Пролактиномы – это нераковые опухоли, образованные лактотрофами гипофиза. Наиболее частым симптомом пролактиномы является галакторея. Диагноз базируется на результатах определения уровня пролактина и данных визуализирующих методов. Лечение сводится к угнетению активности опухоли агонистами допамина и иногда – удалению или разрушению аденомы.
Развитие галактореи связано с секрецией грудного молока. Описание общих характеристик выделений из сосков рассматривается в другом разделе.
Этиология пролактиномы
Пролактиномы — это доброкачественные опухоли гипофиза, состоящие из лактотрофов, которые представляют собой пролактин-секретирующие аденомы. Пролактин продуцируется клетками, которые называются лактотрофами; на их долю приходится около 30% всех клеток аденогипофиза. Главная функция пролактина у человека – стимуляция продукции молока. Пролактин – это гормон, который чаще всего вырабатывается в избытке при опухолях гипофиза. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза, пролактин регулируется прежде всего путем подавления дофамина, а не отрицательной обратной связью от периферических гормонов.
Галакторея обычно возникает из-за секретирующей пролактин аденомы гипофиза (пролактиномы), но может быть вызвана любой причиной гиперпролактинемии (см. таблицу Причины гиперпролактинемии). У женщин к моменту диагностики чаще всего имеют место микропролактиномы (< 10 мм в диаметре), но в небольшом проценте случаев обнаруживаются и макропролактиномы (> 10 мм). Частота микроаденом у мужчин значительно ниже, возможно, из-за более позднего выявления; однако по неясным причинам аденомы, секретирующие пролактин, имеют более агрессивный рост и вызывают более тяжелые симптомы масс-эффекта (например, головные боли или жалобы на зрение) и меньше симптомов, связанных с дефицитом гормонов у мужчин. Нефункционирующие новообразования гипофиза также могут повышать уровень пролактина за счет сжатия ножки гипофиза и, таким образом, нарушения влияния дофамина, который обычно подавляет секрецию пролактина.
Гиперпролактинемия и галакторея могут возникать и на фоне приема определенных лекарств, включая фенотиазины и некоторые другие антипсихотики, определенные антигипертензивные препараты (особенно метилдопа и верапамил), а также опиоиды. Первичный гипотиреоз может вызвать гиперпролактинемию и галакторею, поскольку повышение уровня тиреоид-рилизинг гормона повышает секрецию пролактина, а также тиреотропного гормона (ТТГ). Уровень пролактина в кровотоке может повышаться вследствие почечной недостаточности из-за нарушения почечного клиренса пролактина. Стимуляция сосков и беременность являются физиологическими причинами повышенной секреции пролактина. Гиперпролактинемия может быть связана с гипогонадотропизмом и гипогонадизмом, вероятно, через ингибирование высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или действие на гонадотропин гипофиза (см. таблицу Причины гиперпролактинемии).
Причины гипопитуитаризма
Причина | Пример |
|---|---|
Физиологические | Грудной возраст (до 3 месяцев) Прием пищи Стимулирование сосков у женщин Беременность Послеродовой период Половой акт у некоторых женщин Сон Стресс |
Нарушение функции гипоталамуса | Травма головы Опухоли гипоталамуса Идиопатическая галакторея (предполагаемая аномалия секреции допамина) Неопухолевая гипоталамическая инфильтрация: саркоидоз, туберкулез, лангергансоклеточный гистиоцитоз Постэнцифалит |
Заболевания гипофиза | Синдром пустого турецкого седла Пролактин-секретирующие опухоли гипофиза Перерезка стебля гипофиза и лечение других поражений стебля гипофиза путем хирургического вмешательства Опухоли гипофиза, вызывающие сдавление стебля гипофиза |
Другие эндокринные нарушения | Первичный гипотиреоз |
Нарушение функций других систем органов | Эктопическая продукция пролактина: Бронхогенная карцинома (неплоскоклеточный; преимущественно недифференцированный мелкоклеточный рак) Заболевания печени |
Поражения грудной стенки | Послеоперационный рубец Травма Опухоли |
Медикаментозные нарушения | Антигипертензивные препараты: альфа-метилдопа, атенолол, клонидин, лабеталол, верапамил H2-антагонисты Пероральные контрацептивы и эстрогены Опиоиды Психотропные препараты, например, бензамиды (метоклопрамид), бутирфеноны (галоперидол), фенотиазины, трициклические и некоторые другие антидепрессанты, антипсихотики Тиреотропин-рилизинг-гормон |
Data from Rebar RW: Practical evaluation of hormonal status. In Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, edited by SSC Yen and RB Jaffe. Philadelphia, WB Saunders Company, 1978, p. 493. | |
Симптомы и признаки пролактиномы
Патологическая лактация не определяется количественно: она представляет собой аномальное постоянное выделение грудного молока, причиняющее человеку неудобства и вызывающее тревогу. Чаще молоко выделяется самопроизвольно, а не при надавливании на грудь. Молоко белого цвета, и при исследовании образца под микроскопом можно увидеть жировые глобулы. Галакторея у женщин обычно сопровождается аменореей или олигоменореей. При галакторее с аменореей могут иметь место также симптомы и признаки дефицита эстрогенов, в том числе диспареуния и снижение либидо, связанные с угнетением импульсной секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов под действием высокого уровня пролактина. Продукция эстрогенов может оставаться нормальной, а у некоторых женщин с гиперпролактинемией появляются признаки избытка андрогенов, включая гирсутизм. Гиперпролактинемия может сопровождаться и другими нарушениями менструального цикла, кроме аменореи, например редкой овуляцией и дисфункцией желтого тела.
