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Intoxicação por paracetamol

Por

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Última modificação do conteúdo fev 2018
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Intoxicação pelo paracetamol pode causar gastrenterite horas após a ingestão e hepatotoxicidade em 1 a 3 dias. Após superdosagem, a gravidade da hepatotoxicidade é previsível pelos níveis de paracetamol no soro. O tratamento é feito com n-acetilcisteína, com a finalidade de prevenir ou minimizar a hepatotoxicidade.

Paracetamol está presente em > 100 fármacos de venda livre. Os fármacos incluem preparações para crianças em líquido, comprimidos e cápsulas e, ainda, em diversas preparações para resfriados e tosse. Muitos fármacos prescritos também contêm paracetamol. Consequentemente, superdosagem de paracetamol é comum.

Fisiopatologia

O principal metabólito tóxico do paracetamol, imina de N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI), é produzido no sistema enzimático do citocromo hepático P450; a glutationa depositada no fígado desintoxica este metabólito. Uma superdosagem esgota o depósito hepático de glutationa. Como resultado, NAPQI se acumula, causando necrose hepatocelular e, possivelmente, dano a outros órgãos (p. ex., rins e pâncreas). Teoricamente, doenças hepáticas decorrentes de álcool ou desnutrição aumentam o risco de toxicidade, pois as enzimas hepáticas prerrequisitadas aumentam a formação de NAPQI e a desnutrição (também comum em alcoólatras) reduz o depósito de glutationa hepática. No entanto, as doses terapêuticas de paracetamol para os pacientes alcoólatras não estão associadas a lesões hepáticas.

Intoxicação aguda por paracetamol

Para causar toxicidade, a superdosagem oral aguda precisa ser em um total de 150 mg/kg (cerca de 7,5 g em adultos) em 24 h.

Paracetamol IV

Uma formulação IV de acetaminofen projetada para uso em hospitais e pacientes > 2 anos de idade foi associada a várias centenas de notificações de overdoses, incluindo várias dezenas de mortes, muitas em crianças. A maioria desses eventos adversos foi resultado de erros de posologia porque este fármaco é dosado em miligramas, mas administrado em mililitros. Como essas doses excessivas são iatrogênicas, há informações confiáveis disponíveis sobre o intervalo posológico e a dose total. O nomograma de Rumack-Matthew ( Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol) foi, portanto, utilizado com sucesso para prever a toxicidade. É provável que as doses excessivas < 150 mg/kg não resultem em toxicidade. No entanto, o tratamento definitivo de uma dose excessiva de paracetamol não foi determinado e recomenda-se solicitar o parecer de um toxicologista ou do centro de controle de intoxicações.

Sinais e sintomas

Intoxicação leve pode não causar sintomas e, quando presente, os sintomas da intoxicação por paracetamol grave são geralmente discretos até 48 h após a ingestão. Os sintomas que ocorrem em 4 estágios ( Estágios da intoxicação aguda por paracetamol) compreendem anorexia, náuseas, vômitos e dor abdominal no quadrante superior. Pode ocorrer insuficiência renal e pancreatite, ocasionalmente sem insuficiência hepática. Após > 5 dias, a hepatotoxicidade melhora ou progride para insuficiência de múltiplos órgãos, a qual pode ser fatal.

Tabela
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Estágios da intoxicação aguda por paracetamol

Estágio

Tempo após ingestão

Descrição

I

0–24 h

Anorexia, náuseas e vômitos

II

24–72 h

Dor abdominal no hipocôndrio direito (comum)

AST, ALT e, se a intoxicação for grave, bilirrubina e tempo de protrombina (em geral relatado conforme INR) algumas vezes elevados

III

72–96 h

Vômitos e sintomas de insuficiência hepática

AST, ALT, bilirrubina e pico de INR

Às vezes, insuficiência renal e pancreatite

IV

> 5 dias

Resolução da hepatotoxicidade ou progressão para insuficiência de múltiplos órgãos (às vezes fatal)

Diagnóstico

  • Níveis de paracetamol no soro

  • Nomograma de Rumack-Matthew

Superdosagem de paracetamol deve ser considerada em todos os pacientes com ingestão não acidental que possam ter tentado suicídio e em crianças com ingestões porque as formulações que contém paracetamol são frequentemente ingeridas e os casos de superdosagem não são relatados. Além disso, como o paracetamol também causa mínimos sintomas durante as fases iniciais, é potencialmente letal, porém tratável, a ingestão também deve ser considerada em todos os pacientes com ingestões acidentais.

Dicas e conselhos

  • Considerar toxicidade oculta por paracetamol em todos os pacientes que têm ingestões.

