Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Análise completa: fev. 2026 PorAshkan Emadi, MD, PhD, West Virginia University School of Medicine, Robert C. Byrd Health Sciences Center | Jennie York Law, MD, University of Maryland, School of Medicine | Colega revisado porJerry L. Spivak, MD, MACP, Johns Hopkins University School of Medicine
Última atualização: mar. 2026
v12772532_pt
Visão Educação para o paciente

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é caracterizada pelo acúmulo progressivo de linfócitos B malignos fenotipicamente maduros. Os locais primários da doença incluem sangue periférico, medula óssea, baço e linfonodos. Os sinais e sintomas podem estar ausentes ou podem incluir linfadenopatia, esplenomegalia, hepatomegalia, febre sudorese noturna, perda ponderal não intencional e saciedade precoce. O diagnóstico é por citometria de fluxo e imunofenotipagem do sangue periférico. O tratamento é adiado até que os sintomas se desenvolvam e geralmente envolve quimioterapia e imunoterapia. No entanto, os tratamentos estão evoluindo e os esquemas de primeira linha podem incluir agentes-alvo como inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) e do linfoma de células B-2 (BCL-2), com ou sem quimioterapia.

(Ver também Visão geral da leucemia.)

A leucemia linfocítica crônica é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental. Nos Estados Unidos em 2025 houve aproximadamente 23.690 novos casos de LLC e aproximadamente 4.460 mortes; a maioria dos casos e quase todas as mortes ocorreram em adultos. A idade média de um paciente com leucemia linfocítica crônica (LLC) é 70 anos. A LLC é extremamente rara em crianças. Nos Estados Unidos, o risco médio ao longo da vida de leucemia linfocítica crônica (LLC) em ambos os sexos é aproximadamente 0,5% (1 em 200) (1).

Embora a causa da leucemia linfocítica crônica (LLC) seja desconhecida, alguns casos parecem ter um componente hereditário. A leucemia linfocítica crônica (LLC) é rara no Japão e na China, e a incidência não parece aumentar entre pessoas de ascendência japonesa vivendo nos Estados Unidos, sugerindo a importância dos fatores genéticos (2). A LLC é mais comum entre pessoas com ascendência judaica asquenaze (3).

Referências gerais

  1. 1. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Accessed February 6, 2026.

  2. 2. Yang S, Varghese AM, Sood N, et al. P. Ethnic and geographic diversity of chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2021;35(2):433-439. doi: 10.1038/s41375-020-01057-5

  3. 3. Zada M, Lerner D, Piltz Y, et al. Familial chronic lymphocytic leukemia in Israel: A disproportionate distribution among Ashkenazi Jews. Eur J Haematol. 2017;99(1):51-55. doi: 10.1111/ejh.12889

Fisiopatologia da leucemia linfocítica crônica (LLC)

Na leucemia linfocítica crônica, as células B CD5+ sofrem transformação maligna. As células B são continuamente ativadas pela aquisição de mutações que levam à linfocitose B monoclonal (LBM). Acúmulo adicional de anomalias genéticas e subsequente transformação oncogênica das células B monoclonais levam à LLC. Os linfócitos inicialmente se acumulam na medula óssea e então se disseminam para os linfonodos e outros tecidos linfoides, com o tempo induzindo à esplenomegalia, hepatomegalia e sintomas sistêmicos como fadiga, febre, sudorese noturna, saciedade precoce e perda ponderal não intencional.

Com o progresso da doença, a hematopoiese anormal resulta em anemia, neutropenia, trombocitopenia e diminuição da produção de imunoglobulina. A hipogamaglobulinemia pode se desenvolver em até dois terços dos pacientes, aumentando o risco de complicações infecciosas. Os pacientes têm maior suscetibilidade a anemia hemolítica autoimune (com um teste de antiglobulina direto positivo) e trombocitopenia imune.

