Мужской гипогонадизм – это сниженная выработка тестостерона, спермы, или того и другого, либо, редко, сниженная реакция на тестостерон, что приводит к задержке полового созревания, репродуктивной недостаточности, или обоим нарушениям. Диагноз ставят на основании результатов измерения уровней тестостерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, а также стимулирующих тестов с хорионическим гонадотропином человека или гонадотропин-рилизинг-гормоном. Лечение зависит от этиологии заболевания.
(См. также Мужской гипогонадизм [Male Hypogonadism in adults] у взрослых).
Классификация мужского гипогонадизма у детей
Выделяют 3 типа гипогонадизма: первичный, вторичный и тип, вызванный дефектным действием андрогенов, в первую очередь из-за дефектов активности рецептора андрогена.
Первичный гипогонадизм
При первичном (гипергонадотропном) гипогонадизме повреждение клеток Лейдига приводит к снижению выработки тестостерона, повреждению семенных канальцев или же к обоим дефектам; в результате развиваются олигоспермия или азооспермия и усиливается эффект гонадотропинов.
Наиболее распространенной причиной является
Другие причины – это нарушения полового развития, такие как: дисгенезия гонад (редко), крипторхизм, двусторонний анорхизм, аплазия клеток Лейдига, синдром Нунан, миотоническая дистрофия и нарушения синтеза андрогенов (например, врожденная гиперплазия надпочечников).
Менее распространенные приобретенные причины включают орхит, вызванный эпидемическим паротитом, перекрут яичка, химиотерапию алкилирующими препаратами и травму.
Синдром Клайнфельтера -это дисгенезия семявыносящих канальцев, ассоциирована с кариотипом 47, XXY, в котором дополнительная Х-хромосома приобретается с материнской стороны или, в меньшей степени, при отцовском мейотическом нерасхождении. Синдром обычно выявляют в период полового созревания, когда обнаруживают недостаточное половое развитие (как правило, это очень маленькие и плотные яички), или позже, при обследовании на бесплодие. Гинекомастия часто наблюдается из-за вызванного гонадотропинами повышения активности ароматазы и последующего преобразования тестостерона в эстрадиол. Диагноз ставят на основании повышенного уровня гонадотропина и низкого или на нижней границе нормы уровня тестостерона.
Нарушения формирования пола и развития гонад, такие как дисгенезия гонад (46, XX или 46, XY), тестикулярное и овотестикулярное нарушение формирования пола представляют редкие формы мужского гипогонадизма. Они могут привести к формированию мужского или не полностью вирилизированного фенотипа, гениталий неопределенного вида при рождении, а также недостаточности яичек и сперматогенеза разной степени.
При крипторхизме одно или оба яичка не опущены. Этиология обычно неизвестна, но это расстройство может быть связано с эндокринными нарушениями и генетическими заболеваниями (например, синдромом Клайнфельтера, синдромом Каллмана). Количество сперматозоидов может быть незначительно снижено, если одно яичко не опустилось, но почти всегда очень низкое, если оба яичка не достигли нормального расположения.
При двустороннем анорхизме (синдроме исчезающих семенников), яички, вероятно, присутствовали, но рассосались до или после рождения. Наружные половые органы и вольфовы структуры являются нормальными, но структуры мюллеровых каналов отсутствуют. Таким образом, ткань яичка должна была быть представлена в течение первых 12 недель эмбриогенеза яичек, поскольку яички дифференцировались, и были продуцированы тестостерон и мюллеровский ингибирующий фактор.
Аплазия клеток Лейдига наблюдается, когда врожденное отсутствие клеток Лейдига вызывает частичное развитие или аномальные варианты строения гениталий. Хотя вольфовы протоки в некоторой степени развиваются, производство тестостерона недостаточно, чтобы вызвать нормальную дифференцировку наружных мужских половых органов. Мюллеровы протоки отсутствуют из-за нормальной выработки антимюллерова гормона клетками Сертоли. Уровни гонадотропина высокие при низких уровнях тестостерона.
Синдром Нунан может возникать спорадически или как аутосомно-доминантное заболевание. Синдром Нунан является относительно частым и встречается примерно у 1 из 1000–2500 человек. Патология может развиться как у мальчиков, так и у девочек (1). Фенотипические отклонения включают гиперэластичность кожи, гипертелоризм, птоз, низко посаженные уши, низкий рост, укороченные 4-е пястные кости, высокий свод неба и, в первую очередь, правосторонние сердечно-сосудистые нарушения (например, стеноз клапанов легочной артерии, дефект межпредсердной перегородки). Могут возникнуть проблемы со слухом и ухудшиться интеллект. Семенники часто малы или крипторхичны. Уровень тестостерона может быть низким при высоком уровне гонадотропина.
