Дефицит альфа-1-антитрипсина – это врожденная нехватка ингибитора легочных протеаз альфа-1-антитрипсина, которая приводит к усиленной, обусловленной протеазами, деструкции тканей легких и развитию эмфиземы у взрослых. Накопление в печени патологического альфа-1-антитрипсина может привести к развитию болезни печени как у детей, так и у взрослых. Сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина 11 ммоль/л ( 80мг/дл) подтверждает диагноз. Лечение включает в себя отказ от курения, назначение бронходилататоров, раннее начало терапии при развитии инфекции и, в отдельных случаях, замещение альфа-1-антитрипсина. Тяжелое поражение печени может потребовать ее трансплантации. Прогноз основывается в основном на степени поражения легких.
Патофизиология недостаточности альфа-1-антитрипсина
Альфа-1-антитрипсин является ингибитором эластазы нейтрофилов (антипротеазой), основной функцией которой является защита легких от обусловленной протеазами деструкции легких. Большая часть альфа-1-антитрипсина синтезируется гепатоцитами и моноцитами и пассивно с током крови попадает в легкие; некоторая часть образуется альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками. Конформация белка (и, таким образом, его функциональные свойства) и количество циркулирующего альфа-1-антитрипсина определяются кодоминантной экспрессией аллелей родителей; > 90 различных аллелей были идентифицированы и описаны как ответственные за фенотип ингибитора протеаз (PI*).
Печень
Наследование нескольких вариантных аллелей приводит к изменению конформации молекулы альфа-1-антитрипсина, вызывая полимеризацию и задержку ее внутри гепатоцитов. Накопление патологических молекул альфа-1-антитрипсина в печени приводит к развитию холестатической желтухи новорожденных у 10–20% пациентов; у остальных, возможно, происходит снижение уровня патологического протеина, хотя точный защитный механизм до конца не ясен. Около 20% случаев поражения печени у новорожденных в детском возрасте трансформируется в цирроз печени. У около 10% пациентов, не имеющих заболевания печени в детстве, цирроз печени может развиться во взрослом состоянии. Поражение печени увеличивает риск развития рака печени.
Легкие
В легких дефицит альфа-1-антитрипсина усиливает активность эластазы нейтрофилов, которая усугубляет деструкцию тканей, приводя к развитию эмфиземы (в особенности у курильщиков, т.к. сигаретный дым также усиливает действие протеаз). Дефицит альфа-1-антитрипсина является причиной 1–2% всех случаев хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Чаще всего дефицит альфа-1-антитрипсина приводит к раннему развитию эмфиземы; симптомы и признаки поражения легких раньше появляются у курильщиков, чем у некурящих людей, но в обоих случаях редко когда ранее 25 лет. У некоторых пациентов с бронхоэктатической болезнью имеется дефицит альфа-1-антитрипсина.
Другие ткани
Другими заболеваниями, возможно связанными с аллельными вариантами альфа-1-антитрипсина, являются панникулит (воспаление подкожно-жировой клетчатки), жизнеугрожающее кровотечение (вследствие мутации, которая трансформирует альфа-1-антитрипсин из эластазы нейтрофилов в ингибитор коагуляционного фактора), аневризмы, язвенный колит, АНЦА-положительный васкулит и поражение клубочков почек.
Классификация дефицита альфа-1-антитрипсина
Нормальный фенотип PI – это PI*MM. Более 95% людей с тяжелой недостаточностью альфа-1-антитрипсина и эмфиземой гомозиготны по Z аллели (PI*ZZ) и имеют уровень альфа-1-антитрипсина около 30–40 мг/дл (5–6 мкмоль/л). Распространенность в общей популяции составляет от 1 на 1 500 до 1 на 5 000. Большинство является европеоидами, выходцами из Северной Европы; Z-аллель редко обнаруживаются среди азиатов и чернокожих. Хотя эмфизема распространена среди пациентов с PI*ZZ, у многих некурящих пациентов, которые являются гомозиготами по PI*ZZ, эмфизема не развивается; пациенты, у которых возникает эмфизема, как правило, имеют семейный анамнез ХОБЛ. У курильщиков с PI*ZZ продолжительность жизни ниже, чем у некурящих людей с PI*ZZ, которые, в свою очередь, живут меньше, чем курящие и некурящие люди с PI*MM. У курящих людей, которые являются гетерозиготами PI*MZ, со временем более высока вероятность быстрого снижения форсированного объема выдоха за 1 секунду (ОФВ1) по сравнению с общей популяцией.
Другой редкий фенотип включает в себя PI*SZ и два типа с неэкспрессирующими аллелями, PI*Z-ноль и PI*ноль-ноль (см. таблицу Экспрессия фенотипа при дефиците альфа-1-антитрипсина [Expression of Phenotype in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency]). Нулевой фенотип ведет к неопределяемому в сыворотке уровню альфа-1-антитрипсина. Нормальные уровни в сыворотке плохо функционирующего альфа-1-антитрипсина могут наблюдаться в виде редких мутаций.
Симптомы и признаки дефицита альфа-1-антитрипсина
Поражение печени у новорожденных проявляется в течение первой недели жизни развитием холестатической желтухи и гепатомегалии; желтуха обычно проходит к 2–4-му месяцу жизни. Цирроз может развиваться в детстве или во взрослом состоянии (симптомы и признаки цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы описаны в другом разделе Руководства [The Manual]). У взрослых людей с эмфиземой отмечаются симптомы и признаки ХОБЛ, включая одышку, кашель, сухие хрипы и удлиненный выдох.
