.

Другие препараты используются при лечении астмы редко и при определенных обстоятельствах. Препараты магния используются в отделении реанимации, но не рекомендуются для поддерживающего лечения.

Иммунотерапия показана пациентам с аллергией при наличии соответствующих данных анамнеза и положительных аллергологических тестов. Иммунотерапия более эффективна у детей, чем у взрослых. Если симптомы значительно не уменьшаются в течение 24 месяцев, то терапия прекращается. Если симптомы уменьшаются, терапия продолжается ≥ 3 года или более, хотя оптимальная продолжительность неизвестна.

Другие подавляющие иммунную систему препараты иногда назначаются для снижения зависимости от высоких доз пероральных кортикостероидов, однако они имеют значительный риск токсичности. Низкие дозы метотрексата (5-15 мг перорально или внутримышечно 1 раз в неделю) могут привести к умеренному увеличению ОФВ1 и умеренному снижению ежедневного приема пероральных кортикостероидов. Препараты золота и циклоспорин также в некоторой степени эффективны, но их токсичность и связанная с этим необходимость мониторинга ограничивают их использование.

Другие варианты терапии хронической астмы включают использование небулизированного лидокаина, небулизированного гепарина, колхицина и высоких доз внутривенного иммуноглобулина. Доказательства, подтверждающие эффективность любого из этих вариантов, ограниченны, преимущества их использования не доказаны, поэтому в настоящее время ни один из них не рекомендуется для применения в стандартной клинической практике.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Обновлено 20 декабря 2017 г. По состоянию на 21 января 2022 г.