Неправильный синтез андрогенов вызван дефектами ферментов, которые нарушают синтез андрогенов, что может произойти на любом из метаболических путей, ведущих от холестерина к дигидротестостерону. Эти врожденные проблемы могут появиться при врожденной гиперплазии коры надпочечников (например, дефиците стероидогенного острого регуляторного белка [StAR], дефиците 17альфа-гидроксилазы, дефиците 3 бета-гидроксистероиддегидрогеназы), когда дефект одного и того же фермента возникает в надпочечниках и семенниках, что приводит к дефектной активности андрогенов и аномальным вариантам строения гениталий, выраженными в различной степени.
Вторичный гипогонадизм
К причинам вторичного гипогонадизма относятся пангипопитуитаризм, опухоли гипоталамуса или гипофиза, изолированный дефицит гонадотропинов, синдром Каллмана, изолированный дефицит лютеинизирующего гормона, врожденные синдромы, связанные с задержкой развития (например, синдром Прадера-Вилли), функциональные и приобретенные нарушения центральной нервной системы (например, травма, инфекция, инфильтративное заболевание, такое как гистиоцитоз клеток Лангерганса). Причины вторичного гипогонадизма необходимо отличать от конституциональной задержки полового созревания, которая является функциональной формой вторичного гипогонадизма. Некоторые острые и хронические системные заболевания (например, хроническая почечная недостаточность, нервная анорексия) могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который разрешается после излечивания основного заболевания. Гипогонадизм также более распространен среди детей-долгожителей с детскими опухолями, получавших краниоспинальное облучение.
Пангипопитуитаризм может возникнуть конгенитально или анатомически (например, при септооптической дисплазии или мальформации Денди–Уокера), вызывая дефицит гипоталамических рилизинг-факторов или гормонов гипофиза. Приобретенный гипопитуитаризм может возникнуть в результате опухоли, новообразования или их лечения, сосудистых нарушений, инфильтративных расстройств (например, саркоидоза, лангергансоклеточного гистиоцитоза), инфекций (например, энцефалита, менингита) или травмы. Гипопитуитаризм в детстве может вызывать задержку роста, гипотиреоз, дефицит аргинина-вазопрессина (несахарный диабет), гипоадренализм и отсутствие полового развития в период ожидаемого полового созревания. Дефициты гормонов как в передней, так и в задней доле гипофиза могут быть разнообразны и многочисленны.
Синдром Каллманна вызывает около 60% врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма. При этом характерна аносмия вследствие аплазии или гипоплазии обонятельных долей и гипогонадизмом из-за дефицита гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса (ГнВГ). Это происходит, когда нейросекретирующие ГнВГ нейроны плода не мигрируют из обонятельной плакоды в гипоталамус. Генетический дефект является известным; характер наследования классический Х-сцепленный, но также может быть аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным. Другие проявления включают микрофаллос, крипторхизм, дефекты средней линии и одностороннюю агенезию почки. Клиническая картина неоднородна, некоторые пациенты способны нормально обнаруживать запахи.
Изолированный дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ) редкая причина гипогонадизма в результате монотропной потери секреции ЛГ у мальчиков; уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в норме. В период полового созревания рост яичек нормальный, потому что большая часть объема яичек состоит из семенных канальцев, которые реагируют на ФСГ. Сперматогенез может возникать, когда продолжается развитие трубочек. Тем не менее отсутствие ЛГ приводит к атрофии клеток Лейдига и недостаточности тестостерона. Таким образом, у пациентов не развиваются нормальные вторичные половые признаки, но они продолжают расти, достигая евнухоподобных пропорций (размах рук превышает рост на 5 см; длина от лобка до пола превышает длину от макушки до лобка на > 5 см), так как эпифизы не закрываются.
Синдром Прадера-Вилли характеризуется снижением активности плода, мышечной гипотонией и задержкой развития в раннем детстве, за которыми позднее следует ожирение, обсессивно-компульсивное поведение, умственная отсталость и гипогонадотропный гипогонадизм. Приблизительно у 70% людей с синдромом Прадера-Вилли отсутствует часть хромосомы 15, и примерно у 25% людей с этим синдромом есть проблемы с функцией хромосомы 15. Оставшиеся 5% случаев обусловлены другими причинами (2). Отставание в развитии из-за гипотонии и трудностей в кормлении в грудном возрасте проходят, а затем развивается неконтролируемая гиперфагия, которая становится причиной чрезмерного набора веса и психологических проблем; плеторическое ожирение становится наиболее характерным признаком. Быстрое увеличение веса продолжается в зрелом возрасте; рост остается низким, что может быть вызвано дефицитом гормона роста. Особенности включают эмоциональную лабильность, бедные навыки крупной моторики, лицевые аномалии (например, узкие битемпоральный размер, миндалевидные глаза, рот с тонкой верхней губой и загнутыми вниз уголками) и скелетные аномалии (например, сколиоз, кифоз, остеопения). Руки и ноги маленькие. Другие черты включают крипторхизм и гипоплазию полового члена и мошонки.
