Синдром Кушинга

Определение уровня свободного кортизола в моче

Обследование может начинаться с 24-часового измерения свободного кортизола в моче, которое повышено > 120 мкг/24 часа (> 331 нмоль/24 ч) почти у всех пациентов с синдромом Кушинга. У многих пациентов с уровнем свободного кортизола суточной мочи между 100 и 150 мкг/24 часа (276 и 414 нмоль/24 часа) имеется ожирение, депрессия или синдром поликистозных яичников, но не синдром Кушинга. Пределы нормы могут варьироваться в зависимости от анализа.

У пациента с подозрением на синдром Кушинга с сильно повышенным уровнем свободного кортизола в моче (в 4 раза > верхней границы нормы) данный диагноз почти наверняка подтвердится. Два-три нормальных показателя обычно исключают диагноз. Несколько повышенные уровни, как правило требуют дальнейшего иccледования, как и в случае нормальных уровней, если при этом, согласно клиническим данным, высока вероятность заболевания.

Определяют также утренний базальный уровень кортизола в сыворотке крови (например, в 9 часов утра).

Супрессивный тест с дексаметазоном

Альтернативный подход к исследованию заключается в супрессивном тесте с дексаметазоном, при котором назначается 1 мг дексаметазона перорально с 11 до 12 часов вечера, а уровень кортизола в сыворотке крови измеряется на следующий день с 8 до 9 часов утра. У большинства пациентов без синдрома Кушинга этот препарат снижает уровень кортизола в сыворотке крови по утрам до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л), тогда как у пациентов с синдромом Кушинга уровень практически всегда выше (1). Более специфичным и равно чувствительным является тест с приемом 0,5 мг перорально дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 дней (низкодозовый тест). Отсутствие снижения уровня кортизола в следствие введения небольших доз дексаметазона, как правило, подтверждает диагноз, если нет оснований подозревать аномальную абсорбцию или метаболизм дексаметазона.

Ранее тест подавления дексаметазоном в высокой дозе (2 мг каждые 6 часов в течение 48 часов) использовался для дифференциации болезни Кушинга (гипофизарного синдрома Кушинга) от других причин синдрома Кушинга. Подавление уровня кортизола при проведении пробы с высокой дозой дексаметазона указывает на болезнь Кушинга; отсутствие подавления свидетельствует об опухоли надпочечника или эктопической секреции АКТГ. Однако большинство центров отказались от его использования из-за неоптимальной чувствительности и специфичности.

Определение уровня кортизола в ночное время

При неоднозначных результатах теста для определения свободного кортизола в суточной моче и теста на подавление дексаметазона, пациента госпитализируют для определения уровня кортизола в сыворотке ночью, что дает больше оснований для определенного вывода. В качестве альтернативы, и более удобно, пациент может собрать образцы кортизола из слюны и хранить их дома в холодильнике. В норме уровень кортизола в сыворотке в ранние утренние часы (6.00–8.00) колеблется от 5 до 25 мкг/дл (138–690 нмоль/л), а к середине ночи постепенно снижается до < 1,8 мкг/дл (< 50 нмоль/л). При синдроме Кушинга содержание сывороточного кортизола в утренние часы иногда остается нормальным, но отсутствует обычное снижение его продукции в течение суток, так что в середине ночи концентрация кортизола в сыворотке превышает норму и его общая суточная продукция может быть повышена. Нормальные диапазоны уровня кортизола в слюне в полночь варьируются в зависимости от метода анализа, поэтому рекомендуется собрать несколько (2–3) образцов. Возможно, определение уровня в полуночной порции слюны окажется более чувствительным методом, чем измерение уровня кортизола в полуночной порции слюны (2).

Уровень кортизола в сыворотке может быть ложно повышен у пациентов с врожденно увеличенным содержанием глюкокортикоид-связывающего глобулина или у получающих эстрогены, но суточные колебания у этих пациентов нормальны.

Определение уровня АКТГ в плазме крови

Для выяснения причины синдрома Кушинга определяют уровень АКТГ. Невозможность определить его уровень свидетельствует о первичной надпочечниковой причине. Высокий уровень АКТГ свидетельствует о гипофизарной причине или эктопическом начале. Если уровень АКТГ поддается определению, то с помощью провокационных проб можно отличить болезнь Кушинга от более редкого эктопического АКТГ-синдрома.