Gravidade e probabilidade de hepatotoxicidade são previsíveis pela quantidade ingerida ou, mais acuradamente, pelo nível sérico de paracetamol. Se o tempo de ingestão for conhecido, o monograma de Rumack-Matthew ( Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol) é usado para estimar a probabilidade de hepatotoxicidade; se o tempo de ingestão aguda não for conhecido, o nomograma não pode ser utilizado. Para uma simples superdosagem aguda de paracetamol tradicional ou de liberação rápida de paracetamol (que é absorvido 7 a 8 minutos mais rápido), os níveis são mensurados 4 h após a ingestão e desenhados no nomograma. Um nível de 150 μg/mL ( 990 μmol/L) e ausência de sintomas tóxicos indica que a hepatotoxicidade é muito improvável. Níveis altos indicam possível hepatotoxicidade. Para uma única superdosagem aguda de acetaminofen de liberação prolongada (que tem 2 picos de níveis séricos separados por cerca de 4 h), medem-se os níveis de acetaminofen 4 h após a ingestão e 4 h mais tarde; se qualquer um dos níveis está acima da linha de toxicidade de Rumack-Matthew, é necessário tratamento.

Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol

Representação gráfica semilogarítmica dos níveis de paracetamol versus tempo. Cuidados no uso deste gráfico:

  • As coordenadas do tempo referem-se ao tempo de ingestão.

  • Níveis séricos dosados antes de 4 h não podem representar níveis máximos.

  • O gráfico deve ser usado somente em relação a uma única ingestão aguda

  • Inclui-se uma linha sólida inferior a 25% abaixo do nomograma padrão para permitir possíveis erros nos ensaios plasmáticos de acetaminofen e tempo estimado a partir da ingestão de uma overdose.

Adaptado de Rumack BH, Matthew H: Acetaminophen poisoning and toxicity. Pediatrics 55 (6): 871–876, 1975; reproduzido com permissão de Pediatrics.

Nomograma de Rumack-Matthew para ingestões únicas de paracetamol

Se a intoxicação for confirmada ou fortemente suspeita ou se o tempo de ingestão não for claro ou for desconhecido, é indicado realizar exames adicionais. Solicitar provas de função hepática e, na suspeita de intoxicação, solicitar TAP e PTT. Os resultados de AST e ALT se correlacionam com o estágio da intoxicação ( Estágios da intoxicação aguda por paracetamol). Níveis de AST > 1000 UI/L tem maior probabilidade de resultar de intoxicação por paracetamol do que de hepatite crônica ou doença hepática por álcool. Se a toxicidade for grave, bilirrubina e INR estão elevados.

Pequenos aumentos das aminotransferases (p. ex., até 2 ou 3 vezes o limite normal superior) podem ocorrer em adultos que tomam doses terapêuticas de paracetamol há dias ou semanas. Estes aumentos parecem ser transitórios, geralmente desaparecem ou diminuem (mesmo com o uso continuado do paracetamol), costumam ser assintomáticos e provavelmente são insignificantes.

Aductos de proteína do paracetamol e/ou da cisteína são novos biomarcadores criados e comercializados como indicadores da hepatotoxicidade induzida pelo acetominofeno. Embora os biomarcadores possam indicar exposição ao paracetamol, não indicam conclusivamente hepatotoxicidade induzida por paracetamol.

Prognóstico

Com tratamento apropriado, a mortalidade é incomum.

Indicadores de prognóstico reservado após 24 a 48 h de ingestão da droga incluem:

  • pH < 7,3 depois de adequada reanimação

  • INR > 3

  • Creatinina sérica > 2,6

  • Encefalopatia hepática grau III (confusão e sonolência) ou grau IV (estupor e coma)

  • Hipoglicemia

  • Trombocitopenia

A toxicidade aguda ao paracetamol não predispõe o paciente à cirrose.

Tratamento

  • N-acetilcisteína oral ou IV

  • Possível carvão ativado

Carvão ativado é administrado se o paracetamol provavelmente ainda permanecer no trato gastrintestinal.

N-acetilcisteína é um antídoto para intoxicação por acetaminofen. Este fármaco é precursor da glutationa, diminuindo a toxicidade do paracetamol por elevar o depósito de glutationa hepática e também, possivelmente, por outros mecanismos. Ela ajuda a prevenir a hepatoxicidade desativando o metabólito tóxico NAPQI do paracetamol antes que cause dano às células hepáticas. No entanto, ela não reverte o dano já causado às células hepáticas.

Na intoxicação aguda, N-acetilcisteína é recomendada se a hepatotoxicidade for provavelmente baseada na dose do paracetamol ou em seu nível sérico. O fármaco é mais eficaz se introduzida em 8 h após a ingestão do paracetamol. Após 24 h, o benefício do antídoto é questionável, mas deve ser administrado. Se o grau de toxicidade for incerto, a N-acetilcisteína deve ser administrada até a toxicidade ser descartada.

