O sistema imunitário distingue o que é próprio do não próprio e elimina do organismo células e moléculas não próprias potencialmente deletérias. O sistema imunológico também tem a capacidade de reconhecer e destruir células anormais originárias dos tecidos do hospedeiro. Qualquer molécula capaz de ser reconhecida pelo sistema imunitário é considerada um antígeno (Ag).
A pele, córneas e mucosa dos tratos respiratório gastrointestinal e geniturinário formam barreiras físicas, as quais compõem a primeira linha de defesa do corpo. Algumas dessas barreiras também têm funções imunitárias ativas:
Epiderme externa, queratinizada: os queratinócitos da pele secretam peptídeos antimicrobianos (defensinas) e as glândulas sebáceas e sebáceas secretam substâncias inibidoras de microrganismos (p. ex., ácido láctico, ácidos graxos). Além disso, muitas células imunitárias (p. ex., mastócitos, linfócitos intraepiteliais, células de Langerhans de amostragem de antígeno) residem na pele (1).
Córneas: as lágrimas contêm defensinas. Macrófagos e células dendríticas residem nas córneas; outras células imunes, incluindo as células T e os neutrófilos fagocíticos, são recrutadas pela vasculatura límbica durante a infecção (2).
Mucosa dos tratos respiratório, gastrointestinal e geniturinário: o muco secretado pelo revestimento epitelial desses tratos contém substâncias antimicrobianas, como lisozima, lactoferrina e o anticorpo de imunoglobulina (Ig) A secretora (SIgA) (3, 4).
A ruptura das barreiras físicas pode desencadear 2 tipos de resposta imunológica:
Inata
Adquirida
Vários componentes celulares (p. ex., complemento, citocinas, reagentes de fase aguda) participam tanto da imunidade inata como adquirida.
Imunidade inata
A imunidade inata (natural) refere-se aos componentes do sistema imunitário que estão presentes desde o nascimento e não requerem exposição prévia a um antígeno (isto é, que exija o desenvolvimento de memória imunológica) para serem totalmente eficazes (5). Assim, responde imediatamente a um invasor. A imunidade inata utiliza receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) para detectar padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) estranhos e padrões moleculares associados a danos (DAMPs) ao hospedeiro (6, 7). Alguns exemplos de PRRs incluem os receptores do tipo Toll (TLRs), os receptores de lectina do tipo C (CLRs), os receptores do tipo domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NLRs) e os receptores do tipo AIM2 (ALRs).
Como o sistema imune inato não desenvolve memória imunológica, suas respostas permanecem específicas para padrões, em vez de específicas para antígenos.
Os componentes incluem:
Células fagocíticas (p. ex., neutrófilos, monócitos, macrófagos)
Leucócitos polimorfonucleares (além de neutrófilos fagocíticos, incluindo eosinófilos e basófilos)
Células linfoides inatas [p. ex., células natural killer (NK)]
Células dendríticas
As células fagocíticas (neutrófilos no sangue e tecidos, monócitos no sangue e macrófagos nos tecidos) ingerem e destroem os antigenos invasores. O ataque das células fagocíticas pode ser facilitado quando os antígenos são recobertos por anticorpos (Ac), produzidos como parte da imunidade adquirida, ou quando proteínas do complemento opsonizam os antígenos (isto é, revestem ou modificam o material imunogênico para permitir a fagocitose).
Os leucócitos polimorfonucleares (neutrófilos, eosinófilos, basófilos) e as células mononucleares (monócitos, macrófagos e mastócitos) também liberam mediadores inflamatórios.
As células linfoides inatas (CLIs) são uma família de células imunes residentes nos tecidos que pertencem à linhagem linfoide e funcionam como equivalentes inatos das células T auxiliares. As células natural killer são um tipo de CLI (CLI1s) que eliminam células infectadas por vírus e algumas células tumorais.
As células dendríticas são células apresentadoras de antígenos responsáveis por iniciar as respostas imunes primárias apresentando antígenos a células T naïve (virgens).
