Задержка полового созревания -это отсутствие полового созревания в ожидаемое время. Диагностика проводится путем измерения уровней половых гормонов (тестостерона и/или эстрадиола), лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, визуализирующих исследований и генетического тестирования. При необходимости назначается специфическая заместительная гормональная терапия.
(См. также половое созревание у мужчин [puberty in males], половое созревание у женщин [puberty in females], а также конституциональная задержка полового созревания [constitutional delay of puberty]).
Задержка полового созревания может возникнуть в результате конституциональной задержки, которая часто встречается у подростков с семейным анамнезом задержки роста. Препубертатная скорость роста нормальная, но созревание скелета и усиленный рост подростков происходят с задержкой; половое созревание задерживается, но оно в пределах нормы.
Другие причины включают: генетические нарушения, (синдром Тернера у девочек, синдром Клайнфельтера у мальчиков), нарушения центральной нервной системы (ЦНС) (например, опухоли гипоталамуса или гипофиза, которые снижают секрецию гонадотропина), облучение ЦНС, некоторые хронические заболевания (например, плохо контролируемый сахарный диабет, воспалительные заболевания кишечника, заболевания почек, муковисцидоз), синдром Кальмана, недоедание/расстройства пищевого поведения и избыток физической активности, особенно у девочек (1).
Общие справочные материалы
1. Howard SR, Dunkel L: The genetic basis of delayed puberty. Neuroendocrinology 106(3):283–291, 2018. doi: 10.1159/000481569
Симптомы и признаки задержки полового созревания
У девочек не происходит развития молочных желез, роста волос на лобке и/или менархе. У мальчиков отсутствуют генитальные и/или лобковые волосы. Маленький рост, пониженная скорость роста или оба могут указывать на задержку полового созревания у лиц обоих полов.
Подростков с задержкой полового созревания могут дразнить или запугивать и им часто требуется помощь в преодолении социальных проблем. Несмотря на то, что подросткам в большинстве случаев неприятно отличаться от своих сверстников, мальчики чаще, чем девочки, испытывают психологический стресс и чувство стыда из-за низкого роста и задержки полового созревания.
Признаки возможных причин задержки полового созревания
К признакам возможного развития хронического заболевания относятся внезапные изменения в росте, недостаточное питание, дискордантное (неодинаковое) развитие (например, волосы на лобке при отсутствии признаков развития молочных желез) или приостановка пубертатного развития (т.е., половое созревание начинается, а потом не прогрессирует).
Присутствие неврологических симптомов (например, головных болей, проблем со зрением), полидипсии и/или галактореи позволяет предположить наличие расстройств ЦНС. Гипосмия или аносмия могут указывать на синдром Каллмана.
Желудочно-кишечные симптомы могут предполагать наличие воспалительного заболевания кишечника. Аномальное восприятие своего тела (например, ложная уверенность в наличии избыточного веса) наводит на мысль о необходимости выявления расстройств пищевого поведения.
Первичная аменорея позволяет предположить синдром Тернера.
Диагностика задержки полового созревания
Клинические критерии
Измерение уровней тестостерона или эстрадиола, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)
Методы визуализации
Генетические тесты
Первоначальная оценка задержки полового созревания должна включать полный анамнез и физикальное обследование для оценки пубертатного развития, нутритивного статуса и роста. В зависимости от результатов следует рассмотреть проведение лабораторных тестов для определения других возможных причин медленного роста:
Гипотиреоз (например, тиреотропный гормон, тироксин)
Нарушения функции почек (например, электролиты, уровень креатинина)
Воспалительные и иммунные заболевания (например, антитела к тканевой трансглутаминазе, C-реактивный белок)
Гематологические заболевания (например, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой)
Критерии задержки полового созревания
Хотя у многих детей, кажется, половое созревание начинается раньше, чем в прошлые годы, нет никаких признаков того, что критерии задержки полового созревания должны измениться.
