Первичный миелофиброз (ПМФ)

Миелофиброз является реактивным, обратимым увеличением количества коллагена в костном мозге, часто с экстрамедуллярным гемопоэзом (в первую очередь в селезенке). Миелофиброз бывает:

• Первичным (чаще всего)

• Вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных новообразований и доброкачественных состояний (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом).

Первичный миелофиброз возникает в результате неопластической трансформации плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. Клетки-потомки первичного миелофиброза стимулируют фибробласты костного мозга (которые не участвуют в неопластической трансформации) для производства избыточного коллагена. Пик заболеваемости первичным миелофиброзом приходится на возраст от 50 до 70 лет, преимущественно у мужчин.

Мутации гена Янус-киназы 2 (JAK2) присутствуют в высокой доле случаев первичного миелофиброза. JAK2 является членом семейства ферментов тирозинкиназы типа I и, помимо других свойств, участвует в передаче сигнала для рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL) или гена кальретикулина (CALR) также могут быть причиной первичного миелофиброза. Тем не менее, наблюдаются редкие случаи первичного миелофиброза, при которых нет ни одной из этих трех мутаций (тройной отрицательный первичный миелофиброз).

При первичном миелофиброзе ядросодержащие эритроциты (нормобласты) и миелоциты поступают в циркулирующую кровь (лейкоэритробластоз), при экстрамедуллярном гемопоэзе (то есть, из-за фиброза костного мозга, функцию гемопоэза взяли на себя другие органы). Часто повышен уровень сывороточной лактатдегидрогеназы. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз развивается приблизительно у 30% пациентов.

Злокачественный миелофиброз (иногда называемый острым миелофиброзом) представляет собой редкую разновидность миелофиброза, которая характеризуется панцитопенией, миелобластозом и фиброзом костного мозга, который имеет быстро прогрессирующее нисходящее течение и обычно обусловлен типом острого лейкоза, называемого острым мегакариобластным лейкозом.

У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых больных отмечается анемия, спленомегалия или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У некоторых пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Сильный экстрамедуллярный гемопоэз может нарушить функцию органов, в которых он происходит, в том числе и головного мозга.

• Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

• Аспирация и биопсия костного мозга

• Исследование на JAK2, CALR, а также MPL мутации

• Иногда секвенирование следующего поколения с миелоидной панелью

Первичный миелофиброз следует подозревать у пациентов с сочетанием спленомегалии, инфаркта селезенки и необъяснимой анемии. При подозрении на данное заболевание необходимо выполнить общий анализ крови и исследовать форменные элементы в мазке периферической крови, а также провести биопсию костного мозга. Если миелофиброз присутствует в биоптате костного мозга (что можно обнаружить при окрашивании ретикулином или при трихромном окрашивании, указывающем на избыток коллагена), необходимо исключить другие заболевания, сопровождающиеся миелофиброзом (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом), с помощью соответствующей клинической и лабораторной оценки.

Диагноз первичного миелофиброза подтверждается путем обнаружения мутации в JAK2, CALR, или MPL. В некоторых случаях ни одна из этих мутаций не экспрессируется (тройной отрицательный миелофиброз). Панель секвенирования следующего поколения более широкого спектра позволяет обнаружить генные мутации, связанные с повышенным риском лейкозной трансформации, и, следовательно, может быть информативна для прогноза.

Анемия является характерным проявлением заболевания и со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты пойкилоцитные. Может наблюдаться ретикулоцитоз и полихроматофилия; характерной морфологической особенностью являются каплевидные (слёзоподобные) эритроциты (дакриоциты). В периферической крови также обычно встречаются ядерные эритроциты и предшественники нейтрофилов. Количество лейкоцитов обычно повышено, но может сильно варьировать. На поздних стадиях, даже в отсутствие острого лейкоза, могут встречаться миелобласты. Вначале уровень тромбоцитов может быть высоким, нормальным или низким, однако по мере прогрессирования заболевания начинает преобладать тромбоцитопения.

• Симптоматическая терапия

• Иногда пегилированный интерферон

• Иногда руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб или момелотиниб

• В некоторых случаях – аллогенная трансплантация стволовых клеток

Лечение направлено на облегчение симптомов и осложнений. Для некоторых пациентов достаточно наблюдения без лечения.

Было показано, что при раннем первичном миелофиброзе пегинтерферон альфа-2а уменьшает фиброз костного мозга и размер селезенки и может использоваться у пациентов с низким риском, определенных по различным системам прогностической оценки (1, 2).

При симптоматическом первичном миелофиброзе, требующем лечения, неспецифический ингибитор пути JAK, руксолитиниб, является терапией выбора у пациентов с количеством тромбоцитов > 50 000 тромбоцитов/мкл (50 × 10⁹/л). Руксолитиниб оказывает терапевтический эффект независимо от наличия мутации JAK2 или спленомегалии. Основными побочными эффектами лечения руксолитинибом являются анемия и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать осторожность при отмене руксолитиниба, поскольку при резком прекращении приема может возникнуть синдром отмены со значительным ухудшением симптомов, отчасти из-за увеличения селезенки и повышения уровня воспалительных цитокинов. Низкодозированные глюкокортикоиды могут быть использованы кратковременно для контроля симптомов заболевания. При значительной спленомегалии руксолитиниб может спровоцировать синдром лизиса опухоли, и для предотвращения этого следует использовать аллопуринол.