В ответ на высокую дозу дексаметазона (2 мг перорально каждые 6 часов в течение 48 часов) уровень кортизола в сыворотке в 9 утра снижается на > 50% у большинства пациентов с болезнью Кушинга, но лишь изредка снижается у пациентов с синдромом эктопической продукции АКТГ, хотя большинство центров больше не используют этот тест. И наоборот, АКТГ и кортизол повышаются в ответ на десмопрессин (10 мкг в/в, критерии варьируют) у большинства пациентов с болезнью Кушинга, но очень редко — у пациентов с синдромом эктопической продукции АКТГ (см. таблицу Диагностические тесты при синдроме Кушинга). Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) вызывает аналогичное повышение АКТГ и кортизола и используется в диагностических исследованиях; однако его доступность в настоящее время ограниченна.

Альтернативный подход к локализации, который более точен, но более инвазивен, заключается в катетеризации обеих петрозных вен (которые дренируют гипофиз) и измерении АКТГ из этих вен через 5 минут после введения болюса внутривенной дозы десмопрессина 10 мкг. Отношение уровня АКТГ в крови синусов к его уровню в периферической крови > 3 практически исключает диагноз эктопического АКТГ-синдрома; отношение < 3 требует продолжения поисков источника гиперсекреции АКТГ.

Визуализация

Если уровень АКТГ и провокационные тесты указывают на гипофизарную причину гиперкортицизма, применяют методы визуализации гипофиза; самые точные результаты дает МРТ с контрастным усилением, но некоторые микроаденомы визуализируются и с помощью КТ. Если обследование указывает на негипофизарную причину, визуализационные методы включают проведение высокоразрешающей КТ органов грудной клетки, поджелудочной железы и надпочечников: сцинтиграфию или ПЭТ-сканирование с использованием радиоактивно меченного октреотида или, предпочтительно, ПЭТ-сканирование с галлием дотате 68, в отдельных случаях и ПЭТ-сканирование с фтордезоксиглюкозой (ФДГ). Может потребоваться отбор проб из каменистого синуса для дифференциации гипофизарной продукции АКТГ от эктопической. В настоящее время ведется разработка нескольких радиофармпрепаратов, специфичных для опухолей гипофиза.

У детей с болезнью Кушинга опухоли гипофиза крайне малы и обычно не визуализируются при МРТ. В этой ситуации особенно полезным оказывается забор проб крови из каменистых синусов. У беременных женщин во избежание облучения плода вместо КТ проводят МРТ.

Справочные материалы по диагностике

1. 1. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(12):847-875. doi:10.1016/S2213-8587(21)00235-7

2. 2. Mohamed RS, Abuelgasim B, Barker S, et al. Late-night salivary cortisol and cortisone should be the initial screening test for Cushing's syndrome. Endocr Connect. 2022;11(7):e220050. doi:10.1530/EC-22-0050

АКТГ-секретирующие опухоли гипофиза

АКТГ-продуцирующие опухоли гипофиза подлежат хирургическому удалению или разрушению с помощью лучевой терапии. Если на снимках опухоль не обнаружена, но вероятным источником является гипофиз, может быть предпринята попытка тотальной гипофизэктомии, особенно у пациентов старшего возраста. Более молодые пациенты (включая детей и подростков) могут получать высоковольтное облучение гипофиза дозой 45 Гр (Грей). Однако у детей облучение гипофиза может снижать секрецию гормона роста и иногда вызывает преждевременное половое созревание. В специализированных центрах может быть проведен однократный сеанс лучевой терапии сфокусированным лучом (радиохирургия). В качестве альтернативы, если это возможно, может быть использована протонная лучевая терапия, особенно у детей. Реакция на облучение иногда проявляется через несколько лет; у детей эффект наступает быстрее.

Исследования показывают, что в легких случаях персистирующего или рецидивирующего заболевания могут быть эффективны препараты, подавляющие секрецию АКТГ, в том числе аналог соматостатина пасиреотид и агонист дофамина каберголин. Однако значительным побочным эффектом пасиреотида является гипергликемия. Альтернативный подход заключается в применении блокатора рецепторов глюкокортикоидов мифепристона. Блокируя эти рецепторы в головном мозге, мифепристон нарушает петлю отрицательной обратной связи и повышает уровень кортизола в сыворотке крови, но при этом блокирует действие глюкокортикоидов и может вызывать гипокалиемию. Из-за этих эффектов биохимический мониторинг затруднен.

