Fibrose hepática

Vários tipos de lesão hepática crônica podem causar fibrose (ver tabela Causas de fibrose hepática). As etiologias comuns em todo o mundo incluem hepatite viral, doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM), doença hepática relacionada ao uso de álcool e esquistossomose (1). A lesão hepática aguda autolimitada (p. ex., hepatite viral aguda A), mesmo quando fulminante, não necessariamente distorce a arquitetura do arcabouço e por isso não causa fibrose avançada, a despeito da perda de hepatócitos. Em fases iniciais, a fibrose hepática pode regredir se a causa for reversível (p. ex., nos casos de eliminação viral). Depois de meses a anos de lesão crônica ou recorrente, a fibrose torna-se permanente. O desenvolvimento da fibrose é mais acelerado quando há mecanismos de obstrução biliar.

As causas mais comuns de fibrose hepática são:

• Doenças virais (p. ex., hepatite B ou C crônica)

• Esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM)

• Doença hepática relacionada ao uso de álcool

A fibrose inicia-se pela ativação de células estelares perivasculares hepáticas (células de Ito, armazenadoras de gordura) (1). Essas e outras células vizinhas proliferam-se, tornando-se células contráteis, denominadas miofibroblastos. Essas células aumentam a produção da matriz extracelular anormal (que consiste em colágeno, outras glicoproteínas e glicanos) e de proteínas da matriz celular. Células de Kupffer (macrófagos residentes), hepatócitos lesionados, plaquetas e agregados leucocitários. Como resultado, liberam espécies reativas de oxigênio e mediadores inflamatórios (p. ex., fator de crescimento derivado das plaquetas, fatores de crescimento transformadores e fator de crescimento de tecido conjuntivo). Assim, a ativação de células estelares resulta na matriz extracelular anormal, tanto em quantidade quanto na composição. Quando se perde o equilíbrio entre a produção e degradação da matriz extracelular, a fibrose progride.

Os miofibroblastos, estimulados pela endotelina 1, contribuem para o aumento da resistência da veia porta e aumentam a densidade da matriz anormal. Tratos fibrosos aglomeram-se nos ramos aferentes portais venosos e nas veias hepáticas aferentes, gerando um bypass pelos hepatócitos e limitando o aporte hepatocitário de sangue. Dessa forma, a fibrose contribui para haver isquemia hepatocitária (causando disfunção hepatocelular) e hipertensão portal. A extensão da isquemia e da hipertensão portal determina quanto o fígado será afetado. Por exemplo, a fibrose hepática congênita afeta os ramos portais, poupando o parênquima. O resultado é hipertensão portal sem disfunção hepatocelular.

A fibrose hepática não causa sintomas. Os sintomas podem resultar de doença que causa fibrose ou, depois que a fibrose progride para cirrose, de complicações da hipertensão portal. Esses sintomas são icterícia, sangramento varicoso, ascite e encefalopatia portossistêmica. Cirrose pode resultar em insuficiência hepática e insuficiência hepática potencialmente fatal.

• História e exame físico

• Às vezes, exames sanguíneos e/ou exames de imagem não invasivos

• Elastografia por ultrassonografia ou ressonância magnética (ERM)

• Algumas vezes, biópsia hepática

Suspeita-se de fibrose hepática se os pacientes têm doença hepática crônica conhecida (p. ex., hepatite crônica C [VHC] ou hepatite B crônica [VHB], doença hepática alcoólica, esteato-hepatite associada à disfunção metabólica [EHADM, anteriormente conhecida como esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)]) ou se os resultados dos testes hepáticos são anormais. Nesses casos, realizam-se exames para verificar a presença de fibrose e, se confirmada, determinar sua gravidade (estágio) para orientar as decisões médicas subsequentes. Por exemplo, triagem para carcinoma hepatocelular e para varizes gastroesofágicas é indicada se fibrose avançada com cirrose está confirmada, mas geralmente não é indicada para fibrose leve ou moderada. A avaliação do grau de fibrose hepática ajuda a prever o prognóstico dos pacientes com hepatite viral crônica. No entanto, desde a ampla disponibilidade dos antivirais de ação direta, saber o grau de fibrose tornou-se muito menos importante para decidir quando iniciar a terapia antiviral.

Os testes utilizados para estadiar a fibrose incluem exames de imagem convencionais, exames de sangue, biópsia hepática e exames de imagem não invasivos que avaliam a rigidez do fígado.

O sistema de estadiamento METAVIR (metanálise dos dados histológicos na hepatite viral) avalia as alterações inflamatórias (atividade histológica) e o nível de fibrose da seguinte forma (1):

O parâmetro de atividade histológica fornece informações sobre o estado inflamatório atual do fígado:

• A0 = nenhuma atividade

• A1 = atividade leve

• A2 = atividade moderada

• A3 = atividade grave

O parâmetro de fibrose fornece informações sobre alterações na arquitetura hepática:

• F0 = sem fibrose

• F1 = fibrose portal sem septos

• F2 = fibrose portal com septos raros

• F3 = múltiplos septos sem cirrose

• F4 = cirrose

Exames de imagem convencionais: os exames de imagem convencionais incluem ultrassonografia, TC e RM. Esses testes podem detectar evidências de cirrose e hipertensão portal, como nodularidade na superfície hepática, esplenomegalia, dilatação e colateralização da veia porta, ascite e varizes (2). No entanto, não são sensíveis para a fibrose moderada ou mesmo avançada e podem falhar em detectar algumas causas de cirrose se esplenomegalia e varizes estão ausentes. Embora a fibrose possa aparecer como ecogenicidade alterada na ultrassonografia ou heterogeneidade do sinal no TC, esses resultados são inespecíficos e podem indicar somente gordura do parênquima hepático.

