A doença de von Hippel-Lindau é uma doença neurocutânea hereditária rara caracterizada por tumores benignos e malignos em múltiplos órgãos. Realiza-se o diagnóstico utilizando critérios clínicos e/ou testes de genética molecular. O tratamento é com cirurgia e, algumas vezes, radioterapia ou, para angiomas da retina, coagulação a laser ou crioterapia. A belzutifana e o pazopanibe são terapias-alvo que reduzem o tamanho tumoral em pacientes com câncer associado à VHL.
A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome neurocutânea que é herdada como um traço autossômico dominante com penetrância variável.
O gene VHL é um gene supressor de tumor localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25.3). Mais de 1.500 variantes diferentes nesse gene foram identificadas em pacientes com a doença de von Hippel-Lindau. Ocorrem tanto casos familiares (hereditários) quanto casos de novo (1). Formas em mosaico também foram descritas (2).
Variantes no gene VHL resultam na perda da função da proteína VHL traduzida e na ativação constitutiva das vias do fator induzível por hipóxia (HIF), que impulsionam o desenvolvimento de tumores altamente vasculares em múltiplos órgãos.
Em um estudo dinamarquês de coorte longitudinal, a incidência agrupada ao nascimento da doença de von Hippel-Lindau foi de 1 caso a cada 27.300 pessoas (3). Um estudo sobre a doença de von Hippel-Lindau do Reino Unido estimou que a incidência ao nascimento seja de 1 em cada 36.000 pessoas (4).
A VHL causa mais comumente:
Hemangioblastomas cerebelares
Angiomas da retina
Tumores, incluindo feocromocitomas e cistos (renal, hepático, pancreático ou do trato genital), podem ocorrer em outros órgãos. Aproximadamente 4% das pessoas com VHL desenvolvem um tumor endolinfático na orelha interna, com risco para a audição (5); entretanto, esse risco pode chegar a 16% (1). O risco de desenvolver carcinoma de células renais aumenta com a idade; o risco ao longo da vida pode ser tão alto quanto 70% (6).
As manifestações surgem tipicamente entre os 10 e os 30 anos, mas podem surgir mais cedo.
Referências gerais
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Sinais e sintomas da doença de von Hippel-Lindau
Os sintomas da doença de von Hippel-Lindau dependem do tamanho e da localização dos tumores. Os sintomas podem incluir cefaleia, tontura, perda auditiva, fraqueza, ataxia, comprometimento da visão, hematúria, dor no flanco e hipertensão.
Os angiomas da retina aparecem como uma artéria dilatada que vai do disco para um tumor periférico com uma veia ingurgitada. Esses angiomas geralmente são assintomáticos, mas, se a localização for central e alargada, eles podem provocar perda substancial da visão. Esses tumores aumentam o risco de descolamento da retina, edema macular e glaucoma.
A doença de von Hippel-Lindau não tratada pode resultar em cegueira, lesão cerebral ou morte. A morte resulta geralmente das complicações dos hemangioblastomas cerebelares ou carcinoma das células renais.
Diagnóstico da doença de von Hippel-Lindau
Oftalmoscopia direta
Exames de imagem do sistema nervoso central, normalmente RM
Às vezes, testes de genética molecular
Às vezes, exames de sangue ou urina
Às vezes, audiometria
Para o diagnóstico de neoplasias associadas à doença de von Hippel-Lindau, deve-se realizar rastreamento sistemático de todos os órgãos e sistemas em risco, com início na primeira infância e continuidade ao longo da vida.
Vários critérios diagnósticos (critérios de consenso holandeses, dinamarqueses e internacionais) estão disponíveis (1–3). A doença de von Hippel-Lindau é diagnosticada quando 1 dos seguintes critérios é atendido, de acordo com os critérios holandeses ou dinamarqueses:
História familiar de doença de von Hippel-Lindau (VHL) e presença de ≥ 1 tumor VHL (hemangioblastoma retiniano, encefálico ou espinal; feocromocitoma; carcinoma de células renais; ou tumor neuroendócrino pancreático)
Dois ou mais tumores característicos da doença de von Hippel-Lindau em pacientes sem história familiar conhecida de doença de von Hippel-Lindau
Essa imagem sagital de RM ponderada em T1 sem contraste mostra uma massa parcialmente cística e sólida no cerebelo inferior, com efeito de massa associado. Esta é a aparência mais comum de um hemangioblastoma. Este tumor é observado com maior frequência em pacientes com síndrome de von Hippel-Lindau.
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O diagnóstico pode ser estabelecido por meio de testes genéticos moleculares para verificar a presença de uma variante heterozigótica (patogênica ou provavelmente patogênica) no gene VHL, mesmo que os achados clínicos sejam inconclusivos.
Exames anuais de sangue ou urina para metanefrinas fracionadas são utilizados para vigilância de feocromocitomas.
A investigação da perda auditiva (particularmente em pacientes que possam apresentar tumores do saco endolinfático) envolve uma avaliação audiométrica completa.