Для мужчин с пролактинсекретирующей опухолью гипофиза характерны головная боль и нарушения зрения. Примерно две трети мужчин при этом страдают потерей либидо и эректильной дисфункцией.
Диагностика пролактиномы
Определение уровня пролактина
Определение уровней тироксина (T4) и тиреотропного гормона (ТТГ)
КТ или МРТ
Диагностика галактореи вследствие пролактин-секретирующей аденомы гипофиза основан на выявлении повышенных уровней пролактина (обычно в > 5 раз выше нормы, а иногда и гораздо выше). Если уровни пролактина повышены до сомнительного диапазона, подтвердить диагноз может уменьшение размера очага поражения в ответ на медикаментозное лечение. Как правило, его уровень коррелирует с размером опухоли гипофиза, и по этому показателю можно судить о динамике заболевания. В случае нефункционирующей опухоли гипофиза уровень пролактина обычно не повышен и составляет > 3-4-кратных значений нормы.
Исследование терапии агонистами дофамина может помочь дифференцировать пролактин-секретирующие и нефункционирующие опухоли; при обоих типах поражений уровень пролактина после терапии уменьшается, но пролактин-секретирующие опухоли уменьшаются в размерах, в то время как нефункционирующие опухоли остаются неизменными.
У женщин с гиперпролактинемией уровень эстрадиола либо снижен, либо остается в пределах нормальных колебаний, а у мужчин уровни тестостерона могут быть низкими. Отсутствие повышенного уровня ТТГ исключает первичный гипотиреоз. У пациентов с известной опухолью гипофиза следует измерить уровни ТТГ и свободного тироксина для оценки возможного центрального гипотиреоза.
МРТ с контрастом является методом выбора для выявления микроаденом. КТ высокого разрешения может быть использована, если МРТ противопоказана или недоступна.
Всем больным с макроаденомами и любому больному, который находится только под наблюдением, показано исследование полей зрения.
Лечение пролактиномы
Зависит от половой принадлежности, причины, симптомов и других факторов
При наличии показаний начальное лечение обычно включает агонист дофамина
Микроаденомы
Микропролактиномы можно лечить несколькими способами. Больных с отсутствием симптомов, уровень пролактина у которых < 100 мкг/л (< 100 нг/мл), а данные КТ или МРТ нормальны или свидетельствуют о наличии только микроаденомы, вероятно, можно просто оставить под наблюдением; с годами уровень пролактина нередко нормализуется.
Пациентам с гиперпролактинемией следует определять уровень пролактина не реже 1 раза в квартал, а МРТ или КТ турецкого седла делать ежегодно в течение, по меньшей мере 2 лет. Затем, если уровень пролактина не увеличивается, исследования турецкого седла можно проводить реже.
У женщин показания для лечения включают:
Желание забеременеть
Аменорея или клинически значимая олигоменорея (по причине риска развития остеопороза)
Гирсутизм
Низкое либидо
Осложненная галакторея
У взрослых мужчин галакторея сама по себе встречается редко и редко доставляет достаточно беспокойства, чтобы требовать лечения; показания к лечению включают:
Гипогонадизм (по причине риска развития остеопороза)
Эректильная дисфункция
Низкое либидо
Осложненное бесплодие
Начальное лечение для обоих полов обычно включает агонист дофамина, такой как бромокриптин или каберголин длительного действия, которые снижают уровень пролактина. Каберголин является препаратом выбора, потому что он легче переносится (имеет меньшую частоту побочных эффектов) и более эффективен, чем бромокриптин. Женщины, пытающиеся забеременеть, должны прекратить прием каберголина или бромокриптина сразу после получения положительного результата теста на беременность.
Хотя на протяжении десятилетий медикаментозная терапия рассматривалась как первоначальный метод выбора при микроаденомах, существуют данные, подтверждающие целесообразность хирургического вмешательства в качестве терапии первой линии у отдельных пациентов с микроаденомами или неинвазивными, инкапсулированными макроаденомами. Этот подход, выполняемый опытным нейрохирургом, предлагает преимущество экономически эффективного однократного лечения с высокой вероятностью ремиссии, что позволяет избежать длительной медикаментозной терапии.
Хинаголид, антагонист дофамина не содержащий алкалоидов спорыньи, также является вариантом лечения при гиперпролактинемии. Стартовую терапию препаратом начинают с 25 мкг перорально 1 раз в день, далее дозу титруют в течение 7 дней до обычной поддерживающей дозы 75 мкг 1 раз в день (можно еженедельно по 75–150 мкг увеличивать до максимальной дозы 600 мкг 1 раз в день). Хинаголид нельзя использовать женщинам, планирующим беременность.