A n-acetilcisteína é igualmente eficaz se for dada por via oral ou IV. A terapia IV é feita por infusão contínua. Uma dose de impacto de 150 mg/kg, em 200 mL de 5% D/W, dada por 15 minutos, é seguida por doses de manutenção de 50 mg/kg, em 500 mL de 5% D/W, dados a cada 4 h, depois 100 mg/kg, em 1.000 mL de 5% D/W, dados por 16 h. Em crianças, a dose deve ser ajustada para diminuir o volume total do líquido descartado; a consulta a um centro de controle é recomendada.

A dose de impacto da n-acetilcisteína por via oral é de 140 mg/kg. Esta dose é seguida por 17 doses adicionais de 70 mg/kg, a cada 4 h. O gosto da n-acetilcisteína não é agradável; ela é administrada diluída 1:4 em bebida carbonada ou suco de fruta, podendo ainda causar vômitos. Se estes ocorrerem, pode-se utilizar antiemético; se os vômitos ocorrerem após 1 h da ingestão do fármaco, é necessário repetir a dose. No entanto, o vômito pode ser prolongado e pode limitar o uso oral. Reações alérgicas não são comuns, mas ocorreram com uso oral e IV.

A insuficiência hepática é tratada com medidas de suporte. Nos casos de insuficiência hepática fulminante, o transplante de fígado é indicado.

Pontos-chave

  • Como o paracetamol é ubíquo, inicialmente assintomático e tratável quando administrado em doses excessivas, considerar seu efeito tóxico para todos os pacientes possivelmente intoxicados.

  • Usar o nomograma de Rumack-Matthew quando não se conhecer o momento da ingestão para prever o risco de hapatotoxicidade com base nos níveis séricos de paracetamol.

  • Se houver probabilidade de hepatotoxicidade, administrar N-acetilcisteína oral ou IV.

  • E se o paracetamol ainda estiver provavelmente no trato GI, administrar carvão ativado.

  • Se o grau de toxicidade for incerto, iniciar a administração intravenosa ou oral de N-acetilcisteína até informações definitivas mais conclusiva estarem disponíveis.

Intoxicação crônica por paracetamol

O uso excessivo e crônico ou repetidas superdosagens causam hepatotoxicidade em alguns pacientes. Geralmente, a superdosagem crônica não é uma tentativa de autoagressão, mas em resultados de utilizar altas doses de forma inapropriada para tratar a dor. Os sintomas podem estar ausentes ou podem incluir qualquer um daqueles que ocorrem com superdosagem aguda.

Diagnóstico

  • AST, ALT e níveis séricos de paracetamol

O nomograma de Rumack-Matthew não pode ser usado, mas a probabilidade de hapatotoxicidade clinicamente significativa pode ser avaliada por AST, ALT e níveis séricos de paracetamol.

  • Se os níveis de AST e ALT estiverem normais (< 50 UI/L) e o nível de paracetamol for < 10 μg/mL, hepatotoxicidade significativa é improvável.

  • Se os níveis de AST e ALT estiverem normais, mas o nível de paracetamol for 10 μg/mL, hepatotoxicidade significativa é possível; os níveis de AST e ALT são mensurados novamente após 24 h. Se os níveis estiverem normais, hepatotoxicidade significativa é improvável; se os níveis estiverem altos, hepatotoxicidade significativa é assumida

  • Se os níveis de AST e ALT estiverem normais, independente do nível de paracetamol, admite-se hepatotoxicidade significativa.

Tratamento

  • Às vezes, n-acetilcisteína

O papel da n-acetilcisteína no tratamento da intoxicação crônica por paracetamol ou na presença de hepatotoxicidade aguda estabelecida não está esclarecido. Teoricamente, o antídoto pode ter benefícios se dado > 24 h após a ingestão se paracetamol residual (não metabolizado) estiver presente. A seguinte abordagem não se mostrou eficaz, mas pode ser usada:

  • Se a hepatotoxicidade for possível (se níveis de AST e ALT estiverem normais e nível de paracetamol ainda estiver elevado), 140 mg/kg de n-acetilcisteína é dada VO, dose de impacto e 70 mg/kg VO, a cada 4 h pelas primeiras 24 h. Se os níveis repetidos de AST e ALT (após 24 h) estiverem normais, n-acetilcisteína deve ser suspensa; se os níveis repetidos forem altos, devem ser mensurados diariamente e a n-acetilcisteína é continuada até que os níveis estejam normais.

  • Se a hepatotoxicidade for provável (especialmente com AST e ALT iniciais altos), uma série total de n-acetilcisteína é administrada.

Os fatores prognósticos são similares àqueles da intoxicação aguda por acetaminofen.

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