У девочек диагностируют задержку полового созревания при наличии одного из следующих факторов:
Отсутствие развития молочных желез в возрасте 12–13 лет
> 3 лет проходит между началом роста груди и менархе;
Менструация не наступает к 15 годам (при наличии нормальных вторичных половых признаков)
У девочек различия во времени полового созревания ассоциированы с расовой и этнической принадлежностью. Половое созревание начинается раньше у чернокожих и латиноамериканских девочек по сравнению с белыми девочками (см. Преждевременное половое созревание).
У мальчиков, диагностируют задержку полового созревания, при наличии одного из следующих факторов:
не происходит увеличение яичек к 13-14 годам;
> 4 лет проходит между началом и завершением роста половых органов
Появление лобковых волос не входит в определение задержки полового созревания, потому что это признак адренархе, а не истинного полового созревания.
Дети, у которых в течение длительного периода времени (обычно > 1 года) отсутствуют признаки полового созревания (так называемое заторможенное или прерванное половое созревание), могут быть обследованы раньше, даже если они не достигли установленного возрастного порога для задержки полового созревания.
Гормональное тестирование
Измеряют уровни ЛГ и ФСГ и тестостерона у мальчиков или эстрадиола у девочек. ЛГ и ФСГ представляют собой гонадотропины, выделяемые гипофизом, которые стимулируют выработку половых гормонов. Определения уровней ЛГ и ФСГ являются наиболее информативными начальными тестами (см. также алгоритм Оценка первичной аменореи [Evaluation of primary amenorrhea]). Определение уровня ФСГ наиболее полезно для подтверждения гипогонадизма, тогда как уровень ЛГ поможет в определении начала полового созревания. Тестирование должно проводиться утром и требует выполнения педиатрических анализов (часто маркируются как сверхчувствительные или иммунохемилюминометрические [ICMA]).
Повышенные сывороточные уровни ЛГ и ФСГ указывают на
гонадальную недостаточность, вызванную дефектами самих половых желез (первичный гипогонадизм [гипергонадотропный гипогонадизм])
У детей, имеющих повышенные уровни ЛГ и ФСГ, следует провести анализ кариотипа для идентификации синдрома Клайнфельтера у мальчиков и синдрома Тернера у девочек. Если кариотип нормальный, девушки с тяжелой задержкой пубертатного периода должны быть дополнительно обследованы на наличие других причин первичной недостаточности яичников.
Низкие или нормальные уровни ФСГ и ЛГ наряду с низким содержанием тестостерона и эстрадиола у детей с маленьким ростом и задержкой полового созревания могут указывать на
Системная задержка
Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный гипогонадизм)
Функциональный гипогонадотропный гипогонадизм (вызванный гипотиреозом, воспалительными состояниями, недостаточным питанием или чрезмерными физическими нагрузками)
Измерение ФСГ особенно важно для диагностики первичного гипогонадизма, поскольку ФСГ имеет более длительный период полураспада, более чувствителен и демонстрирует меньшую вариабельность, чем ЛГ. Уровни ФСГ > 20 мМЕ/мл (> 20 ЕД/л) указывают на возможную дисфункцию половых желез.
С помощью анализа уровней тестостерона и эстрадиола не всегда можно провести дифференцировку ранних пубертатных уровней от препубертатных.
Системная задержка полового созревания чаще всего диагностируется у мальчиков, отчасти потому, что мальчики-подростки больше страдают от того, что они не развиваются с той же скоростью, что и их сверстники, и, следовательно, более презентативны для оценки. Может быть трудно отличить конституционную задержку полового созревания от постоянных причин гипогонадотропного гипогонадизма.
Хронические заболевания, которые приводят к недостаточному питанию, могут отсрочить половое созревание, нарушая высвобождение гонадотропин-релизинг гормона.