Тяжесть заболевания легких широко варьирует в зависимости от фенотипа, статуса курения и других факторов. Легочная функция хорошо сохраняется у некоторых курильщиков с PI*ZZ, и может быть серьезно нарушена у некурящих с PI*ZZ. По данным обследования населения, у людей с PI*ZZ (т.е., у бессимптомных или не имеющих заболеваний легких) независимо от наличия статуса курильщика, как правило, функция легких лучше, чем у людей с заболеванием (идентифицированных на основании имеющихся у них болезней легких). Обструкция дыхательных путей чаще развивается у мужчин и у людей с бронхиальной астмой, сопутсвующими респираторными инфекциями, подвергшихся воздейтсвию профессиональной пыли и с заболеваниями легких в анамнезе.
Панникулит, воспаление подкожно-жировой клетчатки, проявляется как инфильтрированные, мягкие бесцветные бляшки или узелки, расположенные, как правило, на нижней части живота, ягодицах и бедрах.
Диагностика недостаточности альфа-1-антитрипсина
Сывороточный уровень альфа-1-антитрипсина
Генотипирование
Недостаточность альфа-1-антитрипсина подозревают в следующих случаях:
Курильщики, у которых эмфизема развилась в возрасте до 45 лет
Некурящие люди без воздействия профессиональных вредностей в анамнезе, у которых развилась эмфизема, вне зависимости от возраста
Пациенты, данные рентгенографии грудной клетки которых выявляют преимущественное распределение эмфиземы в нижних долях легких
Пациенты с семейным анамнезом эмфиземы или цирроза, не имеющего четко выявленной причины
Люди с семейным анамнезом дефицита альфа-1-антитрипсина
Пациенты с панникулитом
Новорожденные с желтухой или повышением ферментов печени
Пациенты с бронхоэктазами неясной этиологией или заболеванием печени
Скрининг обычно проводится с генотипированием. Диагноз подтверждается на основании сниженных уровней альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови < 80 мг/дл (< 15 мкмоль/л) при измерении методом радиальной иммунодиффузии или уровней < 50 мг/дл (< 9 мкмоль/л) при измерении с помощью нефелометрии.
Прогноз при недостаточности альфа-1-антитрипсина
Люди с тяжелой недостаточностью альфа-1-антитрипсина, которые ранее никогда не курили, имеют нормальную продолжительность жизни и только умеренно нарушенную функцию легких. Наиболее частой причиной смерти при недостаточности альфа-1-антитрипсина является эмфизема, с последующим развитием цирроза, часто сочетающегося с гепатоцеллюлярной карциномой.
Лечение дефицита альфа-1-антитрипсина
Поддерживающая терапия
При заболеваниях легких часто назначают заместительную терапию альфа-1-антитрипсином
Лечение заболевания легких чистым человеческим альфа-1-антитрипсином (60 мг/кг внутривенно на протяжении 45–60 минут 1 раз в неделю или 250 мг/кг 4–6 часов 1 раз в месяц [только суммарный]), который обеспечивает поддержание сывороточного уровня альфа-1-антитрипсина выше целевого защитного уровня 80 мг/дл (35% от нормы). Так как эмфизема вызывает необратимые структурные изменения, то терапия не может восстановить разрушенную структуру легких или улучшить функцию легких, но может остановить прогрессирование заболевания. Лечение дорогое, поэтому применяется для некурящих пациентов, у которых оба аллеля патологические, имеются небольшие или умеренно выраженные нарушения функции легких, а диагноз подтвержден низким уровнем альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови. Оно не показано пациентам с тяжелым заболеванием или пациентам, у которых один или оба аллеля нормальные.
Отказ от курения, использование бронходилататоров и раннее начало терапии респираторных инфекций являются важными для пациентов с недостаточностью альфа-1-антитрипсина и эмфиземой.
У некоторых людей в возрасте < 60 лет может рассматриваться трансплантация легкого. Уменьшение объема легких при лечении эмфиземы, вызванной дефицитом альфа-1-антитрипсина, является спорным; результаты лечения уступают пациентам без дефицита альфа-1-антитрипсина.
Лечение заболевания печени симптоматическое. Замещение ферментов не может помочь, поскольку заболевания вызвано в большей степени патологическим процессом, чем недостаточностью фермента. У пациентов с печеночной недостаточностью может применяться трансплантация печени.
Лечение панникулита полностью не разработано. Используются кортикостероиды, антималярийные препараты и тетрациклины.
Основные положения
Следует заподозрить дефицит альфа-1-антитрипсина, если у пациентов необъяснимая эмфизема легких, заболевания печени (особенно у новорожденных), панникулит или бронхоэктазия.
Диагностика проводится с помощью генотипирования и подтверждается при сывороточных уровнях альфа-1-антитрипсина < 80 мг/дл (< 15 мкмоль/л).
Отдельных пациентов (некурящих, у которых оба аллеля патологические и имеются небольшие или умеренно выраженные нарушения функции легких, а диагноз подтвержден низким уровнем альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови) лечат препаратами очищенного альфа-1-антитрипсина человека.
При развитии печеночной недостаточности рассматривают проведение трансплантации печени.