A leucemia linfocítica crônica pode evoluir para leucemia prolinfocítica de células B e pode se transformar em linfoma não Hodgkin de grau mais alto. Aproximadamente 2 a 10% dos casos de leucemia linfocítica crônica (LLC) se transformam em linfoma difuso de grandes células B (chamado síndrome de Richter) (1, 2, 3).

Referências sobre fisiopatologia

  1. 1. Shadman M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA. 2023;329(11):918-932. doi:10.1001/jama.2023.1946

  2. 2. Jain N, Wierda WG, O'Brien S. Chronic lymphocytic leukaemia. Lancet. 2024;404(10453):694-706. doi:10.1016/S0140-6736(24)00595-6

  3. 3. Al-Sawaf O, Robrecht S, Bahlo J, et al. Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia (CLL)-a pooled analysis of German CLL Study Group (GCLLSG) front line treatment trials. Leukemia. 2021;35(1):169-176. doi:10.1038/s41375-020-0797-x

Sinais e sintomas da leucemia linfocítica crônica (LLC)

Os pacientes são geralmente assintomáticos a princípio, com início insidioso de sintomas não específicos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre e/ou suores noturnos), que podem requerer a avaliação. Mais de 50% dos pacientes apresentam linfadenopatia. A linfadenopatia pode ser localizada (com linfonodos cervicais e supraclaviculares sendo os mais comumente envolvidos) ou generalizada. Esplenomegalia e hepatomegalia são menos comuns do que linfadenopatia. Envolvimento cutâneo (ver foto ) é raro.

Diagnóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC)

  • Hemograma completo e esfregaço periférico

  • Citometria de fluxo do sangue periférico

  • Imunofenotipagem

A primeira suspeita de leucemia linfocítica crônica ocorre quando se encontra uma linfocitose periférica absoluta de > 5000/mcL (> 5 × 109/L). Citometria de fluxo do sangue periférico pode confirmar a clonalidade das células B circulantes. Os linfócitos circulantes devem expressar cadeias leves de CD5, CD19, CD20, CD23 e kappa ou lambda. Pacientes com uma contagem absoluta de linfócitos < 5000/mcL (< 5 × 109/L), mas com evidências de clonalidade, são diagnosticados com linfocitose B monoclonal (LBM). Cerca de 1 a 2% dos casos de linfocitose B monoclonal evoluem para LLC a cada ano (1, 2). Aspirado de medula óssea e biópsia não são necessários para o diagnóstico da LLC. Mas se realizados, a medula óssea frequentemente demonstra > 30% de linfócitos.

Outros achados no diagnóstico podem incluir hipogamaglobulinemia (< 15% dos casos) e lactato desidrogenase (LDH) elevada, níveis elevados de ácido úrico, enzimas hepáticas e, raramente, hipercalcemia. Exames citogenéticos e moleculares realizados com uma amostra de sangue periférico no momento do diagnóstico ajudam a determinar o prognóstico.

A classificação utiliza os sistemas de estadiamento de Rai ou Binet. Nenhum dos sistemas prediz efetivamente a progressão precoce da doença. Não se recomendam exames de imagem de rotina para o estadiamento inicial (ver tabela .

Tabela
Tabela

Referências sobre diagnóstico

  1. 1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 359(6):575–583, 2008. doi: 10.1056/NEJMoa075290

  2. 2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol. 2023;10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8

Tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)

  • Quimioimunoterapia, terapia-alvo e, às vezes, radioterapia

  • Cuidados de suporte

A leucemia linfocítica crônica é considerada incurável com a terapia atualmente disponível; o tratamento visa à melhora dos sintomas com tentativas de prolongar a sobrevida. Portanto, adia-se o tratamento até que os pacientes tenham um dos seguintes:

  • Sintomas atribuídos à leucemia linfocítica crônica (LLC)