Imunidade adquirida
A imunidade adquirida (adaptativa) refere-se aos componentes do sistema imune que são adquiridos após o nascimento, são mais especificamente direcionados e exigem exposição prévia a um antígeno para se tornarem totalmente eficazes. A imunidade adquirida leva tempo para se desenvolver após o encontro inicial com um novo invasor. A partir de então, a resposta é rápida em função do desenvolvimento e recrutamento de respostas de memória imunológica.
As respostas imunológicas adquiridas lembram-se de exposições passadas e são específicas do antígeno.
Os componentes incluem:
Células B
Células T
Imunidade adquirida engloba:
Imunidade humoral: derivada das respostas de linfócitos B (linfócitos B se transformam em plasmócitos, que secretam anticorpos específicos contra antígenos solúveis)
Imunidade mediada por células: derivada de determinadas respostas por células T
As células B e T alcançam a maturidade no interior dos tecidos linfoides primários. As células B geralmente amadurecem na medula óssea e as células T geralmente no timo. As células B maduras e as células T subsequentemente trabalham juntas para destruir os invasores. As células apresentadoras de antígenos dos tecidos são necessárias a fim de apresentar os antígenos à maioria dos tipos de linfócitos T.
Como as células T reconhecem os antígenos
As células T fazem parte do sistema de vigilância imunológica. Elas circulam pela corrente sanguínea e pelo sistema linfático. Ao chegarem aos linfonodos ou a outro órgão linfoide secundário, procuram substâncias estranhas (antígenos) no corpo. No entanto, antes que possam reconhecer e responder plenamente a um antígeno estranho, este deve ser processado e apresentado à célula T por outro leucócito, denominado célula apresentadora de antígenos. As células apresentadoras de antígenos consistem em células dendríticas (que são as mais eficazes), macrófagos e células B. |
Referências gerais
1. Fukuda K, Ito Y, Amagai M. Barrier Integrity and Immunity: Exploring the Cutaneous Front Line in Health and Disease. Annu Rev Immunol. 2025;43(1):219-252. doi:10.1146/annurev-immunol-082323-030832
2. Wu M, Fletcher EL, Chinnery HR, Downie LE, Mueller SN. Redefining our vision: an updated guide to the ocular immune system. Nat Rev Immunol. 2024;24(12):896-911. doi:10.1038/s41577-024-01064-y
3. Hockenberry A, Slack E, Stadtmueller BM. License to Clump: Secretory IgA Structure-Function Relationships Across Scales. Annu Rev Microbiol. 2023;77:645-668. doi:10.1146/annurev-micro-032521-041803
4. Pabst O, Izcue A. Secretory IgA: controlling the gut microbiota. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022;19(3):149-150. doi:10.1038/s41575-021-00563-w
5. Carpenter S, O'Neill LAJ. From periphery to center stage: 50 years of advancements in innate immunity. Cell. 2024;187(9):2030-2051. doi:10.1016/j.cell.2024.03.036
6. Chen R, Zou J, Chen J, Zhong X, Kang R, Tang D. Pattern recognition receptors: function, regulation and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):216. doi:10.1038/s41392-025-02264-1
7. Ma M, Jiang W, Zhou R. DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases. Immunity. 2024;57(4):752-771. doi:10.1016/j.immuni.2024.03.002
Resposta imunitária
O sucesso da defesa imunitária necessita de ativação, regulação e resolução da resposta imunológica.
Ativação
As células do sistema imunitário são ativadas quando um antígeno (Ag) externo é reconhecido pelos receptores de superfície celular. Esses receptores de superfície celular podem ser específicos para:
Estruturas (PAMPs) que estão associadas a vários patógenos diferentes (p. ex., reconhecimento por PRRs como receptores do tipo Toll, receptores de manose e receptores depuradores nas células dendríticas, macrófagos e outros fagócitos)
Estruturas especificamente associadas a um dado patógeno (reconhecimento por anticorpos transmembrana expressos em linfócitos B ou por receptores de células T expressos em células T)
Os PRRs são codificados na linhagem germinativa e reconhecem PAMPs microbianos comuns como lipopolissacarídeos Gram-negativos, peptidoglicanos Gram-positivos, flagelina bacteriana, dinucleotídeos de citosina-guanosina não metilados (motivos CpG) e RNA viral de cadeia dupla (1). Esses receptores também podem reconhecer moléculas (DAMPs) que são liberadas por células humanas estressadas, danificadas ou morrendo (p. ex., após uma infecção).