Справочные материалы по классификации
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. По состоянию на 26 марта 2024 г.
Симптомы и признаки мужского гипогонадизма у детей
Клиническая картина зависит от того, нарушается ли продукция тестостерона и сперматозоидов, и когда и как это происходит. (Информацию о проявлениях во взрослом возрасте см. в разделе Симптомы и признаки мужского гипогонадизма).
Если андрогенная недостаточность или дефекты в активности андрогенов возникают в течение 1-го триместра (< 12 недель гестации), дифференциация внутренних вольфовых протоков и наружных половых органов является неполноценной. Проявления могут варьировать от двойственных наружных половых органов до нормально представленных женских гениталий. Андрогенная недостаточность в течение 2-го и 3-го триместров может стать причиной микропениса и частичного или полного неопущения семенников.
Недостаточность андрогенов, которая развивается в раннем детстве имеет мало последствий, но если это происходит во время ожидания пубертатного периода, нарушается вторичное половое созревание. Такие пациенты имеют слабое развитие мышц, высокий голос, недостаточный размер полового члена и яичек, небольшую мошонку, редкие лобковые и подмышечные волосы и отсутствие волос на теле. У них может развиваться гинекомастия и рост до евнухоидальных пропорций тела (размах рук превышает рост на 5 см; длина от лобка до пола превышает длину от темени до лобка > 5 см), потому что слияние эпифиза задерживается и рост длинных костей продолжается.
Диагностика мужского гипогонадизма у детей
Измерение тестостерона, ЛГ и ФСГ
Кариотипирование (при первичном гипогонадизме)
Диагноз гипогонадизм у детей мужского пола часто подозревают при наличии аномалий развития или задержке полового созревания, но он требует лабораторного подтверждения, включая измерение тестостерона, ЛГ и ФСГ. Уровни ЛГ и особенно ФСГ более чувствительны, чем тестостерона, особенно при диагностике первичного гипогонадизма. Тестирование должно проводиться утром и требует выполнения педиатрических анализов (часто маркируются как сверхчувствительные или иммунохемилюминометрические [ICMA]).
Определение ЛГ и ФСГ также помогает определить, является гипогонадизм первичным или вторичным:
Высокие уровни этих гормонов даже при минимальных нормальных уровнях тестостерона указывают на первичный гипогонадизм.
Низкие уровни или уровни более низкие, чем ожидались для тестостерона, свидетельствуют о вторичном гипогонадизме.
У мальчиков с низким ростом задержка полового развития, низкий уровень тестостерона и низкие уровни ФСГ и ЛГ могут свидетельствовать о конституциональной задержке. В отличие от конституциональной задержки, при которой происходит транзиторное снижение уровня этих гормонов, которое со временем нормализуется, при гипогонадизме уровень гонадотропинов и тестостерона с течением времени не нормализуется.
Повышенный уровень ФСГ с нормальными сывороточными уровнями тестостерона и ЛГ обычно указывают на нарушения сперматогенеза, но ненарушенное образование тестостерона. При первичном гипогонадизме важно определить кариотип для исследования на синдром Клайнфельтера.
Интерпретация результатов измерения уровней тестостерона, ФСГ и ЛГ для диагностики гипогонадизма требует понимания особенностей изменения их уровней. До наступления половой зрелости уровень тестостерона в сыворотке составляет < 20 нг/дл (< 0,7 нмоль/л), а в зрелом возрасте его уровень достигает > 300 –1200 нг/дл (12 –42 нмоль/л). Секреция сывороточного тестостерона в основном подчиняется циркадным ритмам. Пик уровней наблюдается утром на ранних и средних стадиях полового созревания, но более высокие уровни могут быть обнаружены и днем, и утром в более позднем периоде полового созревания. Один образец, полученный утром, может свидетельствовать о том, что уровни циркулирующего тестостерона нормальные. Поскольку 98% тестостерона связывается с транспортными белками в сыворотке крови (как правило, с глобулином, связывающим половые гормоны), изменение уровня этих белков меняет общий уровень тестостерона. Измерение общего сывороточного тестостерона (связанного с белком и свободного), как правило, является наиболее точным показателем секреции тестостерона.