  • Linfocitose progressiva com aumento de ≥ 50% ao longo de um período de 2 meses

  • Tempo de duplicação de linfócitos (aumento de ≥ 100%) < 6 meses

Sintomas que motivam o tratamento em pacientes com LLC incluem:

  • Sinais e sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga extrema e perda ponderal)

  • Hepatomegalia significativa, esplenomegalia ou linfadenopatia

  • Infecções recorrentes

  • Anemia e/ou trombocitopenia sintomática

As opções para o tratamento direcionado à doença incluem:

  • Quimioimunoterapia

  • Terapia-alvo

Cuidados de suporte incluem:

  • A transfusão de concentrado de eritrócitos para anemia

  • Transfusões de plaquetas para sangramento associado com trombocitopenia

  • Antimicrobianos para infecções bacterianas, fúngicas ou virais

Como a neutropenia e a hipogamaglobulinemia limitam a morte bacteriana, a terapia com antibióticos deve ser bactericida. Deve-se considerar infusões de gamaglobulina para o tratamento de paciente com hipogamaglobulinemia e infecções refratárias ou para profilaxia quando 2 infecções graves ocorrerem em até 6 meses.

Terapia inicial

A intenção da terapia inicial é:

  • Aliviar os sintomas

  • Induzir remissões duráveis

  • Prolongar a sobrevida

Os pacientes são observados até que os sintomas se desenvolvam, momento em que o tratamento consiste em uma terapia-alvo em combinação com um anticorpo monoclonal direcionado contra as células B.

Estudos sugeriram que a terapia-alvo é tão eficaz, se não superior, quanto à quimioimunoterapia como primeira linha de tratamento para a maioria dos pacientes (1). A seleção da terapia inicial depende das características do paciente, características específicas da doença como presença de del (17p) e objetivos abrangentes da terapia.

Anteriormente, análogos da purina (p. ex., fludarabina), bem como agentes alquilantes (p. ex., bendamustina, clorambucil, ciclofosfamida) foram utilizados em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20, o rituximabe. A combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) era o antigo padrão de cuidado para o tratamento de primeira linha na maioria dos pacientes clinicamente adequados. No passado, os pacientes idosos não tratados recebiam bendamustina e rituximabe, uma vez que esse esquema era mais fácil de tolerar (2). O estudo E1912 examinou a eficácia do tratamento com FCR versus a combinação de ibrutinibe, um inibidor oral da tirosina quinase de Bruton (BTK), e rituximabe em pacientes < 70 anos de idade com LLC não tratada anteriormente (3). Os resultados mostraram uma melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global em pacientes que receberam ibrutinibe mais rituximabe em comparação à quimioimunoterapia padrão.

Outros ensaios em pacientes não tratados sugerem que a combinação de acalabrutinibe, um inibidor de BTK oral de segunda geração e obinutuzumabe, um anticorpo monoclonal glicoprojetado contra CD20, é tão eficaz e potencialmente mais bem tolerada do que a quimioimunoterapia convencional (4). Dado o advento da terapia-alvo para uso no tratamento de primeira linha da LLC, vários estudos examinaram uma abordagem "limitada por tempo" ao tratamento (5). O venetoclax, um inibidor oral do BCL-2 (um inibidor oral de BCL-2), foi utilizado em combinação com o obinutuzumabe para tratar de maneira eficaz os pacientes por um período fixo de 12 meses (6). São necessárias pesquisas adicionais acerca do uso do monitoramento da doença residual mínima (DRM) na LLC e como as alterações da DRM podem orientar a retomada do tratamento.

Leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada ou refratária

Deve-se confirmar a leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada ou refratária histologicamente antes de reiniciar o tratamento. Deve-se excluir especificamente a transformação em linfoma de grandes células (transformação de Richter). Monitoram-se atentamente os pacientes assintomáticos com leucemia linfocítica crônica (LLC) recorrente à procura de sintomas que justifiquem tratamento. Os fatores que influenciam a escolha do tratamento na recidiva incluem:

  • Terapia inicial utilizada

  • Duração inicial da resposta

Em pacientes que receberam quimioimunoterapia inicial, o tratamento com um inibidor de BTK pode melhorar a taxa de resposta e prolongar a sobrevida livre de progressão na LLC recidivante ou refratária. Os inibidores de BTK são mantidos até que a toxicidade se desenvolva ou a doença evolua. Outras terapias-alvo eficazes para a leucemia linfocítica crônica (LLC) recidivada incluíam idelalisibe [um inibidor oral da fosfoinositida 3'-quinase (PI3K) delta] em combinação com rituximabe e venetoclax. Pode-se utilizar venetoclax em pacientes com del (17p) que receberam pelo menos uma terapia anterior. O advento da terapia-alvo como tratamento de primeira linha pode dificultar a escolha da terapia idealmente exigente em pacientes com LLC recidivante. Quando aplicável, incentiva-se a participação em ensaios clínicos.

A monoterapia com um anticorpo monoclonal anti-CD20 (rituximabe, ofatumumabe, obinutuzumabe) pode aliviar transitoriamente os sintomas.

O acalabrutinibe e o zanubrutinibe inibem covalentemente a enzima BTK, mas têm menos efeitos fora do alvo do que o ibrutinibe nos alvos não BTK e, portanto, seu uso resulta em menos efeitos adversos. Ensaios clínicos randomizados comparativos demonstraram que o acalabrutinibe (7) e o zanubrutinibe (8, 9) apresentam melhor tolerabilidade, menores taxas de descontinuação e melhores perfis de segurança em comparação com o ibrutinibe. O zanubrutinibe também mostrou maior eficácia em comparação com o ibrutinibe em pacientes com LLC recidivante, incluindo aqueles com doença de alto risco (8, 9).

Pacientes com LLC recidivante depois do uso de inibidores da BTK e venetoclax ("refratário duplo") têm desfechos clínicos desfavoráveis, e o desenvolvimento de opções terapêuticas para esses pacientes é uma necessidade clínica não atendida. O pirtobrutinibe, um inibidor reversível não covalente da BTK, está disponível para o tratamento de LLC recidivante após falha de ≥ 2 terapias anteriores, incluindo um inibidor da BTK e um inibidor da BCL-2 (10). A resistência aos inibidores covalentes da BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe) frequentemente decorre da mutação C481S, que impede a ligação irreversível. Contudo, o pirtobrutinibe mantém potente atividade contra a BTK do tipo selvagem e a BTK com mutação C481. O lisocabtagene maraleucel, um tipo de terapia celular que produz células T autólogas com receptor de antígeno quimérico (CAR-T) direcionado ao CD19, também demonstrou eficácia em combinação com o inibidor de BTK venetoclax, levando a remissões duradouras em alguns pacientes "duplamente refratários" (11).

Deve-se considerar o transplante alogênico de células-tronco em pacientes em boa forma e cuja leucemia seja refratária a novas combinações de terapias-alvo com imunoterapias e terapias celulares emergentes.

Referências sobre tratamento

  1. 1. Shadman M. Diagnosis and Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: A Review. JAMA. 2023;329(11):918-932. doi:10.1001/jama.2023.1946

  2. 2. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17(7):928-942. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30051-1

  3. 3. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381(5):432-443. doi: 10.1056/NEJMoa1817073

  4. 4. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10232):1278-1291. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2

  5. 5. Al-Sawaf O, Stumpf J, Zhang C, et al. Fixed-Duration versus Continuous Treatment for Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. Published online December 6, 2025. doi:10.1056/NEJMoa2515458

  6. 6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2019;380(23):2225-2236. doi: 10.1056/NEJMoa1815281

  7. 7. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2020;38(25):2849-2861. doi:10.1200/JCO.19.03355

  8. 8. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582

  9. 9. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al. Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2023;41(5):1035-1045. doi:10.1200/JCO.22.00510

  10. 10. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al. Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023;389(1):33-44. doi:10.1056/NEJMoa2300696

  11. 11. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al. Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet. 2023;402(10402):641-654. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8

Prognóstico da leucemia linfocítica crônica (LLC)

A história natural da leucemia linfocítica crônica é altamente variável. A sobrevida varia de aproximadamente 2 a > 20 anos, com uma mediana de aproximadamente 10 anos. Pacientes no estágio 0 a II de Rai podem sobreviver por 5 a 20 anos sem tratamento (1).