Avaliação não invasiva de doença hepática com base em exames de imagem: as técnicas de elastografia baseada em imagem são validadas para a detecção de fibrose ou cirrose precoce (2); elas incluem:

• Elastografia transitória

• Imagem por força de impulso de radiação acústica

• Elastografia por ressonância magnética

Para esses testes, as vibrações acústicas são aplicadas ao abdome com uma sonda. A rapidez com que essas vibrações são transmitidas ao longo do tecido hepático indica a rigidez (isto é, fibrose) do fígado. Entretanto, algumas outras condições além da fibrose também aumentam a rigidez hepática, incluindo hepatite ativa grave, aumento da pressão cardíaca direita e estado pós-prandial. Além disso, a interpretação não foi devidamente validada durante a gestação. Portanto, normalmente não se recomenda o uso dessas técnicas em pacientes com uma dessas doenças.

A avaliação não invasiva da doença hepática com base em sangue está incluída em modelos clínicos (p. ex., Índice da Relação AST para Plaquetas (APRI), escore BARD, escore Fibrose-4 (FIB-4), escore de fibrose da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica [DHEADM]), que combinam testes comumente disponíveis (AST, ALT, contagem de plaquetas, albumina, RNI) com informações demográficas e clínicas (p. ex., idade, índice de massa corporal [IMC], diabetes/glicemia de jejum alterada). Alguns painéis comercialmente disponíveis (p. ex., FibroTest^TM [conhecido como Fibrosure^® nos Estados Unidos], Hepascore, European Liver Fibrosis Panel [ELF]) combinam marcadores indiretos (p. ex., bilirrubina sérica) e marcadores diretos (p. ex., pró-colágeno tipos I e III, ácido hialurônico) da função hepática. Marcadores diretos são substâncias envolvidas na patogênese da deposição de matriz extracelular ou citocinas que induzem a deposição de matriz extracelular. Esses painéis são mais bem utilizados para distinguir entre 2 níveis de fibrose: ausente a mínimo versus moderado a grave; eles não diferenciam com precisão os graus de fibrose moderada a grave.

Calculadora clínica

FIB-4 como marcador de fibrose na doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (DHEADM)

Combinações de exames de sangue e exames de imagem podem melhorar a avaliação da fibrose e são recomendadas para a maioria dos pacientes com doença hepática crônica (2, 3). Exemplos incluem o FAST (FibroScan e níveis séricos de AST); Agile 3+ (AST, ALT, plaquetas e FibroScan), MAST (fração de gordura por densidade de prótons baseada em RM, elastografia por ressonância magnética [ERM] e níveis séricos de AST) e o MEFIB (ERM e o índice FIB-4) (4). Essas ferramentas foram desenvolvidas para avaliação da fibrose hepática na esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM, previamente conhecida como doença do fígado gorduroso não alcoólica [EHNA]).

A biópsia hepática continua sendo o padrão ouro para o diagnóstico e estadiamento da fibrose hepática e para o diagnóstico da doença hepática subjacente que causa fibrose. No entanto, a biópsia hepática é invasiva, o que resulta em um risco de aproximadamente 10% de complicações menores (p. ex., dor pós-procedimento) e um risco de aproximadamente 2% de complicações graves (p. ex., sangramento significativo, morte, hospitalização, dor intensa) (5). Além disso, a biópsia hepática é limitada pelo erro de amostragem e concordância imperfeita entre observadores na interpretação dos resultados histológicos. Assim, a biópsia hepática nem sempre pode ser realizada (3). Em geral, a biópsia hepática não é realizada apenas para o estadiamento da fibrose hepática, a menos que exames não invasivos não ajudem a estabelecer o diagnóstico (p. ex., porque diferentes exames não invasivos produzem resultados discordantes) ou para ensaios clínicos.

Fibrose hepática (microscopia óptica)

Imagem

Esta micrografia óptica mostra um fígado humano com fibrose. A coloração pela prata revela uma expansão fibrosa da área portal.

A barra de escala corresponde a 2 mm.

JOSE CALVO/SCIENCE PHOTO LIBRARY

• Tratamento da causa

Uma vez que a fibrose representa uma resposta ao dano hepático, o tratamento primário deve focar na causa (removendo a base da lesão hepática) (1). Esse tratamento pode incluir medicamentos antivirais para eliminar o vírus da hepatite B ou o vírus da hepatite C na hepatite viral crônica, abstinência de álcool ou redução da ingestão alcoólica, perda ponderal em pacientes com esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (EHADM, anteriormente conhecida como esteato-hepatite não alcoólica [EHNA]), remoção de metais pesados, como ferro na hemocromatose ou cobre na doença de Wilson, e descompressão das vias biliares na obstrução biliar. Esses tratamentos podem evitar a progressão da fibrose e, em alguns pacientes, também inverter algumas das alterações fibróticas.

O resmetirom (agonista beta do receptor do hormônio tireoideo) pode ser eficaz para a EHADM e para a fibrose em pacientes que apresentam ambas as condições (2). Entre os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1), a semaglutida, a tirzepatida e a liraglutida demonstraram, em ensaios clínicos, melhorar a EHADM sem agravar a fibrose (3, 4, 5), e a tirzepatida também pode melhorar a fibrose. Muitos outros tratamentos antifibróticos estão em estudo (p. ex., glitazona, vitamina E, agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissoma [PPAR], agonista do receptor X farnesoide [FXR], inibidor de caspase, inibidores da esfingosina quinase 1 [SK1]) (5, 6, 7). O café foi associado a um menor risco de cirrose em metanálises (8, 9).