Neuroblastoma é um câncer que surge na glândula suprarrenal ou com menor frequência da cadeia simpática extra-suprarrenal retroperitoneal, torácica e cervical. O diagnóstico é confirmado por biópsia. O tratamento pode incluir ressecção cirúrgica, quimioterapia, radioterapia e altas doses de quimioterápicos associados ao transplante de células-tronco, ácido cis-retinoico e imunoterapia.
Neuroblastoma é o mais comum câncer em lactentes e é o tumor sólido mais comum, além de tumores cerebrais, em crianças. É responsável por 7 a 8% de todos os cânceres infantis (1). Quase 90% dos casos estão presentes em crianças < 5 anos de idade.
Neuroblastomas são tumores malignos imaturos, indiferenciados. Ganglioneuroblastomas são tumores intermediários, e ganglioneuromas são variantes benignas totalmente diferenciadas do neuroblastoma; coletivamente, são denominados tumores da crista neural.
A maioria produz catecolaminas, e seus derivados metabólicos podem ser dosados em alta concentração na urina. Neuroblastomas não costumam causar hipertensão grave porque esses tumores geralmente não secretam adrenalina.
Cerca de 65% começam no abdome, 15 a 20% no tórax e o restante surge do pescoço, pelve e outros locais. Muito raramente, o neuroblastoma ocorre como tumor primário do sistema nervoso central.
Cerca de 40 a 50% das crianças têm a doença sob forma localizada ou regional, por ocasião do diagnóstico, e 50 a 60% já apresentam metástase no momento do diagnóstico. O neuroblastoma pode metastatizar na medula óssea, osso, fígado, gânglios linfáticos ou, menos comumente, pele ou cérebro. Metástases da medula óssea podem causar anemia e/ou trombocitopenia. Às vezes, anemia também ocorre quando o sangramento nesses tumores altamente vascularizados causa uma queda rápida na hemoglobina.
A maioria dos neuroblastomas ocorre espontaneamente, mas 1 a 2% parecem ser herdados. Alguns marcadores (p. ex., amplificação do oncogene MYCN, índice de DNA, aberrações cromossômicas segmentais, histopatologia) se correlacionam com a progressão e o prognóstico. A amplificação MYCN ocorre em cerca de 20% dos casos de neuroblastoma e está associada a doença avançada e biologia desfavorável.
Dicas e conselhos
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Referência geral
1. Campbell K, Siegel DA, Umaretiya PJ, et al. A comprehensive analysis of neuroblastoma incidence, survival, and racial and ethnic disparities from 2001 to 2019. Pediatr Blood Cancer. 2024;71(1):e30732. doi:10.1002/pbc.30732
Sinais e sintomas do neuroblastoma
Os sinais e sintomas do neuroblastoma dependem da localização primária do tumor e do seu padrão de propagação. Os sintomas mais comuns são dor abdominal e desconforto, irritabilidade, diminuição do apetite, pela presença de massa abdominal.
Certos sintomas podem resultar das metástases e algumas crianças têm dores ósseas devido às metástases ósseas disseminadas. Pode ocorrer equimose periorbital e proptose com metástase retrobulbar. Metástases hepáticas, especialmente em lactentes, podem causar distensão abdominal e problemas respiratórios por causa de metástases hepáticas, especialmente em recém-nascidos. Crianças com envolvimento da medula óssea podem ter anemia (pode ter palidez) e trombocitopenia (petéquias).
As crianças, ocasionalmente, apresentam deficits neurológicos focais ou paralisias, devido a extensão direta do tumor para dentro do canal espinal. Tumores cervicais ou na parte superior do tórax podem causar a síndrome de Horner (ptose, miose, anidrose). Também pode ocorrer síndromes paraneoplásicas, como ataxia cerebelar, opsoclono-mioclonia, diarreia aquosa e hipertensão.