Хотя сывороточные уровни ЛГ и ФСГ являются пульсирующими, тестирование может быть полезно. Половое созревание начинается тогда, когда секреция ГнВГ увеличивается и сывороточный уровень ЛГ растет непропорционально ФСГ. В начале периода полового созревания ранние утренние уровни являются предпочтительными. Уровень сывороточного ЛГ, как правило, ниже 0,2 мМЕ/мл (0,2 единиц/л) до периода полового созревания и в диапазоне от 2 до 12 мМЕ/мл (от 2 до 12 единиц/л) в течение более поздних стадий пубертата и в зрелом возрасте. До периода полового созревания уровень сывороточного ФСГ, чаще всего, < 3 мМЕ/мл (< 3 единиц/л) и колеблется в пределах от 5 до 10 мМЕ/мл (от 5 до 10 единиц/л) во второй половине пубертата и в зрелом возрасте.
Оценить функцию половых желез у мальчиков с подозрением на гипогонадизм может помочь измерение уровня ингибина В и антимюллерова гормона (1, 2). Оба являются функциональными маркерами клеток Сертоли, которые играют важную роль в сперматогенезе и отвечают за большую часть процесса роста яичка до полового созревания. В отличие от ЛГ и ФСГ, эти маркеры легко измерить перед половым созреванием. У мальчиков старшего возраста с задержкой полового созревания и подозрением на вторичный гипогонадизм, низкие уровни ингибина B, которые обычно повышаются в период полового созревания, скорее указывают на вторичный гипогонадизм, чем на конституциональную задержку.
Тест со стимуляцией гонадотропином хорионическим человеческим (ХГЧ) проводят для оценки наличия и секреторной способности тканей яичка. Существует множество протоколов. По одному из протоколов одноразовая доза ХГЧ 100 единиц/кг вводится внутримышечно. ХГЧ стимулирует клетки Лейдига, так же как ЛГ, с которым он имеет общую структурную субъединицу, стимулирует производство тестостерона яичками. Уровни тестостерона должны удвоиться через 3–4 дня.
Справочные материалы по диагностике
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Лечение мужского гипогонадизма у детей
Оперативное вмешательство при неоходимости
Заместительная гормональная терапия
Крипторхизм устраняется рано, чтобы избавиться от опасений по поводу развития рака в более позднем взрослом возрасте и для предотвращения перекрута яичка.
Что касается вторичного гипогонадизма, любое, лежащее в основе, гипофизарное или гипоталамическое расстройство лечится. В целом, цель заключается в замещении андрогенов, начиная с низких доз и постепенно увеличивая их в течение 18–24 месяцев. Лечение начинают в возрасте, подходящем для нормального начала полового созревания, часто около 12 лет.
Мальчикам-подросткам с дефицитом андрогенов следует назначать инъекционный тестостерон энантат или тестостерон ципионат длительного действия каждые 4 недели; дозу увеличивают каждые 2–4 недели в течение 18–24 месяцев. Традиционно тестостерон вводится внутримышечно, но все чаще вводится подкожно. Когда мальчики становятся старше, в качестве альтернативы может быть использован трансдермальный пластырь или гель. Выбор лечения может быть основан на предпочтениях пациента, но, по мере увеличения дозы, инъекции более предпочтительны.
Лечение синдрома Каллмана с ХГЧ может исправить крипторхизм и установить фертильность. Половое созревание, как правило, стимулируют тестостероном в инъекциях или геле. Терапия ГнВГ, ранее было показано, способствует секреции эндогенных половых гормонов, прогрессированию вирилизации, и даже фертильности.
При изолированном дефиците ЛГ, тестостерон, при посредстве преобразования в эстроген с помощью ароматазы, индуцирует нормальное эпифизарное закрытие.
Пациентов с синдромом Прадера-Вилли можно лечить человеческим гормоном роста в дополнение к заместительной терапии половыми гормонами. Несколько исследований показали, что эти схемы лечения эффективны для роста, состава тела и улучшения развития моторики.
Основные положения
При первичном мужском гипогонадизме врожденная (изредка приобретенная) патология яичек нарушает продукцию тестостерона и/или приводит к повреждению семенных канальцев.
При вторичном мужском гипогонадизме врожденные или приобретенные нарушения гипоталамуса или гипофиза вызывают дефицит гонадотропина и неспособность стимулировать развитие нормальных яичек; это заболевание должно быть дифференцировано от конституциональной задержки.
Проявления и время их возникновения различны и зависят от того, когда нарушается продукция тестостерона.
Пренатальный дефицит андрогенов может привести к различным проявлениям, от частичного неопущения яичек, микропениса и аномальных вариантов строения гениталий, до женских наружных половых органов нормального внешнего вида.
При дефиците андрогенов, который возникает, когда ожидается половое созревание, развитие вторичных половых органов нарушается.
Диагностика проводится путем измерения: уровней тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.
Проводят заместительную терапию гормонами и, в случае необходимости, хирургическую операцию.