Пациентов с сопутствующим гипогонадизмом, которые предпочитают не использовать агонисты дофамина можно лечить эстрогеном (с или без прогестина (по показаниям) или тестостерона. Женщинам с микроаденомой, у которых недостаточная выработка эстогенов проявляется клинически или которые имеют низкий уровень эстрадиола, может быть назначен экзогенный эстроген. Эти препараты (эстроген) не вызывают увеличения опухоли.
Макроаденомы
Пациентов с макроаденомами, как правило, вначале следует лечить агонистами допамина, даже в случаях крупных опухолей, прорастающих и сдавливающих зрительный перекрест. Агонисты дофамина обычно уменьшают пролактин-секретирующую опухоли. Агонисты допамина не будут уменьшать размер нефункционирующей опухоли, вызывающей компрессию ножки гипофиза, хотя уровень пролактина снизится. Если уровень пролактина снижается, а симптомы и признаки давления опухоли на соседние структуры исчезают, то никакого другого лечения не требуется. Как только уровень пролактина нормализуется, наблюдение с помощью визуализирующих методов можно проводить по мере необходимости, основываясь на клиническом решении, так как рост опухоли во время лечения без рецидива гиперпролактинемии встречается редко.
Обычно в случае крупных нефункционирующих опухолей необходимо применение дополнительного лечения, как правило, хирургического вмешательства. Хотя лечение агонистами дофамина обычно требует длительного времени, пролактинсекретирующие опухоли могут исчезать либо спонтанно, либо, что вероятнее, под действием лекарственной терапии. Поэтому иногда агонисты дофамина удается отменять без рецидивирования опухоли или повторного повышения уровня пролактина. При микроаденомах ремиссия более вероятна, чем при макроаденомах. Ремиссия также более вероятна после беременности.
Считается, что высокие дозы агонистов допамина, в частности каберголина, вызывали развитие пороков сердца у некоторых пациентов с болезнью Паркинсона. Исследования по оценке более низких доз агонистов дофамина применяемые при гиперпролактинемии, не продемонстрировали повышенный риск развития порока клапанов сердца, но возможность их применения должна быть обсуждена с пациентами, и следует рассмотреть возможность эхокардиографического наблюдения, особенно при использовании доз > 3 мг в неделю. Риск может быть меньше при применении бромокриптина. Агонисты допамина, применяемые в тех же дозах, что и при гиперпролактинемии, также иногда вызывают поведенческие и психические изменения, характеризующиеся повышенной импульсивностью, а иногда и психозом, и это ограничивает возможность их назначение некоторым больным.
Для пациентов с макроаденомами хирургия является терапией второй линии. Обычно рассматривается у пациентов, опухоль которых резистентна к агонистам дофамина или у пациентов, которые не переносят медикаментозную терапию. Может быть польза от снижения дозы агонистов дофамина после циторедуктивной операции.
Лучевую терапию применяют только при прогрессирующем заболевании, не поддающемся другим формам лечения. Через несколько лет после облучения гипофиза часто развивается гипопитуитаризм. Необходимо ежегодно на протяжении всей жизни проверять эндокринные функции и оценивать состояние турецкого седла.
Лечение беременных пациенток
Женщинам следует прекратить прием агонистов дофамина (каберголин или бромокриптин) при получении положительного результата теста на беременность, поскольку снижение уровней пролактина больше не требуется, и существует небольшой риск клинически значимого роста опухоли гипофиза. Прекращение приема препарата позволяет осуществляться естественному повышению уровня пролактина во время беременности. Тем не менее если опухоль прилегает к зрительному хиазму или проникает в него, может быть целесообразным продолжать терапию агонистами дофамина на протяжении всей беременности. Во время беременности около 30% макроаденом увеличиваются; и нормальная ткань гипофиза увеличивается в объеме. Если у пациентов наблюдаются клинические признаки роста опухоли (головные боли и/или потеря полей зрения) и увеличение подтверждается МРТ, то, вероятно, следует возобновить терапию агонистами дофамина. Хотя более ранние рекомендации предлагали использовать бромокриптин, более поздние согласованные рекомендации Общества гипофиза (1) выступают за использование каберголина, особенно если он применялся до беременности; нет данных о неблагоприятных исходах ни для плода, ни для матери.
Справочные материалы по лечению
1. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement [published correction appears in Nat Rev Endocrinol. 2024 Jan;20(1):62. doi: 10.1038/s41574-023-00916-2]. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(12):722-740. doi:10.1038/s41574-023-00886-5
Основные положения
Галакторея является наиболее распространенным признаком пролактиномы.
Наиболее частой причиной галактореи является аденома гипофиза, но причиной могут быть многие лекарства, а также эндокринные, гипоталамические или другие нарушения.
Для обнаружения опухоли как причинного фактора измеряют уровень пролактина и проводят визуализацию ЦНС.
При наличии микропролактиномы, в случае осложнения симптомов, назначают агонисты допамина .
При наличии макроаденомы, когда препараты не позволяют добиться целей лечения, назначают агонисты дофамина и рассматривают возможность применения хирургической абляции или иногда лучевой терапии.