Doenças raras associadas a tumores da crista neural (p. ex., neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma) incluem ROHHADNET (obesidade de início rápido com disfunção hipotalâmica, hipoventilação, desregulação autonômica e tumores neuroendócrinos) e a síndrome de hipoventilação central congênita.
Diagnóstico do neuroblastoma
TC/RM
Biópsia
Às vezes, aspirado de medula óssea ou biópsia por agulha grossa da medula óssea, além da dosagem de intermediários urinários das catecolaminas
A ultrassonografia pré-natal de rotina pode, ocasionalmente, detectar o neuroblastoma. Pacientes que se apresentam com massa e sintomas abdominais devem submeter-se à TCou RM. O diagnóstico de neuroblastoma é então confirmado por biópsia de qualquer massa identificada.
Alternativamente, o diagnóstico pode ser estabelecido sem biópsia ou cirurgia do tumor primário, pela identificação de células cancerosas características em aspirado de medula óssea ou em biópsia por agulha grossa, associada a níveis elevados de intermediários urinários das catecolaminas. Esses métodos diagnósticos normalmente não são utilizados, mas podem ser úteis em situações em que a biópsia e/ou cirurgia é considerada de alto risco devido a características do paciente ou tumor.
Os níveis urinários do ácido vanil mandélico (VMA), do ácido homovanílico (HVA) ou de ambos estão elevados em ≥ 90% dos pacientes. Pode-se dosar estes ácidos na urina de 24 horas, mas apenas uma amostra dela é suficiente para o teste. Se o local primário do neuroblastoma é suprarrenal, ele deve ser diferenciado do tumor de Wilms e de outras massas renais. Também pode ser necessário que ele seja diferenciado de rabdomiossarcomas, hepatoblastomas, linfomas e tumores de origem genital.
Estadiamento do neuroblastoma
Para avaliar a presença de metástase, são importantes os seguintes exames:
Aspirado da medula óssea e biopsias de núcleo da medula óssea (tipicamente das duas cristas ilíacas posteriores)
Cintilografia óssea ou mapeamento com iodo-131-metaiodobenzilguanidina (MIBG, cuja absorção ocorre em > 90% dos neuroblastomas)
TC ou RM do tórax, abdome e pelve
TC ou RM do crânio se os sinais forem sugestivos de metástases cerebrais.
Os resultados desses testes determinam o estágio (extensão da disseminação) da doença. O International Neuroblastoma Staging System (INSS) exige os resultados da cirurgia para determinar o estágio. O International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS) utiliza fatores de risco definidos por exames de imagem em vez da cirurgia para estadiar o neuroblastoma.
Neuroblastoma também tem um estágio único, chamado 4S (pelo INSS) ou MS (pelo INGRSS), que muitas vezes regride espontaneamente sem tratamento. Esse estágio inclui crianças com < 12 meses de idade (4S) ou 18 meses (MS) que têm tumor primário localizado com disseminação limitada à pele, fígado e/ou medula óssea. Envolvimento da medula deve ser mínimo, limitado a < 10% das células nucleadas totais e não pode envolver o córtex do osso.
No momento do diagnóstico, devem ser feitas tentativas para obter tecido tumoral adequado a fim de analisar o índice de DNA (a razão entre a quantidade de DNA em uma célula tumoral e a quantidade em uma célula normal, o índice de DNA é, portanto, uma medida quantitativa do conteúdo cromossômico) e amplificação do oncogene MYCN.
Categorização do risco de neuroblastoma
Após o estadiamento, as informações de estadiamento, juntamente com outros fatores prognósticos conhecidos, incluindo idade do paciente, histologia, amplificação MYCN e índice de DNA, são utilizadas para categorizar os pacientes a fim de orientar a intensidade do tratamento e determinar o prognóstico e a probabilidade de recorrência da doença após o tratamento.