Постоянные формы гипогонадотропного гипогонадизма, более вероятны при отсутствие реакции на один или два коротких курса терапии тестостерона. При подозрении на гипофизарное расстройство, следует измерять уровни других гормонов гипофиза, поскольку гипогонадотропный гипогонадизм может быть изолированным или ассоциированным с дефицитом других гормонов.
Методы визуализации
При патологическом росте первым тестом должно быть рентгенологическое исследование костного возраста. Костный возраст устанавливается по результатам рентгенографического исследования левой руки (согласно общепринятых стандартов) и может предоставить оценку сохранившегося потенциального роста кости и помочь при прогнозировании роста среди взрослых.
Обследование гипофиза при помощи МРТ может быть показано для исключения опухолей и структурных аномалий при подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм.
Девушкам с первичной аменореей может быть проведено УЗИ органов малого таза, чтобы определить наличие матки. При отсутствии матки анализируют кариотип и уровень тестостерона для выявления хромосомных аномалий. Кариотип 46, XY может указывать на дефицит 5-альфа-редуктазы или синдром нечувствительности к андрогенам, а кариотип 46, XX может указывать на агенезию мюллеровых протоков. При наличии матки и развитии молочных желез более вероятна обструкция путей оттока.
Генетические тесты
Примерно одна треть случаев гипогонадотропного гипогонадизма генетически обусловленна, и наиболее распространенной причиной является синдром Каллмана (см. Вторичный гипогонадизм). Если отмечается дефицит других гормонов гипофиза, могут определяться конкретные генетические аномалии (например, PROP1).
Лечение задержки полового созревания
Гормональная терапия
Если у мальчиков не проявляются признаки полового развития или признаков скелетноой зрелости после 11–12 лет и до 13-14 лет, им можно провести 4–6-месячный курс низкодозового тестостерона энантата или тестостерона ципионата по 50–100 мг внутримышечно 1 раз/месяц. Эти низкие дозы вызывают половое созревание с некоторой степенью вирилизации и не ставят под угрозу потенциал роста во взрослом возрасте. После завершения курса лечение прекращается и уровень тестостерона измеряется через несколько недель или месяцев спустя; повышение до пубертатного уровня предполагает, что дефицит был временным, а не постоянным.
Если уровни тестостерона не выше изначального значения и/или не началось развитие пубертата после завершения терапии, может быть назначен второй курс терапии низкими дозами. Если не началось эндогенное половое созревание после двух курсов лечения, вероятность постоянного дефицита более высокое, и пациентов необходимо повторно обследовать на наличие других причин гипогонадизма. При перманентных формах гипогонадизма дозу тестостерона увеличивают в течение 18–24 месяцев до достижения заместительной дозы для взрослых (см. лечение мужского гипогонадизма у детей).
У девочек в зависимости от причины гормональная терапия может использоваться для стимуляции полового созревания или, в некоторых случаях (например, при синдроме Тернера), может потребоваться продолжительная заместительная терапия. Заместительная терапия эстрогенами производится путем назначения таблеток или пластырей, доза увеличивается в течение 18–24 месяцев. Применяются дозы ниже, чем у взрослых, а трансдермальные пластыри обычно предпочтительнее таблеток. Девочек при долгосрочной терапии можно перевести на трансдермальные эстрогеновые пластыри с циклическим прогестином (часто на них нанесены дни 1–10 календарного месяца) или на комбинированные эстроген-прогестиновые оральные контрацептивы.
Основные положения
Задержка полового созревания может быть конституциональной задержкой или быть вызвана различными генетическими или приобретенными нарушениями.
Необходимо измерить уровень тестостерона или же уровни эстрадиола, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.
В качестве части первоначальной оценки необходимо провести рентгенографию для определения костного возраста.
Для выявления причины могут быть проведены визуализация гипофиза, УЗИ органов таза у девочек и генетическое тестирование.
Гормональная терапия может быть назначена для того, чтобы вызвать преждевременное половое созревание или в качестве продолжительной терапии замены.