A ativação também pode ocorrer quando os complexos antígeno-anticorpo e complemento-microrganismo se ligam aos receptores de superfície para a região do fragmento cristalizável (Fc) da IgG (FcγR) e para C3b e C3b inativado (iC3b), que são fragmentos de proteínas resultantes da via do complemento (2).
Depois de reconhecido, um antígeno, um complexo antígeno-anticorpo ou um complexo complemento-microrganismo é fagocitado. A maior parte dos microrganismos pode ser destruída depois de ser fagocitada, mas outros inibem a capacidade de destruição intracelular do fagócito (p. ex., micobactérias que foram engolfadas por um macrófago inibem a capacidade de destruição daquela célula). Nesses casos, as citocinas derivadas das células T, particularmente o interferon-gama (gama-INF), estimulam o fagócito a produzir mais enzimas líticas e outros produtos microbicidas e, portanto aprimoram sua capacidade de eliminar ou sequestrar o microrganismo.
A menos que o antígeno seja rapidamente fagocitado e inteiramente degradado (evento incomum), a resposta imune adquirida é recrutada via reconhecimento do antígeno pelos receptores altamente específicos na superfície das células B e T. Essa resposta começa nos tecidos linfoides secundários:
Baço para antígenos circulantes
Linfonodos regionais para antígeno tecidual
Tecidos linfoides associado à mucosa (p. ex., tonsilas, adenoides, placas de Peyer) para antígeno na mucosa
Por exemplo, as células dendríticas de Langerhans na pele fagocitam o antígeno e migram para os linfonodos locais (3). Nos linfonodos, os peptídeos derivados do antígeno são expressos na superfície das células dendríticas em moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de classe II, que apresentam o peptídeo para os linfócitos T auxiliares (Th) de cluster de diferenciação (CD) 4. O sistema de nomenclatura CD identifica e classifica os receptores da superfície celular. Quando a célula Th se liga ao complexo CPH-peptídeo e recebe vários sinais coestimuladores (que podem ser inibidos por alguns medicamentos imunossupressores), ela é ativada para expressar receptores para a citocina interleucina (IL)-2 e secreta várias citocinas. Cada subconjunto de células Th diferenciadas secreta diferentes combinações de substâncias e, assim, desencadeia diferentes respostas imunitárias, com base no ambiente de citocinas predominante. As células Th1 secretam IFN-gama e IL-2 para controlar infecções, e as células Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13 para respostas humorais, alérgicas e antiparasitárias. Outro subconjunto fundamental são as células Th17 (que produzem IL-17A e IL-17F), responsáveis por respostas inflamatórias em doenças autoimunes.
Algumas células T auxiliares especializam-se em células T auxiliares foliculares (Tfh), que migram para áreas predominantemente compostas de células B dos tecidos linfoides secundários (4). Durante uma resposta imunológica ativa, estruturas chamadas centros germinativos se desenvolvem no interior dos tecidos linfoides secundários, onde as células Tfh auxiliam na ativação das células B, proliferação, troca de classe de anticorpos, maturação de afinidade da resposta de anticorpos, e diferenciação de células B em células B de memória e nos precursores dos plasmócitos secretores de anticorpos (5, 6). Também nos centros germinativos estão as células dendríticas foliculares (um tipo de célula completamente diferente das células dendríticas convencionais), que apresentam o antígeno intacto (em complexos antígeno-anticorpo) à célula B.
As moléculas CPH da classe II tipicamente apresentam peptídeos derivados do antígeno extracelular (exógeno) (p. ex., de muitas bactérias) para células CD4 Th; em contrapartida, as moléculas CPH da classe I normalmente apresentam peptídeos derivados do antígeno intracelular (endógeno) (p. ex., de vírus) às células T CD8 citotóxicas. A célula T citotóxica então destrói a célula infectada.