A categorização de risco é complexa e existem dois sistemas de estratificação principais de risco , o grupo de risco Children's Oncology Group (COG) e a classificação International Neuroblastoma Risk Group (INRG). Nos dois sistemas, utilizam-se o estadiamento e os fatores prognósticos para estratificar os pacientes em categorias de baixo risco, médio risco e alto risco que ajudam a determinar o prognóstico e orientar o tratamento. Além disso, consideram-se as aberrações do cromossomo 11q na classificação INRG.
Tratamento do neuroblastoma
Ressecção cirúrgica
Normalmente, quimioterapia
Às vezes, doses elevadas de quimioterapia seguida de transplante de células-tronco
Às vezes, radioterapia
Ácido cis retinoico para a terapia de manutenção na doença de alto risco
Imunoterapia
O tratamento do neuroblastoma baseia-se na categoria de risco (ver também Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version do National Cancer Institute).
A ressecção cirúrgica é importante para doenças de risco baixo e intermediário. Para pacientes com doença de risco intermediário, muitas vezes é adiada até que quimioterapia neoadjuvante seja administrada para melhorar a chance de ressecção cirúrgica adequada.
Quimioterapia (os fármacos típicos incluem a vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina, carboplatina, ifosfamida e etoposídeo) é, geralmente, necessária para crianças com risco intermediário ou alto da doença. Doses elevadas de quimioterapia com transplante de células-tronco e ácido cis-retinoico também são frequentemente utilizados para crianças com doença de alto risco.
Radioterapia é, às vezes, necessária para crianças com doença de risco intermediário ou para crianças com tumores inoperáveis e é uma parte padrão do tratamento para o controle local da doença de alto risco.
Utiliza-se imunoterapia com anticorpos monoclonais contra antígenos para neuroblastoma (GD2) combinada com citocinas como terapia de manutenção na doença de alto risco.
Em um estudo sobre neuroblastoma recidivante/refratário, uma combinação de imunoterapia com quimioterapia levou a respostas clínicas impressionantes (1).
Referência sobre tratamento
1. Mody R, Naranjo A, Van Ryn C, et al: Randomised Phase II Trial of Irinotecan/Temozolomide (I/T) with Temsirolimus or Dinutuximab (DIN) in Children with Refractory or Relapsed Neuroblastoma (COG ANBL1221): A Report from The Children’s Oncology Group (COG). Lancet Oncol 18(7):946–957, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30355-8
Prognóstico do neuroblastoma
O prognóstico de neuroblastoma depende da idade no momento do diagnóstico, estágio e fatores biológicos (p. ex., histopatologia, ploidia das células tumorais em pacientes mais jovens, amplificação MYCN). Crianças mais novas com doença localizada têm melhores desfechos.
A sobrevida nas doenças de risco baixo e intermediário é de cerca de 90-95%. Historicamente, a taxa de sobrevida para doença de alto risco era cerca de 15%. Essa taxa melhorou para > 50% com o uso de tratamentos mais intensos. E um estudo clínico randomizado mostrou que a terapia intensiva combinada com imunoterapia resultou em uma taxa de sobrevida livre de eventos em 2 anos de 66% (1).
Referência sobre prognóstico
1. Park JR, Kreissman SG, London WB, et al: A phase III randomized clinical trial (RCT) of tandem myeloablative autologous stem cell transplant (ASCT) using peripheral blood stem cell (PBSC) as consolidation therapy for high-risk neuroblastoma (HR-NB): A Children's Oncology Group (COG) study. J Clin Oncol 34(Suppl 18):LBA3-LBA, 2016. doi: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.LBA3
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
International Neuroblastoma Staging System (INSS): A surgical staging system that requires the results of surgery to determine stage
International Neuroblastoma Risk Group Staging System (INRGSS): A preoperative staging system that uses imaging-defined risk factors rather than surgery to stage neuroblastoma
Children's Oncology Group (COG) and the International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification: COG and INRG risk group stratification systems use staging and prognostic factors to stratify patients into low-, intermediate-, and high-risk categories that help determine prognosis and guide treatment
National Cancer Institute: Neuroblastoma Treatment—Health Professional Version