В случаях, когда радиотерапия противопоказана, а также при отсутствии эффекта операции, облучения или исследования гипофиза (с возможной аденомэктомией) у больных с гиперкортицизмом гипофизарного происхождения производят двустороннюю адреналэктомию. Адреналэктомия требует пожизненной заместительной терапии глюкокортикоидами.

Глюкокортикоид-секретирующие адренокортикальные опухоли

Опухоли коры надпочечников удаляют хирургически. Во время и после операции пациенту нужно вводить кортизол, так как неопухолевая ткань коры за время болезни атрофируется и не функционирует.

При доброкачественных аденомах можно выполнять лапароскопическую операцию.

При многоузловой гиперплазии надпочечников может потребоваться двусторонняя адреналэктомия, но в некоторых случаях удаление только более крупного надпочечника может быть эффективным. Даже при тотальной (предположительно) адреналэктомии у некоторых пациентов возникает функциональный рецидив.

Эктопические АКТГ-секретирующие опухоли

АКТГ-эктопический синдром лечат путем удаления эктопической опухоли, которая продуцирует АКТГ. Тем не менее, в некоторых случаях, опухоль является диссеминированной и не может быть удалена. Ингибиторы ферментов надпочечников, такие как метирапон 500 мг перорально 3 раза в день (и до 6 г в день) или селективный ингибитор 11-бета-гидроксилазы осилодростат, обычно купируют серьезные метаболические нарушения (например, гипокалиемию). Кетоконазол 400–1200 мг перорально ежедневно и левокетоконазол до 1200 мг ежедневно в разделенных дозах также блокируют синтез глюкокортикоидов, хотя они могут вызывать токсическое поражение печени, удлинение интервала QT, приводящее к желудочковым аритмиям, и симптомы болезни Аддисона (например, слабость, утомляемость, ортостатическая гипотензия, гиперпигментация). Следует подчеркнуть, что лекарственные средства, блокирующие 11-бета-гидроксилазу, могут привести к накоплению предшественников, которые могут ложно повышать уровни кортизола во многих анализах, но не в анализах, основанных на GC-MS (газовой хроматографии/масс-спектрометрии).

Мифепристон также может быть полезен для лечения синдрома эктопической продукции АКТГ; однако, поскольку он блокирует действие кортизола, но не снижает его уровни в сыворотке, мониторинг его использования может быть затруднительным.

В экстренной ситуации парентеральное введение этомидата может вызвать быстрое снижение уровня кортизола в сыворотке, поэтому его применение требует тщательного мониторинга состояния пациента.

В случае диссеминированной АКТГ-продуцирующей нейроэндокринной опухоли может быть показана двусторонняя адреналэктомия.

Иногда эктопические АКТГ-секретирующие опухоли реагируют на длительно действующие аналоги соматостатина (например, октреотид и/или другие), хотя их применение на протяжении > 2 лет требует тщательного клинического наблюдения за больными, поскольку могут развиться такие осложнения, как гастрит в легкой форме, желчекаменная болезнь, холангит, а также мальабсорбция.

синдром Нельсона

Синдром Нельсона обусловлен разрастанием гипофиза после двусторонней адреналэктомии, что сопровождается повышенной секрецией АКТГ и его предшественников и приводит к выраженной гиперпигментации. Он возникает примерно у 20–25% пациентов с адреналэктомией (1). Риск, вероятно, снижается, если пациент проходит профилактическую лучевую терапию гипофиза во время адреналэктомии, но большинство центров просто сканируют гипофиз через частые промежутки времени с регулярной оценкой уровня АКТГ.

Хотя облучение может приостановить продолженный рост гипофиза, многим пациенты также показана гипофизэктомия. Показания к гипофизэктомии те же, что и при любой гипофизарной опухоли: увеличение размеров со сдавлением соседних структур (нарушения полей зрения, давление на гипоталамус и другие осложнения).

Лучевая терапия может быть проведена, если, например, она не проводилась во время двусторонней адреналэктомии. Если стандартное наружное облучение уже проводилось, используют метод радиохирургии – разовое облучение гипофиза сфокусированным пучком нейтронов (при локализации процесса в достаточном отдалении от зрительных нервов и их перекреста).

Справочные материалы по лечению

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol. 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088