Regulação
A resposta imune deve ser adequadamente regulada para evitar danos devastadores ao hospedeiro (p. ex., anafilaxia, tempestade de citocinas, síndrome de liberação de citocinas e destruição tecidual disseminada). As células T reguladoras (a maioria das quais expressa o fator de transcrição Foxp3) ajudam no controle da resposta imunológica pela secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e fator de crescimento transformador beta (FCT-beta) ou por mecanismos dependentes de contato celular (7).
Essas células reguladoras ajudam a prevenir o desenvolvimento de respostas autoimunes e ajudam a resolver respostas em andamento contra antígenos não próprios.
Resolução
A resposta imunológica geralmente se resolve quando o antígeno é sequestrado ou eliminado do corpo. Sem a estimulação contínua pelo antígeno, a secreção de citocinas cessa e as células T citotóxicas ativadas sofrem morte celular pelo processo específico de apoptose. A apoptose marca a célula para fagocitose imediata, o que evita o derramamento dos componentes celulares e o desenvolvimento de inflamação subsequente. As células T e B que se diferenciaram em células de memória não têm esse mesmo destino.
Dicas e conselhos
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Referências sobre resposta imunológica
1. Chen R, Zou J, Chen J, Zhong X, Kang R, Tang D. Pattern recognition receptors: function, regulation and therapeutic potential. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):216. doi:10.1038/s41392-025-02264-1
2. Junker F, Gordon J, Qureshi O. Fc Gamma Receptors and Their Role in Antigen Uptake, Presentation, and T Cell Activation. Front Immunol. 2020;11:1393. doi:10.3389/fimmu.2020.01393
3. Zhu R, Yao X, Li W. Langerhans cells and skin immune diseases. Eur J Immunol. 2024;54(10):e2250280. doi:10.1002/eji.202250280
4. Crotty S. T Follicular Helper Cell Biology: A Decade of Discovery and Diseases. Immunity. 2019;50(5):1132-1148. doi:10.1016/j.immuni.2019.04.011
5. Heesters BA, Myers RC, Carroll MC. Follicular dendritic cells: dynamic antigen libraries. Nat Rev Immunol. 2014;14(7):495-504. doi:10.1038/nri3689
6. Victora GD, Nussenzweig MC. Germinal Centers. Annu Rev Immunol. 2022;40:413-442. doi:10.1146/annurev-immunol-120419-022408
7. Sumida TS, Cheru NT, Hafler DA. The regulation and differentiation of regulatory T cells and their dysfunction in autoimmune diseases. Nat Rev Immunol. 2024;24(7):503-517. doi:10.1038/s41577-024-00994-x
Fundamentos de geriatria: sistema imunitário
Com o envelhecimento, o sistema imunitário torna-se na menos efetivo da seguinte maneira:
O sistema imunitário se torna menos capaz de distinguir o que é próprio do indivíduo do que não é próprio, tornando o desenvolvimento de autoanticorpos e doenças autoimunes mais comum.
Os macrófagos destroem bactérias, células cancerosas e outros antígenos de forma mais vagarosa, contribuindo para o aumento da incidência de câncer entre os idosos (1).
As células T respondem menos rapidamente aos antígeno.
Há menos linfócitos capazes de responder a novos antígenos (2).
O corpo em envelhecimento produz menos complemento em resposta às infecções bacterianas.
Embora a concentração de anticorpos não diminua significativamente, a afinidade da ligação do anticorpo ao antígeno diminui, possivelmente contribuindo para a maior incidência de pneumonia, influenza, endocardite infecciosa e tétano, bem como para a maior probabilidade de morte de idosos por essas doenças. Essas mudanças também podem explicar em parte por que as vacinas são menos capazes de contribuir eficazmente para a formação de memória imunológica em idosos.
Referências sobre geriatria
1. Dolan M, Libby KA, Ringel AE, van Galen P, McAllister SS. Ageing, immune fitness and cancer. Nat Rev Cancer. 2025;25(11):848-872. doi:10.1038/s41568-025-00858-z
2. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in aging: Trends and clinical implications. Exp Gerontol. Published online September 22, 2025. doi:10.1016/j.exger.2025.112908