Se uma variante específica do gene VHL é identificada em um paciente, deve-se fazer exames genéticos para determinar se os familiares em risco também têm essa variante.
Referências sobre diagnóstico
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Tratamento da doença de von Hippel-Lindau
Cirurgia ou, algumas vezes, radioterapia
Belzutifan em pacientes selecionados com carcinomas de células renais, hemangioblastomas do sistema nervoso central ou tumores neuroendócrinos pancreáticos
Pazopanibe em pacientes com carcinoma de células renais avançado
Para angiomas de retina, coagulação a laser ou crioterapia
Monitoramento de rotina
O tratamento da doença de VHL depende de estratégias de manejo personalizadas direcionadas a tipos específicos de tumores. O tratamento geralmente envolve a remoção cirúrgica do tumor antes que se torne prejudicial. Feocromocitomas são removidos cirurgicamente; às vezes é necessário tratamento da hipertensão contínuo. Carcinomas de células renais são removidos cirurgicamente; cânceres avançados podem responder a tratamento farmacológico. Alguns tumores podem ser tratados com radiação focal em altas doses.
Belzutifano, um inibidor oral do fator induzível por hipóxia 2 alfa, é recomendado para pacientes adultos com carcinomas de células renais associados à VHL (1), hemangioblastomas do sistema nervoso central (2) ou tumores pancreáticos ou neuroendócrinos (p. ex., feocromocitomas) (3) que não requerem remoção cirúrgica imediata (4). Pode-se utilizar belzutifano até que a doença progrida ou ocorra toxicidade inaceitável (p. ex., hipóxia ou anemia com risco de vida, transaminite extrema).
O pazopanibe, um inibidor de múltiplas tirosina quinases (p. ex., receptores do fator de crescimento endotelial vascular, do fator de crescimento derivado de plaquetas e do fator de crescimento de fibroblastos), é um agente alternativo que demonstrou alcançar uma taxa de resposta objetiva > 50% em lesões renais em pacientes com carcinoma de células renais avançado associado à VHL (5).
Tipicamente, angiomas de retina são tratados com coagulação a laser ou crioterapia para preservar a visão.
Uso de propranolol para reduzir o tamanho dos hemangiomas está em estudo (6).
A realização de rastreamento para identificação de complicações e o início precoce do tratamento podem contribuir para melhorar o prognóstico.
Rastreamento de complicações
Se os critérios diagnósticos para doença de VHL são atendidos, os pacientes devem ser rastreados regularmente para detecção de complicações, pois o diagnóstico precoce é fundamental para prevenir complicações graves.
A vigilância de rotina deve incluir o seguinte (7):
História e exame físico anual
Exame oftalmológico anual com dilatação, iniciado a partir do diagnóstico, para rastreamento de hemangioblastomas retinianos
Monitoramento anual da pressão arterial a partir do diagnóstico para rastrear feocromocitomas
Medição anual de metanefrinas fracionadas plasmáticas ou urinárias a partir dos 5 anos de idade para rastrear à procura de feocromocitomas
RM do encéfalo e da coluna vertebral a cada 2 anos a partir da idade de 11 anos para rastrear hemangioblastomas do sistema nervoso central
Audiografia a cada 2 anos a partir da idade de 11 anos para rastrear tumores do saco endolinfático
RM ou ultrassonografia abdominais, uma vez após os 15 anos de idade, para rastrear carcinomas de células renais, feocromocitomas e tumores neuroendócrinos pancreáticos
Pessoas que não atendem aos critérios diagnósticos da doença de VHL, mas que apresentam mutação na linha germinativa ou que não foram testadas e são familiares de primeiro ou segundo grau de um paciente com doença de VHL, também devem ser rastreadas com o seguinte:
Avaliação anual para rastrear sintomas neurológicos e problemas de visão e audição
Exame oftalmológico anual à procura de nistagmo, estrabismo e pupilas brancas
Monitoramento anual da pressão arterial
Referências sobre tratamento
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Pontos-chave
A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença neurocutânea hereditária rara caracterizada por tumores benignos e malignos em múltiplos órgãos.
Mais comumente, a doença de von Hippel-Lindau causa hemangioblastomas cerebelares e angiomas da retina.
O diagnóstico é confirmado se o paciente tem história familiar de doença de VHL e presença de ≥ 1 tumor da doença de VHL ou tem ≥ 2 tumores característicos da doença de VHL sem história familiar conhecida de doença de VHL.
Testes genéticos moleculares podem estabelecer o diagnóstico em casos difíceis de diagnosticar.
Trate com remoção cirúrgica de tumores e coagulação a laser ou crioterapia para angiomas retinais.
Considerar pazopanibe para pacientes com carcinoma de células renais avançado e belzutifano para pacientes selecionados com carcinomas de células renais, hemangioblastomas do sistema nervoso central ou tumores pancreáticos ou neuroendócrinos.
Fazer exames regulares em busca de complicações, o que pode orientar o tratamento precoce e melhorar o prognóstico.