При резистентности или непереносимости руксолитиниба может быть использован федратиниб, также ингибитор JAK. Некоторые пациенты, у которых развивается непереносимость к руксолитинибу, могут быть способны переносить его снова после периода перерыва. Федратиниб ассоциирован с редкой частотой развития энцефалопатии, подобной энцефалопатии Вернике, поэтому во время его применения необходимо поддерживать уровень тиамина.

Другой ингибитор JAK2, пакритиниб, доступен для пациентов с уровнем тромбоцитов, слишком низким для начала лечения руксолитинибом, обычно < 50 000 тромбоцитов/мкл (< 50 × 10⁹/л).

Момелотиниб является как ингибитором JAK2, так и ингибитором рецептора активина А типа 1 (ACVR1), что может обеспечивать защиту от анемии (3).

Для пациентов с поздними стадиями заболевания может оказаться полезной аллогенная трансплантация стволовых клеток; она же является единственным потенциально длительно эффективным методом лечения (4). Немиелоблативная аллогенная трансплантация стволовых клеток была успешно проведена у пациентов старшего возраста. У пациентов, подходящих для трансплантации стволовых клеток, лечение направлено на продление выживаемости и уменьшение фиброза. Некоторые из этих пациентов могут получить пользу от ингибиторов JAK2 перед трансплантацией стволовых клеток для уменьшения симптомов и размера селезенки.

В паллиативных целях используются андрогены, эритропоэтин, спленєктомия, препараты для химиотерапии, талидомид, леналидомид, а также эмболизация селезенки и лучевая терапия. Из них низкие дозы талидомида и преднизона могут быть эффективными при контроле спленомегалии, анемии, тромбоцитопении и циркулирующих бластных клеток. Тем не менее, у других методов наблюдается ограниченная эффективность либо имеются значительные побочные эффекты. Проведение спленэктомии следует при возможности избегать; облучение селезенки имеет только временный эффект и может привести к тяжелой нейтропении и инфекции. Лечение анемии при миелофиброзе часто представляет сложность, и помимо трансфузий могут помочь эритропоэтин и иногда даназол.

Одним из препаратов, которые в настоящее время исследуются для лечения миелофиброза, является люспатерцепт, блокатор лигандного рецептора активина для лечения анемии. Многие другие препараты изучаются как отдельно, так и в комбинации с ингибиторами JAK2, такими как анти-Bcl-xL соединения, ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы и ингибиторы BET (бромодомена и экстратерминального мотива), такие как пелабрезиб (5). Новые ингибиторы JAK также тестируются в качестве терапии первой линии или назначаются пациентам с прогрессирующим заболеванием либо не переносящим доступные в настоящее время ингибиторы JAK2.

Средняя продолжительность жизни при первичном миелофиброзе составляет 5 лет от начала заболевания, но широко варьирует; у некоторых пациентов болезнь быстро прогрессирует, включая развитие острого миелогенного лейкоза, с коротким периодом выживания, но у большинства наблюдается вялотекущее течение. Единственным способом лечения является трансплантация аллогенных стволовых клеток.

К неблагоприятным прогностическим маркерам относятся значение гемоглобина < 10 г/дл (< 100 г/л), переливание крови в анамнезе, лейкоцитоз и количество тромбоцитов < 100 000 тромбоцитов/мкл (< 100 × 10⁹/л). Пациенты в группе наиболее высокого риска обычно выживают < 1 год, но у тех, кто страдает заболеванием с низким риском, медианная выживаемость может составлять 10 лет.

Существует ряд полезных систем стратификации риска, которые помогают прогнозировать течение заболевания и принимать решения о назначении медикаментозной терапии или трансплантации стволовых клеток. Международная динамическая прогностическая система оценки (DIPSS) для первичного миелофиброза может использоваться для прогнозирования прогрессирования или выживания по мере развития заболевания (1). Некоторые балльные системы, такие как GIPSS (генетически обусловленная прогностическая балльная система [2]) или MIPSS70+ (международная прогностическая шкала оценки мутаций и кариотипов [3]), также включают цитогенетические и молекулярные маркеры. Для расчета риска у отдельных пациентов их можно оценить онлайн (4).

Клинический калькулятор

Генетическая международная система прогностической оценки (GIPSS) при первичном миелофиброзе у взрослых

Утвержденные инструменты оценки симптомов (например, Форма оценки симптомов миелофиброза) также доступны для пациентов с миелофиброзом и могут быть полезны для мониторинга ответа на терапию (5).

Пациенты с полицитемией вера или эссенциальной тромбоцитемией, осложнёнными миелофиброзом, обычно имеют значительно более благоприятный прогноз, чем пациенты с первичным миелофиброзом, и их исход можно предсказать с помощью прогностической модели MYSEC-PM (MYelofibrosis SECondary to polycythemia vera and essential thrombocythemia Prognostic Model) (6).