A estratificação de risco da LLC baseia-se nos seguintes fatores clínicos e genéticos:

  • Idade: pacientes mais jovens (idade < 65 anos) geralmente apresentam melhor tolerância à terapia e maior sobrevida.

  • Estado de desempenho

  • Tempo de duplicação de linfócitos: o número de meses que leva para a contagem absoluta de linfócitos duplicar; pacientes não tratados com tempo de duplicação de linfócitos < 12 meses têm um curso clínico mais agressivo.

  • Beta-2 microglobulina sérica: > 3,5 mg/L (297 nmol/L)

  • Estadiamento de Rai e Binet: estágios precoces (Rai 0; Binet A) têm prognóstico favorável; estágios avançados (Rai III a IV; Binet C) têm prognóstico desfavorável

  • Status mutacional da região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV): A LLC com IGHV não mutada frequentemente apresenta-se como uma doença mais agressiva, com menor duração da remissão completa após o primeiro tratamento e, em geral, acarreta uma sobrevida global inferior em comparação com a LLC com IGHV mutada (2, 3).

  • Cariotipagem e mutações: del(17p)/deleção de TP53 ou mutação de TP53 (com ou sem deleção de 17p) tem um prognóstico muito desfavorável e está associada à resistência à quimioimunoterapia; del(11q) está relacionada a um prognóstico desfavorável e frequentemente a linfadenopatia volumosa; a trissomia 12 está associada a um prognóstico intermediário; del(13q), como anormalidade isolada, está associada a um prognóstico favorável; a hibridização fluorescente in situ (FISH) normal é considerada de prognóstico intermediário.

  • Alta expressão de ZAP70 associa-se a doença de maior risco.

  • A doença com mutação em NOTCH1 e/ou SF3B1 está associada à progressão mais rápida da doença.

O índice prognóstico internacional em LLC (IPI-LLC) é uma ferramenta de estratificação de risco que considera o estadiamento clínico, bem como marcadores bioquímicos e genéticos, para fornecer recomendações de tratamento com base na categoria de risco (ver tabela ) (4).

Tabela
Tabela

Referências sobre prognóstico

  1. 1. American Cancer Society. Key Statistics for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). February 6, 2026.

  2. 2. Damle RN, Wasil T, Fais F, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-1847.

  3. 3. Hamblin TJ, Davis Z, Gardiner A, et al. Unmutated Ig V(H) genes are associated with a more aggressive form of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1999;94(6):1848-1854.

  4. 4. International CLL-IPI working group. An international prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukaemia (CLL-IPI): a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2016;17(6):779-790. doi:10.1016/S1470-2045(16)30029-8

Pontos-chave

  • A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa que envolve linfócitos maduros e afeta predominantemente adultos idosos.

  • A leucemia linfocítica crônica (LLC) é o tipo mais comum de leucemia no mundo ocidental.

  • A história natural é altamente variável.

  • Em geral, o tratamento não é curativo e só é iniciado depois do desenvolvimento dos sintomas.

  • Quimioimunoterapia e terapia-alvo reduzem os sintomas e prolongam a sobrevida.

Informações adicionais

O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.

  1. Blood Cancer United: Resources for Healthcare Professionals

quizzes_lightbulb_red
Test your KnowledgeTake a Quiz!
iOS ANDROID
iOS ANDROID
iOS ANDROID